Гормоны и этиология рака (84)
Брайан Э. Хендерсон , доктор медицины, Лесли Бернштейн , доктор философии, и Рональд К. Росс , доктор медицины.
Существенные и убедительные экспериментальные, клинические и эпидемиологические данные указывают на то, что гормоны играют важную роль в этиологии некоторых видов рака у человека. Концепция того, что гормоны могут повышать заболеваемость неоплазией, была впервые предложена Биттнером на основе экспериментальных исследований эстрогенов и рака молочной железы у мышей. Эта теория была преобразована в эпидемиологические гипотезы, связанные с раком молочной железы, эндометрия, предстательной железы, яичников, щитовидной железы, костей и яичек. Механизм, лежащий в основе всех этих видов рака, заключается в том, что неоплазия является следствием длительной гормональной стимуляции определенного органа-мишени, нормальный рост и функция которого контролируются одним или несколькими стероидными или полипептидными гормонами. Появляется все больше доказательств того, что количество гормона, эффективно воздействующего на ткань, находится под сильным генетическим контролем. Таким образом, в дополнение к внешним факторам, таким как диета или использование экзогенных гормонов, которые могут изменять профиль гормонов, полиморфизмы в генах, кодирующих белки, участвующие в биосинтезе стероидных гормонов, метаболизме или вне- и внутриклеточном транспорте, а также связывание ДНК, являются важными детерминантами индивидуального рака. риск.
Основным канцерогенным последствием этого гормонального воздействия на орган-мишень является клеточная пролиферация. Возникновение злокачественного фенотипа зависит от серии соматических мутаций, происходящих во время клеточного деления, но полная последовательность генов, участвующих в переходе от нормальной клетки к определенному злокачественному фенотипу, неизвестна ( рис. 13.1 ). Гены-кандидаты включают гены эндокринного пути , а также гены репарации ДНК, гены-супрессоры опухолей и онкогены. Мутации зародышевой линии были описаны в двух таких генах-супрессорах опухолей, BRCA1 и BRCA2 , которые были связаны с предрасположенностью к раку молочной железы у определенных родов. Мутации зародышевой линии в TP53 также связаны у некоторых родов с повышенным риском рака молочной железы. Однако мутации в этих генах, по-видимому, не связаны с большинством случаев спорадического рака молочной железы. Онкоген HER2/ neu сверхэкспрессируется при распространенном раке молочной железы, связан с плохим прогнозом и, вероятно, представляет собой одно из критических событий на поздней стадии прогрессирования рака молочной железы. 12
Рисунок 13.1
Эстрадиол и, в меньшей степени, другие стероидные гормоны (например, прогестерон) стимулируют пролиферацию клеток молочной железы, что способствует мутации или усиливает фиксацию мутаций или способствует проявлению генетических ошибок за счет потери гетерозиготности по дефектам
Неоплазия гормоночувствительных тканей в настоящее время составляет более 35% всех вновь диагностированных случаев рака у мужчин и более 40% всех вновь диагностированных раковых заболеваний у женщин в Соединенных Штатах. Учитывая, что эндогенные гормоны, по-видимому, влияют на риск возникновения этих видов рака и их общую частоту, существуют опасения по поводу влияния на риск рака, если одни и те же или близкородственные гормоны вводятся в терапевтических целях (например, в качестве противозачаточных средств, в качестве заместительной гормональной терапии или для лечения рака). профилактика невынашивания беременности). В этой главе представлен обзор эпидемиологических и эндокринологических данных о роли гормонов в развитии конкретных видов рака, а также текущее состояние взаимосвязи между экзогенными гормонами и раком молочной железы, эндометрия и яичников
