Статьи

Масса тела

Высокая масса тела приводит к повышенному риску рака эндометрия в любом возрасте. Три исследования женщин в постменопаузе с наибольшим числом случаев рака эндометрия и контрольной группы показывают как минимум удвоение риска между худыми и полными женщинами.  Жировая ткань богата ферментной системой ароматазы, которая превращает андростендион в эстрон. В свою очередь, эстрон может быть преобразован непосредственно в эстрадиол. Кроме того, связывание эстрогенов с белками в крови ниже у женщин с ожирением, поэтому количество биодоступного эстрадиола у таких женщин выше, чем можно было бы ожидать от периферического превращения андростендиона в эстрон.

Объяснение существенно повышенного риска рака эндометрия при ожирении у женщин в пременопаузе менее очевидно. Хотя ожирение, по-видимому, связано с небольшим повышением уровня биодоступного эстрадиола у женщин в пременопаузе, одного этого недостаточно для объяснения такого глубокого эффекта. Более вероятным объяснением является то, что ожирение у женщин в пременопаузе связано с аменореей и субнормальными уровнями прогестерона в лютеиновой фазе, что приводит к длительному воздействию на эндометрий непротиворечивого эстрогена. 

Оральные контрацептивы

Роль эстрогенов как основной причины рака эндометрия дополнительно подтверждается заметно повышенным риском после относительно кратковременного использования последовательных ОК, которые доставляют эстроген без сопротивления в течение большей части месячного цикла.  Несмотря на эффективность ФЗТ и последовательных ОК в изменении риска рака эндометрия, эти эффекты можно смягчить одновременным введением прогестагенов. Серия исследований случай-контроль последовательно продемонстрировала, что КОК (единственный тип КОК, представленный в настоящее время на рынке), которые доставляют эстроген и прогестаген одновременно в течение каждого дня использования, снижают риск рака эндометрия на 11,7% в год.  Два проспективных исследования, исследование противозачаточных средств в Уолнат-Крик и Исследование оральных контрацептивов Королевского колледжа врачей общей практики продемонстрировали аналогичное снижение риска. В большинстве этих исследований риск рака эндометрия неуклонно снижался с увеличением продолжительности использования.

Другой основной, установленный фактор риска рака эндометрия, низкий паритет, также легко объясняется непротиворечивой эстрогенной гипотезой. Самый высокий риск рака эндометрия возникает как у замужних, так и у незамужних нерожавших женщин, и с каждым увеличением четности риск снижается. У нерожавших женщин риск развития рака эндометрия в три-пять раз выше, чем у женщин с паритетом более трех. Этот эффект ожидается, так как митотическая активность эндометрия не возникает во время беременности из-за постоянно высокого уровня прогестерона.

Рак яичников

Эпидемиология эпителиального рака яичников, как и рака молочной железы и эндометрия, хорошо изучена. Тем не менее, гормональная основа рака яичников, по-видимому, отличается от других видов рака, вызванных гормонами, тем, что одним из наиболее важных митогенов эпителиальных клеток яичников является гонадотропин, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ)  Стимулом деления клеток при раке яичников является не только гормональный, но и вторичный эффект после овуляции. 2В этом случае было высказано предположение, что эпителиальные клетки внутри яичника или покрывающие поверхность яичника являются клетками происхождения рака яичника. Эти клетки реплицируются во время или после каждой овуляции; таким образом, любая передышка от овуляции будет защищать от рака яичников. Эта гипотеза подтверждается большим количеством эпидемиологических данных, которые постоянно демонстрируют, что риск развития рака яичников снижается с увеличением паритета и применением КОК оба из которых вызывают ановуляцию.

Таблица 13.4

Краткое изложение установленных гормональных факторов риска и защитных факторов рака яичников.

Как и в случае с другими видами рака, связанными с гормонами, существует мало доказательств того, что любой внешний канцероген (например, табак, пищевые жиры) напрямую влияет на риск развития рака яичников. Существует небольшой процент рака яичников, связанный с BRCA1 ; однако, за исключением этих редких семейных случаев, генетическая основа индивидуальной предрасположенности к раку яичников практически не изучена. Как и при раке молочной железы и эндометрия, гены-кандидаты включают гены, участвующие в биосинтезе стероидов (например, CYP17), и, что важно, ген гонадотропного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) . Эстрадиол и ФСГ стимулируют рост эпителиальных клеток яичников. 

Как и в случае рака молочной железы и эндометрия, кривая заболеваемости раком яичников в зависимости от возраста подчеркивает важность овуляции в определении риска. Кривая заболеваемости раком яичников по возрасту может быть приведена в соответствие с известным линейным логарифмическим графиком других негормонозависимых эпителиальных опухолей, если рассматривать возраст яичников как начинающийся с менархе и продолжающийся со сниженной скоростью (примерно 30% нормы) в периоды ановуляции, включая постменопаузальный период. 

Заместительная терапия эстрогенами

Заместительная гормональная терапия в форме безальтернативной терапии эстрогенами приобрела широкую популярность в Соединенных Штатах в 1960-х и 1970-х годах. Одновременно с этим увеличением использования частота рака эндометрия у женщин в постменопаузе также быстро увеличивалась, особенно на Западном побережье, где использование ФЗТ было особенно распространенным.  К 1975 г. были опубликованы результаты эпидемиологических исследований случай-контроль, демонстрирующих сильную общую связь между ФЗТ и риском рака эндометрия. Буквально десятки исследований документально подтвердили высокое относительное увеличение риска рака эндометрия после ФЗТ. Риск тесно связан как с дозой, так и с продолжительностью использования, но высокие относительные приросты риска следуют даже за умеренными дозами, принимаемыми в течение умеренно продолжительных периодов времени. Женщины, применяющие ФЗТ в течение 5 лет и дольше, имеют примерно 3,5-кратное увеличение риска по сравнению с женщинами, которые никогда не применяли такую ​​терапию ( рис. 13.5А ). 

Рисунок 13.5

Возрастные показатели заболеваемости раком эндометрия у женщин, применяющих заместительную терапию эстрогенами (ЗЗТ) ( А ) и комбинированные оральные контрацептивы (ОК) ( В ) в течение 5 лет. Данные взяты из Бирмингемского онкологического регистра Великобритании за период с 1968 по 1972 год. 

В то время как использование эстрогена явно увеличивает заболеваемость агрессивным раком эндометрия, общая смертность от рака эндометрия среди пострадавших пользователей, как это ни парадоксально, намного ниже, чем среди не употребляющих, у которых развивается рак эндометрия. На самом деле у таких женщин продолжительность жизни сокращается незначительно по сравнению со здоровыми женщинами того же возраста. Причины этого полностью не известны, но это явление, вероятно, можно объяснить в значительной степени усилением медицинского наблюдения за потребителями эстрогена. Женщины, принимающие ФЗТ, как правило, находятся под пристальным наблюдением, поскольку препарат часто вызывает вагинальное кровотечение. Часть благоприятного опыта выживания также, вероятно, является результатом того, что пациенткам с эстроген-индуцированной доброкачественной гиперплазией ошибочно был поставлен диагноз рака эндометрия. В то время как у бывших пользователей ЗЗТ риск рака эндометрия находится на промежуточном уровне между риском для нынешних пользователей с сопоставимой продолжительностью и тех, кто не принимал ЗЗТ в течение всей жизни, риск у таких женщин остается существенно повышенным по сравнению с исходным уровнем даже после многих лет без лечения. 

Как отмечалось выше, более новые схемы ЗГТ обычно следуют схеме, мало чем отличающейся от схемы последовательных ОК; непротиворечивый эстроген вводится в начале месячного цикла, а затем эстроген в сочетании с прогестагеном в течение последних 10–12 дней. Этот режим пытается воспроизвести гормональную картину нормального менструального цикла, хотя и при более низких уровнях как эстрогена, так и прогестагена. Таким образом, можно предположить, что этот метод ЗГТ может лишь частично компенсировать повышенный риск рака эндометрия, связанный с непротиворечивой ЗГТ. Если прогестины добавляются менее чем на 10 дней в месяц, риск снижается лишь незначительно.  Однако режимы, включающие прогестины более 10 дней в месяц или непрерывный прием эстрогена, не повышают риск развития рака эндометрия выше исходного уровня.

