Статьи

Болезнь Крона

Болезнь Крона

Болезнь Крона - это тип воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), которое может поражать любой сегмент желудочно-кишечного тракта от рта до заднего прохода . Симптомы часто включают боль в животе , диарею (которая может быть кровавой при сильном воспалении), лихорадку , вздутие живота и потерю веса . 

Другие осложнения за пределами желудочно-кишечного тракта могут включать анемию , кожную сыпь , артрит , воспаление глаз и усталость .  Кожная сыпь может быть вызвана инфекциями, а также гангренозной пиодермией или узловатой эритемой . Непроходимость кишечника может возникать как осложнение хронического воспаления, и люди с этим заболеванием подвергаются большему риску рака толстой и тонкой кишки . 

Хотя точные причины болезни Крона неизвестны, считается, что она вызвана сочетанием экологических, иммунных и бактериальных факторов у генетически восприимчивых людей. Это приводит к хроническому воспалительному заболеванию , при котором иммунная система организма защищает желудочно-кишечный тракт, возможно, воздействуя на микробные антигены . Хотя болезнь Крона связана с иммунитетом, она не является аутоиммунным заболеванием (в том смысле, что иммунная система не запускается самим организмом). Точная основная иммунная проблема не ясна; однако это может быть состояние иммунодефицита . 

Около половины общего риска связано с генетикой, при этом было обнаружено, что в этом участвует более 70 генов . У курильщиков табака в два раза выше вероятность развития болезни Крона, чем у некурящих.  Это также часто начинается после гастроэнтерита . Диагноз основывается на ряде результатов, включая биопсию и внешний вид стенки кишечника , медицинскую визуализацию и описание заболевания. Другие состояния, которые могут проявляться аналогичным образом, включают синдром раздраженного кишечника и болезнь Бехчета . 

Не существует лекарств или хирургических процедур, которые могут вылечить болезнь Крона. Варианты лечения предназначены для облегчения симптомов, поддержания ремиссии и предотвращения рецидивов . У недавно диагностированных пациентов кортикостероид можно использовать в течение короткого периода времени для быстрого улучшения симптомов, наряду с другими лекарствами, такими как метотрексат или тиопурин, используемыми для предотвращения рецидивов. Бросить курить рекомендуется людям с болезнью Крона. Каждый пятый человек с этим заболеванием попадает в больницу каждый год, и половине из них потребуется хирургическое вмешательство в какой-то момент в течение десятилетнего периода. Хотя хирургическое вмешательство следует использовать как можно реже, необходимо устранить некоторые абсцессы , определенные кишечные непроходимости и рак.  Проверять на рак кишечника с помощью колоноскопии рекомендуется каждые несколько лет, начиная с восьми лет после начала заболевания. 

Болезнь Крона поражает около 3,2 на 1000 человек в Европе и Северной Америке ,  и около 1 в 650 в Великобритании.  Это менее распространено в Азии и Африке. Исторически это было более распространено в развитых странах . Тем не менее , с 1970-х годов ставки росли, особенно в развивающихся странах . Воспалительное заболевание кишечника привело к 47 400 случаям смерти в 2015 году, а ожидаемая продолжительность жизни у людей с болезнью Крона несколько сократилась . Обычно это начинается в подростковом и двадцатилетнем возрасте, хотя может возникнуть в любом возрасте.Мужчины и женщины страдают одинаково. Болезнь была названа в честь гастроэнтеролога Burrill Бернарда Крона , который в 1932 году вместе с двумя коллегами в больнице Маунт Синай в Нью - Йорке , описал ряд пациентов с воспалением подвздошной части тонкой кишки , область наиболее часто поражаются по болезни. 