Тамоксифен, антиэстроген для груди, действует как агонист эстрогена в эндометрии, и тамоксифен повышает риск рака эндометрия аналогично тому, как это происходит при ЗЗТ.  Однако молекулярная основа этого агонистического действия на эндометрий в отличие от антагонистического действия тамоксифена на молочные железы до конца не изучена.

Рак эндометрия

Среди раковых заболеваний, связанных с гормонами, этиологически наиболее понятным является рак эндометрия. Все основные демографические характеристики заболевания, а также основные недемографические факторы риска объясняются кумулятивным воздействием на эндометрий той фракции эстрогена, которой не противостоит модифицирующее влияние прогестерона. 

Митотическая активность в эндометрии

Key и Pike обобщили имеющиеся данные о митотической активности эндометрия во время нормальных менструальных циклов. Скорость митоза низкая в течение 1-4 дней цикла, затем быстро увеличивается и остается стабильной до 19-го дня, после чего скорость падает практически до нуля до конца цикла. По-видимому, существует лаг-период около 4 дней, прежде чем полностью проявляются стимулирующие эффекты непротиворечивого эстрогена или модифицирующее влияние прогестерона на митотическую активность эндометрия.

Клеточная основа антиэстрогенного действия прогестагенов на эндометрий хорошо изучена.  Прогестагены снижают концентрацию рецепторов эстрадиола и повышают активность фермента 17β-гидроксистероиддегидрогеназы II типа (17BHSDII), который превращает эстрадиол в эстрон, биологически менее активный эстроген из-за его более низкого сродства к клеточным рецепторам эстрогена. Лютеиновая фаза прогестерона заставляет клетки эндометрия дифференцироваться в секреторное состояние, а отмена прогестагена приводит к циклическому отторжению ткани эндометрия. Несколько исследователей изучают взаимосвязь между полиморфизмом соответствующего гена-кандидата и предрасположенностью к раку эндометрия (см. табл. 13.2 ).

На основе концепции о том, что частота митотической активности является основной детерминантой риска рака эндометрия и что такая активность контролируется кумулятивным воздействием непротиворечивых эстрогенов, можно легко предсказать наиболее важные факторы риска этого заболевания ( таблица 13.3 ). Беременность и ОК, которые подвергают эндометрий постоянному высокому уровню как эстрогена, так и прогестагена, должны защищать от развития рака эндометрия. Заместительная терапия эстрогенами и ожирение должны увеличивать риск. Все эти предсказанные эффекты неоднократно хорошо документировались в эпидемиологических исследованиях. 

Таблица 13.3

Краткое изложение установленных гормональных факторов риска и факторов защиты от рака эндометрия.

ГОРМОНЫ И ЭТИОЛОГИЯ РАКА. РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Экзогенные гормоны

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) и оральные контрацептивы (ОК) являются экзогенными аналогами эндогенного гормонального воздействия, с которым сталкиваются женщины, и поэтому вызывают озабоченность как потенциальные факторы риска рака молочной железы.

Оральные контрацептивы

Связь использования ОК с риском рака молочной железы была темой многих обзорных статей. 58 Недавний комбинированный анализ 54 исследований, в которых участвовало более 150 000 женщин, дал много важных ответов о риске рака молочной железы среди пользователей комбинированных ОК (КОК), т. е. ОК, которые содержат комбинацию эстрогена и прогестина в одной таблетке ( рис . 13.3). Этот анализ показывает, что среди текущих (относительный риск, RR = 1,24) и недавних (RR = 1,16) принимавших КОК наблюдается умеренный повышенный риск рака молочной железы. Возраст при первом применении КОК изменяет связь с недавним применением. Для недавних пользователей риски самые высокие для тех, кто начал использовать КОК в возрасте до 20 лет. Однако общая продолжительность приема КОК не была связана с повышенным риском рака молочной железы, если принять во внимание давность применения. Хотя объем этого комбинированного анализа был широким, он по-прежнему дает мало информации об эффектах КОК через 10 и более лет после прекращения их использования. Более того, большинство женщин, прекративших прием 10 или более лет назад, принимали КОК только в течение коротких периодов времени. Женщины, которые начали употреблять в подростковом возрасте, сейчас вступают в перименопаузальный и постменопаузальный период.

Рисунок 13.3

Относительный риск рака молочной железы в зависимости от времени, прошедшего с момента последнего применения комбинированных оральных контрацептивов. Относительный риск (указанный с 95% ДИ) по отношению к никогда не принимавшим, стратифицированный по исследованиям, возрасту на момент постановки диагноза, паритету, возрасту при первых родах и возрасту, в котором риск зачатия прекратился. 

Заместительная гормональная терапия

Заместительная гормональная терапия увеличивает риск рака молочной железы. Недавний комбинированный анализ 51 исследования, в котором приняли участие более 160 000 женщин, показал, что при текущем или недавнем использовании ЗГТ риск рака молочной железы увеличивается с увеличением продолжительности использования ( рис. 13.4 ). У женщин, принимавших ЗГТ в течение последних 5 лет до постановки диагноза, риск возрастал на 2,3% ( p= 0,0002) за каждый год использования. Однако женщины, прекратившие ЗГТ за 5 и более лет до постановки диагноза, имели лишь очень скромное, незначительное увеличение риска, независимо от продолжительности применения. Подавляющее большинство данных этого комбинированного анализа относились к заместительной терапии только эстрогенами (ЗТТ). Комбинированная заместительная гормональная терапия (ЗГТ), при которой прогестин вводится последовательно или непрерывно с эстрогеном в течение месячного цикла, за последние два десятилетия быстро приобрела популярность. Хотя комбинированный анализ показал, что риск рака молочной железы, связанный с КЗТ, может быть выше, чем для ФЗТ, для анализа было доступно несколько длительных пользователей ЗГТ, поэтому оценки риска были статистически неточными. Росс и его коллеги недавно сообщили о крупнейшем исследовании взаимосвязи CHRT и рака молочной железы. Они обнаружили, что на каждые 5 лет использования риск был почти в четыре раза выше для пользователей CHRT, чем для пользователей ERT. 

Рисунок 13.4

Относительный риск рака молочной железы в зависимости от продолжительности и времени, прошедшего с момента последнего использования ЗГТ, в зависимости от степени распространения опухоли по сравнению с никогда не принимавшими, стратифицированными по исследованиям, возрасту на момент постановки диагноза, времени после менопаузы, индексу массы тела, паритету и возрасту женщины. 

Хотя этот комбинированный анализ был большим и подробным, он все еще может не определить истинный риск рака молочной железы, который можно отнести даже к ФЗТ, поскольку существует много различий между пользователями ЗГТ и теми, кто их не использует. Пользователи ЗГТ могут иметь разные возможности для диагностики рака молочной железы. Например, они могут чаще проходить маммографические и врачебные осмотры. Женщины с семейным анамнезом рака молочной железы, скорее всего, никогда не будут использовать гормоны, а пользователи ЗГТ, вероятно, будут принадлежать к более высокому социальному классу и образованию. Лайя и др. 61предоставили прямые доказательства того, что нынешнее использование ЗГТ снижает чувствительность и специфичность маммографического скрининга, скорее всего, за счет увеличения рентгенографической плотности груди. Генетические детерминанты, такие как те, которые определяют уровни эндогенных гормонов, также могут играть роль в определении использования ЗГТ. 

Генетические детерминанты

Семейный анамнез рака молочной железы связан с повышенным риском заболевания. Это особенно верно, если в анамнезе есть женщина, которая болела в раннем возрасте или имела двустороннее заболевание. В то время как у ближайших родственников женщин с раком молочной железы наблюдалось двукратное-трехкратное увеличение общего риска заболевания, у ближайших родственников женщин в пременопаузе с раком молочной железы было обнаружено девятикратное увеличение риска. двусторонний рак молочной железы. Очень высокий риск (т.е. увеличение в пять раз и более) также был обнаружен у женщин, у которых было несколько родственников первой степени родства с раком молочной железы.

Паттерны риска, наблюдаемые в эпидемиологических исследованиях среди родственников женщин с раком молочной железы, согласуются с наличием у заболевания наследственного компонента. За последние 5 лет два гена ( BRCA1 и BRCA2 ) были клонированы и секвенированы из семей с высоким риском. Первоначальные оценки пенетрантности этих генов были высокими. Однако, используя более широко отобранные семьи, риск рака молочной железы у женщин, несущих мутацию гена BRCA , по-видимому, составляет менее 50%. В генах BRCA обнаружено более 200 различных мутаций . В BRCA1, у лиц еврейского происхождения ашкенази были обнаружены две распространенные мутации: 185delAG встречается примерно у 0,9% и 5382insC примерно у 0,13% ашкеназов.  В BRCA2 мутация обнаружена примерно у 1,5% населения ашкенази, тогда как мутация 999del5 встречается примерно у 0,6% всего населения Исландии. 

Ведутся поиски дополнительных генов высокого семейного риска. Мутации р53 зародышевой линии (синдром Ли-Фраумени), хотя и встречаются очень редко, указывают на другой потенциальный механизм генетической предрасположенности, 11 поскольку рак молочной железы является частым признаком этого синдрома. Роль некоторых наиболее распространенных аллельных вариаций генов метаболизма эстрогенов (например, CYP17, CYP19, HSD17B1) в семейном риске также изучается.

ГОРМОНЫ И ЭТИОЛОГИЯ РАКА. РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Диета

Большое внимание было уделено различиям в питании, особенно потреблению жиров, для объяснения как международной картины возникновения рака молочной железы, так и изменений в показателях заболеваемости раком молочной железы после миграции в страны с высоким риском, обычно западные страны из стран с низким риском.  Международные показатели смертности от рака молочной железы сильно коррелируют с потреблением жира в рационе на душу населения (коэффициент корреляции, r = 0,93). Если рассматривать международные показатели заболеваемости раком молочной железы, а не смертности, величина коэффициента корреляции остается очень высокой ( r = 0,84). Как подразумевалось ранее, питание, вероятно, влияет на возникновение рака молочной железы, изменяя возраст наступления менархе и массу тела, но корреляция потребления жиров с международной смертностью от рака молочной железы остается очень значимой даже после статистической корректировки этих факторов.

Многие исследования потребления жиров и рака молочной железы методом «случай-контроль» выявили лишь небольшие различия между случаями и контролем, как правило, не большие, чем различия в общем потреблении калорий. Однако Хоу и его коллеги недавно объединили 12 крупных исследований случай-контроль, в которых участвовали группы населения с широким диапазоном диетических привычек и сопутствующими показателями рака молочной железы, для изучения взаимосвязи диеты и рака молочной железы. Они обнаружили, что риск рака молочной железы у женщин в постменопаузе был положительно связан как с общим потреблением жиров, так и с потреблением насыщенных жиров (примерно 50-процентная разница в риске между людьми с самым высоким и самым низким квинтилем потребления). Тем не менее, когортные исследования, в которых использовались опросники по частоте приема пищи для изучения взаимосвязи либо с общим содержанием жиров, либо с насыщенными жирами, либо с растительными жирами, не выявили незначительных различий в риске развития рака молочной железы или не выявили их вовсе в широком диапазоне потребления жиров. 

Диета с высоким содержанием клетчатки может защитить от рака молочной железы, возможно, потому, что клетчатка снижает реабсорбцию в кишечнике эстрогенов, выделяемых через желчевыводящие пути.  В одном исследовании на животных диета с высоким содержанием клетчатки была связана со снижением заболеваемости раком молочной железы. Оценка потребления клетчатки в эпидемиологических исследованиях была проблематичной из-за нехватки данных о содержании клетчатки в отдельных пищевых продуктах и ​​разногласий по поводу наиболее подходящих методов биохимического анализа для определения различных типов клетчатки.

Было предпринято несколько попыток продемонстрировать снижение уровня эстрогена в сыворотке после диетических вмешательств, направленных на снижение потребления жиров или увеличение потребления клетчатки. Недавний метаанализ нескольких исследований продемонстрировал снижение уровня эстрадиола в среднем на 7,4% у женщин в пременопаузе и на 23% у женщин в постменопаузе после испытаний по снижению потребления пищевых жиров. Этот анализ не позволил отличить прямое влияние диеты на уровень гормонов от косвенного воздействия через нарушение овуляторных циклов у женщин в пременопаузе; однако, каким бы ни был механизм, такое снижение уровня эстрадиола потенциально очень важно. Существенный эффект уменьшения жировых отложений на уровень эстрогена у женщин в постменопаузе в значительной степени зависит от результатов одного исследования.

Гормоны и этиология рака. Рак молочной железы

Рак молочной железы является наиболее распространенным видом рака у женщин, и в 1999 г. на его долю пришлось около 176 300 новых диагнозов рака и 43 700 смертей.  Имеющиеся данные о гормональной этиологии рака молочной железы наиболее согласуются с гипотезой о том, что эстроген является основным стимулятором пролиферации клеток молочной железы. Одновременное присутствие прогестерона, вероятно, дополнительно увеличивает скорость пролиферации.  Этот последний вывод в значительной степени основан на том факте, что пик митотической активности молочной железы приходится на лютеиновую фазу менструального цикла. 

Наиболее последовательно задокументированными гормонально связанными факторами риска развития рака молочной железы являются ранний возраст наступления менархе, поздний возраст наступления менопаузы, поздний возраст первой доношенной беременности и масса тела ( таблица 13.1 ).  Кривая возрастной заболеваемости раком молочной железы подчеркивает важность овуляции в определении риска. Первые случаи возникают в раннем взрослом возрасте, затем скорость роста заболеваемости резко возрастает с возрастом до наступления менопаузы, когда она резко замедляется. Скорость увеличения в постменопаузальном периоде составляет примерно одну шестую скорости увеличения в пременопаузальном периоде. Таким образом, эта возрастная кривая заболеваемости, по-видимому, в значительной степени определяется влиянием активности яичников. Поэтому крайне важно понимать детерминанты, как генетические, так и экологические, возникновения, регулярности и прекращения овуляции, чтобы продолжать разрабатывать эффективные методы профилактики рака молочной железы.

Таблица 13.1

Краткое изложение установленных гормональных факторов риска и факторов защиты от рака молочной железы.

Репродуктивные факторы

Ранний возраст наступления менархе является установленным фактором риска развития рака молочной железы. В целом, риск снижается приблизительно на 20 % за каждый год задержки менархе, и это соотношение может дополнительно изменяться в зависимости от возраста начала регулярных овуляторных менструальных циклов. В исследовании молодых женщин Хендерсон и его коллеги регистрировали как возраст начала менструации, так и возраст, когда впервые установилась «регулярная» (т.е. предсказуемая) менструация. Для фиксированного возраста наступления менархе установление регулярных менструальных циклов в течение 1 года после первой менструации более чем удвоило риск рака молочной железы по сравнению с женщинами с 5-летней или более задержкой установления регулярных менструаций. Женщины с ранним менархе (т. е. в возрасте 12 лет и младше) и быстрым установлением регулярных циклов имели почти в четыре раза повышенный риск рака молочной железы по сравнению с женщинами с поздним менархе (т. е. в возрасте 13 лет и старше) и большой продолжительностью менструаций. нерегулярные циклы.

Эти наблюдения позволяют предположить, что регулярные овуляторные циклы увеличивают риск рака молочной железы у женщин, и они подтверждают результаты более раннего исследования, сравнивающего уровни циркулирующих гормонов у дочерей женщин с раком молочной железы и у дочерей того же возраста из контрольной группы.  Дочери женщин с раком молочной железы, у которых риск как минимум в два раза выше, чем у населения в целом, имеют более высокие уровни циркулирующих эстрогена и прогестерона, чем в контрольной группе.

Исследования близнецов предполагают наличие основного генетического компонента в начале менархе.  Полиморфизм гена CYP17 был связан с более ранним менархе, а также с более высокими уровнями циркулирующего эстрадиола и прогестерона.  Это наблюдение предполагает, что ген CYP17 является одним из ключевых генов, влияющих на начало и качество овуляции. Связь между этим геном и другими генами, влияющими на путь биосинтеза стероидов, показана на рис. 13.2 . Помимо CYP17, в биосинтезе эстрадиола важны CYP19 (ген ароматазы) и 17HSDB1 (см . рис. 13.2 ).). Продолжаются исследования по оценке полиморфизмов (например, замены одиночных нуклеотидных оснований [SNPs], нуклеотидные повторы) в этих генах, поскольку они могут быть связаны с риском рака молочной железы за счет их влияния на количество биодоступного эстрадиола, доступного для ткани молочной железы ( таблица 13.2 ). 