Рецидив рака после иммуносупрессивной терапии у пациентов с иммуноопосредованными заболеваниями: систематический обзор и метаанализ

Рецидив рака после иммуносупрессивной терапии

у пациентов с иммуноопосредованными заболеваниями: систематический обзор и метаанализ


Предпосылки и цели

Врачи часто сталкиваются с пациентами с иммуноопосредованными заболеваниями и злокачественными новообразованиями в анамнезе. Данные о безопасности иммуносупрессивной терапии для этих пациентов ограничены. Опубликованные исследования были небольшими, с небольшими событиями, что исключает надежные оценки риска.

Методы

Мы провели поиск в Medline, EMBASE и материалах конференций по терминам, связанным с иммуноопосредованным заболеванием, иммуносупрессивной терапией и рецидивом рака с начала до апреля 2015 г. Мы включили 16 исследований (9 пациентов с ревматоидным артритом, 8 пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и пациентов с псориазом) и стратифицированных исследований по типу иммуносупрессивной терапии (моноклональные антитела к фактору некроза опухоли [анти-TNF], обычные иммуномодулирующие агенты или отсутствие иммуносупрессии). Был проведен метаанализ случайных эффектов для расчета совокупных показателей заболеваемости, а также различий в рисках между различными видами лечения.

Полученные результаты

В наш анализ были включены 11 702 человека, на долю которых пришлось 31 258 человеко-лет наблюдения после ранее поставленного диагноза рака. Частота рецидивов рака была аналогичной среди лиц, получавших терапию анти-TNF (33,8 / 1000 py), иммуномодуляторную терапию (36,2 / 1000 py) или отсутствие иммуносупрессии (37,5 / 1000 py), но была численно выше среди пациентов, получавших комбинированный иммунитет. подавление (54,5 / 1000 ру) ( P> .1 для всех). Подгрупповой анализ новых и рецидивов рака по отдельности, типа иммуномодуляторной терапии или иммуноопосредованного заболевания показал аналогичные результаты без увеличения риска. Мы обнаружили аналогичные объединенные значения заболеваемости для новых или первичных раковых заболеваний, когда иммуносупрессия была начата в течение 6 лет (33,6 / 1000 пи для иммуномодулирующих агентов и 43,7 / 1000 рупий для агентов против TNF) по сравнению с более чем 6 годами после индексного рака (32,9 / 1000 py для иммуномодулирующих агентов; P = 0,86 и 21,0 / 1000 py для агентов против TNF; P = 0,43)

Вывод

В метаанализе 16 исследований мы наблюдали схожую частоту рецидивов рака среди людей с предыдущим раком, которые не получали иммуносупрессию, терапию анти-TNF, терапию иммуномодуляторами или комбинированные методы лечения. Проспективные исследования необходимы для определения оптимальных интервалов для повторного начала иммуносупрессивной терапии для людей с определенными видами рака.

Ключевые слова: иммуносупрессия, меланома, лимфома, ВЗК

ВСТУПЛЕНИЕ

Иммуносупрессия является краеугольным камнем в лечении хронических воспалительных заболеваний, включая воспалительные заболевания кишечника (ВЗК; болезнь Крона (БК), язвенный колит (ЯК)), ревматоидный артрит (РА) и псориаз (Псориаз), которые вместе поражают более 10 миллионов человек в США и еще несколько миллионов во всем мире  . Эти заболевания имеют общие лежащие в основе генетические и иммунологические механизмы, прогрессируют и приводят к инвалидности, вызывая значительные физические, психологические и социально-экономические нарушения. Следовательно, парадигмы лечения эволюционировали, переходя от облегчения симптомов к раннему агрессивному иммуносупрессивному лечению для достижения ремиссии и предотвращения необратимых осложнений. Это привело к более широкому использованию традиционной иммуносупрессии (IMM) с тиопуринами (азатиоприн, 6-меркаптопурин) и метотрексатом и таргетной биологической терапии, преимущественно с использованием моноклональных антител к фактору некроза опухоли α (анти-TNF), часто назначаемых в сочетании с традиционными агентами.