Рисунок 13.2

Схематическое изображение метаболизма эстрогенов в эпителии яичников и молочной железы и четыре гена-кандидата, которые могут играть роль в этиологии рака молочной железы. Интересующие гены: ген цитохрома P450c17α (CYP17), цитохром ароматазы (подробнее...)

Таблица 13.2

Гены-кандидаты в гормонозависимом раке.

Хотя менархе и начало овуляции в некоторой степени определяются генетически, также важно установить поведение, которое может изменить кумулятивное количество овуляторных циклов в течение жизни. Интенсивная физическая активность может задержать менархе. У девочек-подростков, которые регулярно занимаются балетом, танцами, плаванием или бегом, наблюдается значительная задержка начала менструаций. Например, в одном исследовании у танцовщиц балета средний возраст наступления менархе составлял 15,4 года, по сравнению с 12,5 годами в контрольной группе. У этих танцовщиц также задерживалось развитие груди, и в подростковом возрасте у них была периодическая аменорея, пока они оставались активными танцорами. Даже умеренная физическая активность в подростковом возрасте может привести к ановулярным циклам. Девочки, занимающиеся регулярной умеренной физической активностью (в среднем расходуемой энергии не менее 600 ккал в неделю), в 2,9 раза чаще, чем девочки, занимавшиеся меньшей физической активностью, имели ановулярную форму.  Совсем недавно Бернштейн и его коллеги сообщили, что модели физической активности в свободное время в течение всей жизни значительно влияют на риск рака молочной железы как у молодых женщин (< 40 лет), так и у пожилых женщин в постменопаузе (55–64 лет). Хотя многие исследования в настоящее время продемонстрировали снижение риска рака молочной железы, связанное с увеличением количества физических упражнений, некоторые этого не сделали. Несоответствие, вероятно, связано со сложностью сбора информации о схемах упражнений. 

Точно так же, как раннее начало менархе и регулярная овуляция приравниваются к большему кумулятивному воздействию эстрогена в течение жизни и риску рака молочной железы, позднее наступление менопаузы и длительное воздействие овуляторных циклов в конце менструальной жизни также увеличивают риск. Риск рака молочной железы у женщин, у которых естественная менопауза наступает в возрасте до 45 лет, вдвое меньше, чем у женщин, у которых менопауза наступает после 55 лет. Искусственная менопауза, вызванная либо двусторонней овариэктомией, либо облучением таза, также заметно снижает риск рака молочной железы; этот эффект, по-видимому, немного больше, чем у естественной менопаузы. 

Взаимосвязь между весом и риском рака молочной железы критически зависит от возраста. Среди женщин в постменопаузе увеличение массы тела на 10 кг приводит к увеличению риска развития рака молочной железы примерно на 80%. Объяснение этого эффекта заключается в том, что более тяжелые женщины в постменопаузе имеют более высокие уровни циркулирующих эстрогенов из-за превращения надпочечникового андрогена андростендиона в эстрон ферментами, присутствующими в жировых отложениях. У женщин в пременопаузе взаимосвязь между массой тела и риском менее четко установлена, но, во всяком случае, ситуация, по-видимому, обратна той, что наблюдается у женщин в постменопаузе (т.е. высокий вес, по-видимому, связан со сниженным риском). Это может быть связано с уменьшением частоты овуляторных менструальных циклов, связанных с высокой массой тела.

Предполагая, что активность яичников влияет на риск развития рака молочной железы, исследования рака молочной железы методом случай-контроль должны выявить более высокие уровни циркулирующего эстрадиола среди больных раком молочной железы, чем среди здоровых женщин.  Бернштейн и его коллеги описали результаты двух параллельных исследований случай-контроль в США (Лос-Анджелес) и Китае (Шанхай). В целом, у пациентов с раком молочной железы концентрация эстрадиола в сыворотке была на 14% выше, с превышением от случая к контролю на 17% у китайских женщин и на 11% у женщин европеоидной расы соответственно. У женщин из контрольной группы из Лос-Анджелеса концентрация эстрадиола была на 21% выше, чем у женщин из контрольной группы из Шанхая, и поправка на массу тела объясняла только 25% этой разницы. Недавнее проспективное исследование Тониоло и его коллег обнаружили значительное увеличение риска рака молочной железы, связанное с более высоким уровнем циркулирующего общего и свободного эстрадиола. Аналогичные результаты нескольких когортных исследований были обобщены Thomas et al. 

Как указано выше, полиморфизм гена CYP17 связан с более высокими уровнями циркулирующих эстрогенов и прогестерона.  Интересно, что аллель высокого риска (А2) чаще встречается у азиаток, чем у американок. Возраст наступления менархе быстро снижается в большинстве азиатских популяций; скорее всего, это связано с улучшением питания, снижением частоты детских заболеваний и малоподвижным образом жизни. В Лос-Анджелесе японские женщины в настоящее время имеют возраст менархе, который в среднем, по крайней мере, так же ранний, как у их белых коллег, 36 лет , несмотря на их более низкий средний вес в позднем детстве и подростковом возрасте. Уровни циркулирующего эстрогена в настоящее время являются самыми высокими у этих японских женщин, а уровень заболеваемости раком молочной железы у них поднялся до уровня, по крайней мере, такого же высокого, как у женщин европеоидной расы. Это замечательное изменение в показателях заболеваемости раком молочной железы, по-видимому, легче всего объяснить следствием полного проявления их генетического фенотипа в благотворной детской среде.

Возраст при первом рождении

Ранний возраст первых родов (т.е. до 20 лет) защищает от рака молочной железы, снижая риск для женщин примерно на 50% по сравнению с нерожавшими женщинами. Доношенные беременности в более позднем возрасте добавляют меньшие приращения защиты. Женщины, у которых первая доношенная беременность наступила на очень поздних сроках, на самом деле подвержены более высокому риску рака молочной железы, чем нерожавшие женщины. Этот парадоксальный эффект поздней первой доношенной беременности неоднократно подтверждался эпидемиологическими исследованиями. Кроме того, недавняя доношенная беременность увеличивает риск. Среди женщин, рожавших в течение предыдущих 3 лет, риск рака молочной железы почти в три раза выше, чем у женщин того же возраста, паритета и возраста при первых родах, последние роды которых произошли не менее чем за 10 лет до этого. Хотя некоторые исследования показали, что аборты в первом триместре, будь то спонтанные или индуцированные, и происходящие до первой доношенной беременности, с более высоким риском рака молочной железы, эта интерпретация противоречит последним исследованиям. 

На основании этих результатов представляется, что первая беременность оказывает два противоречивых влияния на риск рака молочной железы; краткосрочное увеличение риска, за которым следует существенное снижение риска в долгосрочной перспективе.  Этот кажущийся парадокс имеет физиологическое объяснение, основанное на закономерностях секреции и метаболизма эстрогена, а также пролактина во время беременности. В течение первого триместра уровень биодоступного эстрадиола быстро повышается, и этот эффект более заметен во время первой, чем при последующих беременностях. Таким образом, с точки зрения воздействия эстрогена на грудь, чистый эффект на этом раннем этапе беременности представляет собой повышенный риск, который эквивалентен воздействию нескольких овуляторных циклов в течение относительно короткого периода времени. Однако в долгосрочной перспективе это негативное влияние ранней беременности на риск рака молочной железы может быть преодолено двумя благоприятными гормональными последствиями завершения беременности. Сообщалось, что уровень пролактина значительно ниже у рожавших женщин по сравнению с нерожавшими женщинами. Пролактин представляет собой полипептидный гормон, который регулирует лактацию и, по-видимому, усиливает действие эстрогена на ткани молочной железы. Кроме того, сообщалось, что у рожавших женщин уровень биодоступного эстрадиола ниже, чем у их нерожавших женщин. На молекулярном уровне вполне вероятно, что гормональные изменения во время беременности вызывают необратимую дифференцировку и апоптоз в некоторых клетках, которые уже накопили одну или несколько соответствующих соматических мутаций, необходимых для развития рака молочной железы.

Гормоны и этиология рака (84)

Брайан Э. Хендерсон , доктор медицины, Лесли Бернштейн , доктор философии, и Рональд К. Росс , доктор медицины.

Существенные и убедительные экспериментальные, клинические и эпидемиологические данные указывают на то, что гормоны играют важную роль в этиологии некоторых видов рака у человека. Концепция того, что гормоны могут повышать заболеваемость неоплазией, была впервые предложена Биттнером  на основе экспериментальных исследований эстрогенов и рака молочной железы у мышей. Эта теория была преобразована в эпидемиологические гипотезы, связанные с раком молочной железы, эндометрия, предстательной железы, яичников, щитовидной железы, костей и яичек. Механизм, лежащий в основе всех этих видов рака, заключается в том, что неоплазия является следствием длительной гормональной стимуляции определенного органа-мишени, нормальный рост и функция которого контролируются одним или несколькими стероидными или полипептидными гормонами. Появляется все больше доказательств того, что количество гормона, эффективно воздействующего на ткань, находится под сильным генетическим контролем. Таким образом, в дополнение к внешним факторам, таким как диета или использование экзогенных гормонов, которые могут изменять профиль гормонов, полиморфизмы в генах, кодирующих белки, участвующие в биосинтезе стероидных гормонов, метаболизме или вне- и внутриклеточном транспорте, а также связывание ДНК, являются важными детерминантами индивидуального рака. риск. 

Основным канцерогенным последствием этого гормонального воздействия на орган-мишень является клеточная пролиферация. Возникновение злокачественного фенотипа зависит от серии соматических мутаций, происходящих во время клеточного деления, но полная последовательность генов, участвующих в переходе от нормальной клетки к определенному злокачественному фенотипу, неизвестна ( рис. 13.1 ). Гены-кандидаты включают гены эндокринного пути , а также гены репарации ДНК, гены-супрессоры опухолей и онкогены.  Мутации зародышевой линии были описаны в двух таких генах-супрессорах опухолей, BRCA1 и BRCA2 , которые были связаны с предрасположенностью к раку молочной железы у определенных родов. Мутации зародышевой линии в TP53 также связаны у некоторых родов с повышенным риском рака молочной железы. Однако мутации в этих генах, по-видимому, не связаны с большинством случаев спорадического рака молочной железы. Онкоген HER2/ neu сверхэкспрессируется при распространенном раке молочной железы, связан с плохим прогнозом и, вероятно, представляет собой одно из критических событий на поздней стадии прогрессирования рака молочной железы. 12

Рисунок 13.1

Эстрадиол и, в меньшей степени, другие стероидные гормоны (например, прогестерон) стимулируют пролиферацию клеток молочной железы, что способствует мутации или усиливает фиксацию мутаций или способствует проявлению генетических ошибок за счет потери гетерозиготности по дефектам

Неоплазия гормоночувствительных тканей в настоящее время составляет более 35% всех вновь диагностированных случаев рака у мужчин и более 40% всех вновь диагностированных раковых заболеваний у женщин в Соединенных Штатах. Учитывая, что эндогенные гормоны, по-видимому, влияют на риск возникновения этих видов рака и их общую частоту, существуют опасения по поводу влияния на риск рака, если одни и те же или близкородственные гормоны вводятся в терапевтических целях (например, в качестве противозачаточных средств, в качестве заместительной гормональной терапии или для лечения рака). профилактика невынашивания беременности). В этой главе представлен обзор эпидемиологических и эндокринологических данных о роли гормонов в развитии конкретных видов рака, а также текущее состояние взаимосвязи между экзогенными гормонами и раком молочной железы, эндометрия и яичников

Взаимодействие раковых клеток с неопухолевыми клетками

Помимо ВКМ, неопухолевые клетки в микроокружении опухоли сильно влияют на миграционные и инвазивные свойства опухолевых клеток. В поддержку этой идеи в обзоре Calorini и Biancini [ 2 ] критически рассматриваются экспериментальные данные о том, что макрофаги, фибробласты, ЭК и другие типы стромальных клеток, которые не обсуждаются в этой статье (например, МСК), контролируют и изменяют микроокружение опухоли, вызывая изменения. облегчение локальной и отдаленной диссеминации опухолевых клеток. Более того, эти неопухолевые клетки могут изменять свой фенотип при растворимой или опосредованной физическим контактом стимуляции опухолевыми клетками на опухолевый.

ТАМ, полученные из дифференцированных моноцитов, рекрутированных в реактивную строму в ответ на опухолевые хемотаксические факторы, или из резидентных макрофагов, представляют собой основной компонент иммунного инфильтрата при МаСа и PDAC [ 19 , 20 ]. Есть две основные линии, связывающие макрофаги и рак: 1) накопление макрофагов в тканях хронического воспаления, по-видимому, способствует инициации и прогрессированию рака и 2) высокая плотность ТАМ в опухолевых тканях часто коррелирует с неблагоприятным прогнозом для больных раком [ 21 ].]. Поскольку макрофаги, как правило, важны для активации Т-клеток и инициации опосредованных Т-клетками иммунных ответов, неясно, отражают ли противоположные эффекты, оказываемые ТАМ на рост опухоли и развитие метастазов, различные состояния активации, приобретаемые ТАМ в микроокружении опухоли, или существуют ли в опухоли множественные субпопуляции ТАМ [ 22]. Экспериментальные данные показывают, что в зависимости от раздражителей моноциты могут дифференцироваться в провоспалительные (М1-) или противовоспалительные (М2-, альтернативно активированные) макрофаги. ТАМ напоминают макрофаги М2 и, как правило, считается, что они способствуют прогрессированию опухоли из-за их неспособности индуцировать активацию Т-клеток наряду с повышенной экспрессией рецепторов поглотителей и маннозы и высвобождением проонкогенных факторов, таких как TGF-β1, IL-10, pro -ангиогенные факторы и ММП [ 23 ]. Более того, считается, что повышенные уровни IL-10 и TGF-β1, обнаруженные в опухолевом микроокружении многих опухолей, таких как MaCa и PDAC, опосредуют превращение макрофагов M1 в макрофаги M2 [ 24 ].