Улучшенная эффективность лечения с помощью обычных схем immunosupressants и анти-TNF агентов должны быть сбалансированы с соответствующим повышенным риском развития рака в связи с нарушением иммунного надзора , облегчением онкогенных вирусов, и , возможно , изменением в ДНК  . Например, Thiopurines связаны с повышенным риском развития лимфомы ( в первую очередь лимфомы неходжкинской) в то время как эта ассоциация для анти-ФНО терапии менее ясна . Кроме того, терапия против TNF, тиопурины и метотрексат связаны с повышенным риском рака кожи (меланома и немеланома) . Напротив, за исключением рака шейки матки, риск развития рака солидных органов остается неизменным. Тем не менее, несмотря на незначительное увеличение риска злокачественных новообразований, абсолютный риск инцидента рака у лиц без предыдущего рака остается очень низким, обеспечивая уверенность в отношении широкого распространения использования таких стратегий лечения в популяции .

Учитывая улучшение выживаемости при раке за последние несколько десятилетий, врачи все чаще лечат пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями и ранее диагностированным раком. Многие руководства по лечению и мнения экспертов рекомендуют ограниченное использование иммунодепрессантов в течение как минимум 5 лет после постановки диагноза рака. Однако существуют ограниченные клинические данные, подтверждающие эту рекомендацию или устанавливающие безопасный интервал для возобновления терапии. Несколько наблюдательных когорт и исследований на основе регистров не показали увеличения риска рецидива рака; тем не менее, частота событий была низкой, что ограничивало статистическую мощность для определения истинного эффекта. Кроме того, некоторые предыдущие исследования имели возможность сравнить частоту рецидивов предшествующего рака или развития нового первичного рака между различными видами иммуносупрессивной терапии . Учитывая растущую доступность различных терапевтических целей, сравнительные исследования безопасности имеют решающее значение для правильного позиционирования этих методов лечения.

Мы выполнили этот систематический обзор и метаанализ, чтобы определить частоту рецидивов предшествующих раковых заболеваний и развития новых первичных раковых заболеваний у лиц с хроническими иммунологическими заболеваниями, получавших иммуносупрессивную терапию после перенесенного злокачественного новообразования; и выполнить попарное сравнение таких показателей между группами лечения в группах без иммуносупрессии, традиционной иммуносупрессии и биологической терапии против TNF.

МЕТОДЫ

Поиск литературы

Мы провели отдельные поиски в MEDLINE (с апреля 2015 г.) и EMBASE (с начала по апрель 2015 г.) по всем релевантным англоязычным статьям и вручную провели поиск в списках литературы из потенциально релевантных исследований. Кроме того, выдержки из научных встреч Американской гастроэнтерологической ассоциации, Американского колледжа гастроэнтерологии, Объединенной европейской недели гастроэнтерологии, Европейской организации Крона и колита, Саммита по воспалительным кожным заболеваниям, Американского колледжа ревматологии, Европейской лиги борьбы с ревматизмом и Британской Поиск в Обществе ревматологов проводился до апреля 2015 года. Исследования были идентифицированы путем объединения четырех тем поиска с использованием логического оператора «И». Первая тема, воспалительные опосредованные заболевания, объединила терминыБолезнь Крона, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит, псориаз, системная красная волчанка или анкилозирующий спондилит . Вторая тема, иммуносупрессивная терапия, объединила термины азатиоприн, 6-меркаптопурин, тиопурин, метотрексат, иммуномодулятор, средство против TNF, ингибитор фактора некроза опухоли, инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, цертолизумаб или этанерцепт . Третья тема, повторение, объединила термины повторяющийся, повторяющийся, предшествующий, ранее существовавший, предыдущий или оставшийся в живых . Четвертая тема, рак, объединила термины рак, злокачественное новообразование или новообразование.. Мы не включали исследования рецидивов рака после трансплантации органов, поскольку иммуносупрессивные режимы, используемые в этих клинических условиях, отличаются от тех, которые используются при воспалительных заболеваниях.