Хорошо известно, что ТАМ необходимы для миграции, инвазии и образования метастазов опухолевых клеток [ 25-27 ] . В целом, опухолевые клетки, подвергшиеся прометастатической активности ТАМ, проявляют повышенную инвазивность и повышенную способность прикрепляться к ЭК и, таким образом, в конечном итоге (и косвенно) облегчают трансэндотелиальную миграцию. В том же направлении наблюдаются наблюдения, что интравазация опухолевых клеток (по крайней мере, в опухолях молочной железы) происходит в ассоциации с периваскулярными макрофагами [ 28 ].]. Однако лучше всего охарактеризованная проопухолевая функция ТАМ связана с их проангиогенными способностями. ТАМ обычно накапливаются в гипоксических областях опухоли, а гипоксия, в свою очередь, запускает проангиогенную программу в этих клетках. Таким образом, ТАМ способствуют ангиогенному переключению и неоваскуляризации, а также злокачественному переходу опухолевых клеток за счет секреции специфических проангиогенных факторов (VEGF, IL-1β, TNF-α, ангиогенин, семафорин 4D) или опосредованно через высвобождение ММР. -9. Соответственно, опухолевые клетки, совместно культивируемые с макрофагами, демонстрируют повышенную миграцию клеток, которая опосредована TNF-α, высвобождаемым макрофагами [ 29 ].]. ММП, которые важны для деградации ВКМ и инвазии опухолевых клеток через соединительную ткань, могут высвобождаться как опухолевыми клетками, так и ТАМ. Таким образом, опухолевые клетки могут стимулировать ТАМ к продукции ММР паракринным образом посредством секреции интерлейкинов и факторов роста. Также возможно, что ММП, секретируемые ТАМ, могут рекрутироваться на мембраны раковых клеток и использоваться там опухолевыми клетками для прохождения через определенный участок. Ожидается, что паракринная стимуляция ММР, происходящих из макрофагов, будет стимулировать протеазозависимые способы инвазии раковых клеток, которые, вероятно, чувствительны к ингибиторам ММР. Другой способ взаимодействия представлен паракринной петлей GM-CSF/HB-EGF, которая используется макрофагами для стимуляции роста рака [ 30 ].] и может успешно воздействовать на ингибиторы рецептора EGF. Действительно, во время развития рака молочной железы, связанного со старением, обсуждался вклад сигнальных событий между MMP-7 и HB-EGF. Таким образом, в молодых нормальных эпителиальных клетках молочной железы человека (HMEC) ММР-7 может связываться с несколькими ветвями гликозилирования варианта-3 изоформы рецептора CD44 (CD44v3), которые могут совместно локализоваться с ММР-7 и закреплять эту протеиназу на клеточной поверхности в непосредственной близости. близость к мембраносвязанному pro-HB-EGF [ 31 , 32 ]. Это свидетельствует о тесном взаимодействии между MMP-7 и HB-EGF, которое не обнаруживается при старении HMEC [ 32 ].]. Следовательно, внеклеточное расщепление proHB-EGF с помощью MMP-7 увеличивает доступность растворимого HB-EGF (sHB-EGF), который может связываться и взаимодействовать с рецептором ErbB4 [ 33 , 34 ]. Этот процесс можно наблюдать в нормальных молодых пролиферирующих HMEC [ 32 ]. Наоборот, сообщалось об измененных уровнях экспрессии sHB-EGF и рецептора ErbB4 в неопластических клетках рака молочной железы [ 32 , 35 ]. В связи с этими сигналами пролиферации предыдущая работа также предполагала, что MMP-7 может опосредовать неопластический рост эпителиальных клеток молочной железы через рецептор ErbB4 [ 34 ].]. Сигналы, передаваемые HB-EGF через рецептор ErbB4, включают путь митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и также могут быть идентифицированы в нормальной и неопластической ткани молочной железы, чтобы опосредовать повышенный сигнал пролиферации [ 36 ]. Кроме того, соседние ОАМ, ФАО и МСК в микроокружении неопластической ткани способствуют высвобождению факторов роста (рис.​(Фигура 1).1). В частности, МСК, которые представляют различные субпопуляции [ 37 ] и изменяют метаболическую активность в гипоксической микросреде [ 38 ], могут дополнительно усиливать пролиферативную способность во время созревания и взаимодействовать с популяциями опухолевых клеток [ 39 ]. Кроме того, эксперименты по совместному культивированию показали, что стареющие фибробласты человека могут воздействовать на соседние эпителиальные клетки, например, повышая выживаемость и рост предраковых и злокачественных эпителиальных клеток молочной железы или изменяя функциональную дифференцировку и морфогенез ветвления нормальных эпителиальных клеток молочной железы. 40 , 41]. При соответствующих сигналах от опухолевых клеток ТАМ также продуцируют и активируют другие протеазы внеклеточного матрикса, включая активатор плазминогена урокиназного типа (uPA) и его рецептор, uPAR, которые могут вызывать деградацию ECM, способствуя инвазии и распространению опухолевых клеток [ 42 ]. Было показано, что экспрессия uPAR довольно высока в опухоли по сравнению с нормальными, покоящимися тканями, что привело к предложению uPAR в качестве терапевтической мишени, а также в качестве нацеливающего агента для лечения рака [ 43 ].

фигура 1

Реципрокные взаимодействия опухолевых клеток с внеклеточным матриксом (ECM), опухолеассоциированными макрофагами (TAM), карциномоассоциированными фибробластами (CAF), мезенхимальными стволовыми клетками (MSC) и эндотелиальными клетками (EC) . Эти взаимодействия опосредуются прямым межклеточным контактом и/или высвобождением цитокинов, хемокинов, факторов роста, матриксных металлопротеаз (ММП) и белков ЕСМ. В конечном итоге это приводит к эпителиально-мезенхимальному переходу (ЭМП) опухолевых клеток, их миграции, инвазии, диссеминации в отдаленные органы и образованию метастазов. Для ясности другие популяции стромальных клеток, например лимфоциты, и известные взаимодействия между различными популяциями стромальных клеток не показаны.

Другим важным неопухолевым типом клеток, обнаруживаемым в строме опухоли, является CAF. CAF активно способствуют прогрессированию опухоли [ 44 ], подобно опухолевым клеткам, способным рекрутировать моноциты, и подобно TAM способствуют неоваскуляризации, пролиферации раковых клеток, выживанию и инвазии (рис.​(Фигура 1).1). Кроме того, CAF могут быть получены в виде активированных фибробластов или миофибробластов из нормальных фибробластов путем стимуляции TGF-β1. TGF-β, полученный из опухолевых клеток, стимулирует зависимую от активных форм кислорода (АФК) экспрессию α-гладкомышечного актина в фибробластах, что приводит к их дифференцировке в миофибробласты [ 45 ].], предлагая теоретическую возможность терапевтически предотвратить это превращение с помощью поглотителей АФК, таких как N-ацетилцистеин. В этом активированном состоянии CAF продуцируют различные цитокины, факторы роста и белки ECM, с помощью которых они изменяют как опухолевые клетки, так и стромальное микроокружение и способствуют прогрессированию опухоли. Например, фактор роста гепатоцитов, полученный из CAF, приводит к инвазивному фенотипу и, подобно TGF-β, может индуцировать EMT в опухолевых клетках. Как следствие, транскрипционные факторы Twist1 и 2, связанные с ЭМП, могут преобладать над индуцированным онкогеном преждевременным старением в раковых клетках [ 16 ], обеспечивая связь между ранним выходом из отказоустойчивых программ/предотвращением индуцированного онкогеном старения и приобретением раком инвазивных признаков. клетки.

Производя белки ECM, CAF могут определять биофизические свойства ECM (таким образом, косвенно влиять на подвижность раковых клеток и способы инвазии) и действовать как барьер против инфильтрирующих опухоль иммунных клеток и доступа противораковых препаратов к опухолевым клеткам [ 46 ] . облегчают клеточные контакты и подвижность и стимулируют секретируемые белки, которые, в свою очередь, стимулируют инвазивность, ангиогенез и ремоделирование тканей. CAF-секретируемые металлопротеазы, такие как MMP-3, вызывают опосредованное Rac1b (опухолеспецифический вариант сплайсинга Rac1)/ЦОГ-2 высвобождение АФК в клетках карциномы, что является обязательным для ЕМТ, стволовости и диссеминации метастатических клеток. 47]. Таким образом, ингибиторы MMPs, малых GTPases и ROS могут перекрестно нацеливаться на CAF-опосредованные проонкогенные события. Более того, CAF из инвазивных карцином молочной железы человека способствуют росту опухоли и неоангиогенезу посредством SDF-1/CXCR4-зависимого рекрутирования эндотелиальных клеток-предшественников [ 48 ].

Помимо взаимодействия с TAM и CAF, взаимодействие опухолевых клеток с EC также имеет ключевое значение для прогрессирования опухоли и развития метастазов. Обычно считается, что миграция раковых клеток через соединительную ткань слишком медленная и ненаправленная, чтобы объяснить быстрое распространение и образование метастазов, наблюдаемое во многих опухолях, и что раковые клетки гораздо быстрее и эффективнее распространяются через лимфу или кровеносные сосуды в отдаленные места. Эндотелий и базальная мембрана представляют собой сильный физический барьер, поэтому процесс интравазации потенциально занимает много времени и ограничивает скорость развития метастазов. Механизмы, с помощью которых раковые клетки могут трансмигрировать через эндотелиальную выстилку, изучены недостаточно. Сигнальные перекрестные помехи между раковыми клетками и ЭК могут включать усиление экспрессии молекул адгезии эндотелием, а также опухолевыми клетками, реорганизацию актомиозинового цитоскелета и Src-опосредованное разрушение эндотелиальных клеток VE-кадгерин-β-катенина. - клеточные спайки. В настоящее время обсуждается парацеллюлярная трансмиграция за счет образования отверстий внутри монослоя и за счет индукции апоптоза ЭК. Подобные механизмы могут также действовать при образовании плеврального выпота, часто наблюдаемого у пациентов с раком молочной железы, или асцита у пациентов с PDAC. В настоящее время обсуждается парацеллюлярная трансмиграция за счет образования отверстий внутри монослоя и за счет индукции апоптоза ЭК. Подобные механизмы могут также действовать при образовании плеврального выпота, часто наблюдаемого у пациентов с раком молочной железы, или асцита у пациентов с PDAC. В настоящее время обсуждается парацеллюлярная трансмиграция за счет образования отверстий внутри монослоя и за счет индукции апоптоза ЭК. Подобные механизмы могут также действовать при образовании плеврального выпота, часто наблюдаемого у пациентов с раком молочной железы, или асцита у пациентов с PDAC.49 ]. Как упоминалось выше, интравазация опухолевых клеток может происходить в ассоциации с периваскулярными макрофагами [ 29 ], обогащенными молекулами сигнального пути Wnt [ 50 ]. Сигналы от раковых клеток (и, возможно, периваскулярных макрофагов), например продукция воспалительных цитокинов, таких как TNF-α и IL-1β, способствуют трансмиграции и инвазии с помощью нескольких механизмов, в то время как сигналы от ЭК, ​​таких как хемокины (GRO-β, IL-8), приводят к усиление сократительной силы и ремоделирования цитоскелета. Лучшее понимание трансмиграции раковых клеток может предоставить множество потенциальных мишеней для терапевтического вмешательства.

TGF-β: фактор роста, имеющий ключевое значение для миграции/инвазии раковых клеток и образования метастазов

Важность передачи сигналов TGF-β для прогрессирования инвазивного MaCa и PDAC хорошо документирована [ 51 , 52 ]. Недавно путь TGF-β был идентифицирован как один из 4 сигнальных путей со 100% изменением при PDAC [ 53 ]. Как указано выше, TGF-β может напрямую регулировать миграцию и инвазию клеток на более поздних стадиях прогрессии опухоли, способствуя ЭМП и подвижности одиночных клеток. Чтобы индуцировать эту промиграционную функцию, TGF-β может использовать сигнальные перекрестные помехи с другими онкогенами и малыми ГТФазами с известными ролями в клеточной адгезии, миграции и инвазии, такими как Src [ 54 ], K-ras [ 55 ] и Rac1 [ 56 ].]. Кроме того, TGF-β участвует во многих аспектах диалога раковых клеток с неопухолевыми клетками микроокружения опухоли, в частности, в образовании/конверсии ТАМ и ФАФ из моноцитов и фибробластов, соответственно, и в индукции экспрессии молекул адгезии. в соседних нормальных клетках [ 57 ]. Однако передача сигналов TGF-β, опосредованная CAF, может подавлять образование и прогрессирование опухоли в прилегающем эпителии [ 58 ]. Кроме того, TGF-β может также непосредственно регулировать натяжение и жесткость ВКМ (путем увеличения экспрессии белков ВКМ опухолевыми клетками или CAF и/или функции LOX) и тем самым повышать онкогенную активность ( например ,пролиферация) раковых клеток. При карциноме молочной железы TGF-β, по-видимому, играет ключевую роль в поддержании пула эпителиальных (раковых) стволовых клеток молочной железы, отчасти за счет индукции мезенхимального фенотипа, в то время как дифференцированные, положительные по рецептору эстрогена клетки просвета не реагируют на TGF-β, поскольку ген рецептора TGFBR2 транскрипционно молчит [ 59 ].

При карциноме человека автономная экспрессия TGF-β в опухолевых клетках часто повышена, тогда как экспрессия рецептор-зависимых сигнальных компонентов снижена, мутирована или подавлена. TGF-β является ранним опухолевым супрессором, который впоследствии может способствовать прогрессированию опухоли за счет взаимодействий опухолевых клеток и автономных клеток и опухоли со стромой, что приводит к развитию метастазов, уклонению от иммунного ответа и стимуляции ангиогенеза [ 58 ]. Это говорит о том, что терапевтическое нацеливание на передачу сигналов TGF-β в раковых клетках и ТАМ является возможным терапевтическим вариантом. Ингибиторы пути TGF-β, включая малые и большие молекулы, в настоящее время проходят клинические испытания. Доклинические исследования этих ингибиторов показали многообещающие результаты на различных моделях опухолей [ 60 ].]. Совсем недавно мы обнаружили, что общие ингибиторы киназ семейства Src PP1 и PP2 являются мощными ингибиторами in vitro TβRI и II [ 61 ]. Если это также относится к их действию in vivo , они могут иметь преимущество двойного ингибирования онкогенной передачи сигналов Src и TGF-β и, вероятно, будут гораздо более эффективными при лечении MaCa и PDAC на поздних стадиях, чем агенты с одной специфичностью.

Выводы

Строма опухоли обладает уникальными структурными особенностями, которые значительно отличаются от соответствующих нормальных тканей. С одной стороны, раковые клетки реагируют на эту среду посредством модуляции молекул клеточной адгезии/миграции (например, L1-CAM, интегринов), контактного руководства, реорганизации цитоскелета, изменения формы клеток, а также секреции протеолитических ферментов (ММР-7/-). 9), факторы роста (HB-EGF), хемокины и цитокины (TNFα, TGF-βs). С другой стороны, сигналы, исходящие от опухолевых клеток, рекрутируют и активируют клетки-хозяева, среди которых моноциты/ТАМ, фибробласты/КАФ и МСК являются наиболее многочисленными популяциями в микроокружении опухоли. Таким образом, динамические и реципрокные взаимодействия между опухолевыми клетками и клетками микроокружения опухоли, а также ВКМ организуют события, критические для прогрессирования опухоли и образования метастазов.

Текущие усилия направлены на изучение этих различных типов взаимодействия опухолевых клеток со стромальными клетками и опухолевых клеток с матриксом в различных экспериментальных условиях. Интенсивные исследования в этой области показали, что механизмы, которые позволяют CAF и TAM или ECM способствовать прогрессированию опухоли, также определяют чувствительность опухолевых клеток к химиотерапевтическим препаратам. Резистентность к лекарственным средствам, врожденная или приобретенная, существенно ограничивает эффективность химиотерапии у многих онкологических больных и является результатом снижения доступности или накопления лекарственного средства в опухолевой ткани ( например ,как следствие повышенного отложения матрикса, действующего как физический барьер), но и защиты от индукции и осуществления апоптоза в раковых клетках. Таким образом, взаимодействуя с ЕСМ и/или клетками стромы, опухолевые клетки становятся высокозащищенными от индукции апоптоза, включая изменения в экспрессии молекул адгезии, таких как L1CAM или интегрины, или повышенную секрецию цитокинов (TGF-β) и хемокинов. Поскольку многие из этих молекул и их сигнальные интермедиаты одновременно участвуют в контроле миграции и инвазии клеток, выживании клеток и апоптозе, они представляют собой особенно интересные молекулярные мишени для противораковой терапии.

Взаимодействие раковых клеток с ECM

Инвазия матрикса является важной предпосылкой для метастазирования и должна рассматриваться в основном как механический процесс, зависящий от экспрессии молекул адгезии и ферментов, разрушающих матрикс. Как указано Brabek et al. [ 1], архитектура и состав микроокружения с точки зрения структурных и биохимических свойств ВКМ (морфология сети волокон, содержание коллагена, толщина волокон, протяженность внутрифибриллярных поперечных связей и соотношение размера сетки к диаметру мигрирующей клетки) определяют степень сопротивления, с которым сталкивается движущаяся клетка. Это, в свою очередь, будет определять стратегию миграции и эффективность инвазии раковых клеток. Опухолевые клетки способны к механосенсорному восприятию состава внеклеточного матрикса, чему способствуют интегрин-опосредованные адгезии и нижестоящие механосенсорные белки, такие как киназа фокальной адгезии (p125 FAK ). С одной стороны, повышенная «жесткость» вызывает фокальные спайки и увеличивает RhoA-опосредованное сокращение актомиозина. Таким образом, жесткость ткани может сильно стимулировать направленную миграцию клеток.3 ]. С другой стороны, механические свойства внеклеточного матрикса могут быть изменены опухолевыми клетками, что приводит к характерному усилению опухолевой ткани за счет перекрестного связывания коллагена и повышенному образованию фокальных спаек при раке молочной железы [ 4 ]. Кроме того, контактное руководство, которое представляет собой выравнивающее поведение, опосредованное механосенсорными интегринами, также определяет миграционное поведение опухолевых клеток. Ингибирование передачи сигналов интегрина подавляет инвазию и, следовательно, интегрины и их нижестоящие медиаторы представляют собой жизнеспособные терапевтические мишени для противоракового лечения. Фактически, нацеливание на несколько интегринов, особенно на интегрин β1 [ 5] в настоящее время оценивается в доклинических или клинических исследованиях различных типов опухолей, включая αvβ3 (витаксин, MEDI-522), αvβ3 и αvβ5 (циленгитид, EMD 121974), интегрины αv (CNTO 95), α5β1-I и αvβ3 (ATN-161). , субъединица интегрина α2 (E7820) и интегрин α5β1 (волоциксимаб, Eos-200-4, M-200) [рассмотрено в Ref. [ 6 ]]. Снижение лизилоксидазы (LOX), медь-зависимой аминоксидазы, которая катализирует перекрестное связывание коллагенов, эластина и фибриллина в ECM [ 7 ], снижает жесткость матрикса и тем самым препятствует малигнизации и влияет на развитие опухоли в MaCa [ 4 ]. Кроме того, перекись водорода, образующаяся как метаболический продукт активности LOX, стимулирует активность малой ГТФазы Rac1 [ 8 ].] и тем самым усиливает миграционное/инвазивное поведение опухолевых клеток [ 9 ]. Однако, хотя LOX, по-видимому, представляет собой многообещающую молекулярную мишень [ 10 ], ингибиторы LOX еще не были проверены в клинических условиях.

Раковые клетки используют разные стратегии миграции, а именно коллективное или индивидуальное перемещение [ 11 ]. Во время коллективных перемещений опухолевые клетки сохраняют свои внутриклеточные соединения [ 11 ], в то время как стратегии индивидуальной миграции могут осуществляться как мезенхимально, так и амебоидно. Обе стратегии взаимозаменяемы с двунаправленным переходом и по-разному контролируются факторами роста. Преобразование эпителиальных клеток в индивидуально мигрирующие мезенхимальные клетки достигается за счет процесса, называемого эпителиально-мезенхимальным переходом (ЕМТ). ЭМП может быть вызвана несколькими стимулами, например , TGF-β1, и рассматривается как предпосылка для миграции и инвазии мезенхимальных раковых клеток при раке молочной железы и поджелудочной железы [рассмотрено в Refs. [ 12 ,13 ]]. Эта концепция в последнее время привлекла большое внимание, поскольку, помимо своей роли в передаче способности к индивидуальной миграции опухолевых клеток, она также способствует лекарственной устойчивости [ 14 ], избавлению от преждевременного старения, вызванного онкогенами [ 15 ], приобретению свойств стволовых клеток [ 16 ] и резистентность к аноикису [ 17 ] в различных опухолях. TGF-β способствует ЭМП и подвижности одиночных клеток, что делает возможной инвазию в кровеносные сосуды, в то время как в отсутствие TGF-β клетки ограничены коллективным движением и лимфатическим распространением [ 18 ].]. При мезенхимальной инвазии клетки принимают веретенообразную форму с псевдоподиями, тогда как амебоидный тип инвазии характеризуется циклами расширения и сжатия тела клетки и пузырькообразными выпячиваниями. Амебоидный способ миграции был описан в лейкоцитах и ​​многих типах опухолевых клеток, который требует незначительной или нулевой адгезии, обеспечиваемой рецептором, к внеклеточному матриксу. Поскольку этот процесс не зависит от протеаз, он может быть менее чувствительным как к ингибиторам интегрина, так и к ингибиторам матриксной металлопротеазы (ММП). Действительно, неспособность ингибиторов ММР в недавних клинических испытаниях предотвратить прогрессирование рака указывает на возможность того, что независимые от протеаз механизмы инвазии могут быть клинически значимыми. Например, опухолевые клетки могут подвергаться переходу от мезенхимы к амебоидам после блокирования перицеллюлярного протеолиза или интегринов

Взаимодействие опухолевых клеток с микроокружением (80)

Ключевые слова: рак-ассоциированный фибробласт, миграция клеток, эпителиально-мезенхимальный переход, внеклеточный матрикс, аденокарцинома молочной железы, протоковая аденокарцинома поджелудочной железы, опухолеассоциированный макрофаг, строма опухоли, метастазирование.

Сложный процесс метастазирования можно разделить на несколько этапов: эмиграция из первичной опухоли, инвазия в окружающие ткани и ее внеклеточный матрикс (ВКМ), интравазация в кровоток или лимфатическую систему путем трансмиграции через эндотелиальную выстилку и базальную мембрану. и, наконец, экстравазация и образование метастазов в местах-мишенях. На каждой стадии опухолевые клетки должны отделяться, мигрировать, вторгаться, адаптироваться и повторно прикрепляться с участием ферментов, разрушающих матрикс, и механических процессов, таких как клеточная адгезия, изменения клеточной судьбы, движение и подвижность клеток, а также генерация сил. Действительно, понимание процесса инвазии возможно только в контексте детального понимания взаимодействия раковой клетки с микроокружением. Эти взаимодействия определяются структурными и биохимическими свойствами ВКМ, а также коммуникацией с окружающими неопухолевыми клетками, такими как эндотелиальные клетки (ЭК, в процессе трансэндотелиальной миграции), ассоциированными с раком фибробластами (КАФ), мезенхимальными стволовыми клетками ( MSC) и множество различных иммунных клеток, включая лимфоциты и опухолеассоциированные макрофаги (ТАМ). Поскольку эти множественные взаимодействия со стромой опухоли определяют не только рост рака и метастазирование, но также могут проявлять защитные эффекты в отношении чувствительности/резистентности опухолевых клеток к лекарственным средствам, строму опухоли также следует рассматривать как потенциальную терапевтическую мишень. Конкретно, более глубокое понимание этих взаимодействий прояснит механизмы действия классических лекарств, которые были открыты эмпирическим путем, и, что еще более привлекательно, облегчит дизайн и разработку новых механистически действующих или даже индивидуально разработанных лекарств. Это особенно относится к опухолям с выраженным стромальным компартментом, таким как инвазивная аденокарцинома молочной железы (MaCa) и высокозлокачественная аденокарцинома протоков поджелудочной железы (PDAC), причем последняя по-прежнему в значительной степени устойчива к современным медикаментозным методам лечения. В этом мини-обзоре мы ссылаемся на две статьи, недавно появившиеся в этом журнале [ Это особенно относится к опухолям с выраженным стромальным компартментом, таким как инвазивная аденокарцинома молочной железы (MaCa) и высокозлокачественная аденокарцинома протоков поджелудочной железы (PDAC), причем последняя по-прежнему в значительной степени устойчива к современным медикаментозным методам лечения. В этом мини-обзоре мы ссылаемся на две статьи, недавно появившиеся в этом журнале [ Это особенно относится к опухолям с выраженным стромальным компартментом, таким как инвазивная аденокарцинома молочной железы (MaCa) и высокозлокачественная аденокарцинома протоков поджелудочной железы (PDAC), причем последняя по-прежнему в значительной степени устойчива к современным медикаментозным методам лечения. В этом мини-обзоре мы ссылаемся на две статьи, недавно появившиеся в этом журнале [1 , 2 ], описывающих основные типы взаимодействия стромы опухоли (раковая клетка с неопухолевыми клетками и раковая клетка с ЕСМ). Вопросы, поднятые в этих статьях, будут обсуждаться здесь в более широком контексте, включая современные взгляды на роль стромы опухоли в метастазировании. Особое внимание уделено диалогу опухолевых клеток с ТАМ, ФАФ и ЭК, а также роли трансформирующего фактора роста (ТФР)-β в регуляции миграции и инвазии раковых клеток. Мы расширяем данные, представленные Brabek et al . [ 1 ] и Calorini & Bianchini [ 2 ], выделяя те взаимодействия, которые уже используются или потенциально подходят для целенаправленного терапевтического вмешательства.