Критерии включения и исключения

Мы включили все когортные исследования или исследования случай-контроль, оценивающие влияние тиопуринов, метотрексата или агентов против TNF на риск рецидива или нового первичного рака у пациентов с иммуноопосредованными заболеваниями и историей предшествующих злокачественных новообразований. Некоторые исследования при РА не делали различий между иммунодепрессивными и неиммуносупрессивными БПВП (сульфасалазин, гидроксихлорохин). Однако, поскольку большинство пациентов в таких когортах находились на иммуносупрессивной терапии, они были включены в категорию обычных иммунодепрессантов. Исследования были разделены на популяционные и клинические. Подходили для включения исследования с контрольной популяцией или без нее. Однако исследования, сообщающие о заболеваемости первичным раком в неотобранной популяции (не ограничиваясь теми, у кого ранее были раковые заболевания), не были включены.

Сбор информации

Решение о включении каждого исследования было принято независимо двумя авторами (ES и AA). Были извлечены данные, включая год публикации, дизайн и место исследования, количество включенных пациентов, тип иммуноопосредованного заболевания, тип предшествующего рака (немеланомный рак кожи, меланома, лимфома, грудь, твердый орган и смешанный), воздействие лечения, и количество новых и / или рецидивов рака. Была также получена информация о доле раковых заболеваний высокого риска (мочевого пузыря, саркомы, злокачественной меланомы, почек, немеланомного рака кожи и миеломы) с разбивкой по риску рецидива рака, как ранее описано Penn et al. 44. Для каждого исследования тип иммуносупрессии, человеко-годы последующего наблюдения и количество новых первичных и рецидивов рака были извлечены из опубликованных результатов, а уровень заболеваемости на 1000 человеко-лет и доверительный интервал (ДИ) были рассчитаны с учетом распределения Пуассона. . Случаи рака были определены как новые или рецидивирующие, при этом новые виды рака - это те, которые развились в органе, отличном от органа, связанного с предыдущим раком, или в том же органе с другим гистологическим типом. В большинстве исследований человеко-время воздействия рассчитывалось с даты постановки диагноза первоначального рака. Для пациентов, повторно инициирующих иммуносупрессию, это делалось через различные интервалы времени после индексного рака. Если полные данные не были доступны в реферате или полной публикации,

Качество исследования

Из-за неприменимости существующих шкал оценки качества исследований мы разработали инструмент для оценки качества включенных исследований на основе консенсуса между исследователями. Эта оценка была основана на шести критериях:  включение неотобранной или последовательной когорты пациентов с предшествующим раком, подвергшихся иммуносупрессии;  наличие контрольной популяции в пределах того же географического района и типа болезни;  использование систематического протокола для выявления новых или рецидивов рака; различие между рецидивирующим раком и новым первичным злокачественным новообразованием;  обеспечение временного интервала между индексным раком и повторным введением иммуносупрессии; и достаточное последующее наблюдение (≥ 2 лет) после контакта с целью развития нового рака или рецидива рака. Исследования, отвечающие четырем или более критериям, считались исследованиями высокого качества.

Статистический анализ

Объединенные уровни заболеваемости с их 95% доверительным интервалом для новых первичных или рецидивирующих видов рака среди пациентов с предыдущим раком были рассчитаны на 1000 человеко-летнего воздействия, стратифицированного по воздействию биологической терапии против TNF, терапии IMM или отсутствия иммуносупрессии (без IS). Мы рассчитали объединенные уровни заболеваемости для разных воздействий, а не для метаанализа различий в частоте возникновения инцидентов для каждого исследования, поскольку многие исследования включали только одну группу воздействия. При вторичном анализе, когда данные были доступны для более чем одной группы облучения в рамках одного исследования, мы вычислили объединенную разницу в частоте возникновения новых первичных или рецидивирующих онкологических заболеваний между различными воздействиями. Из-за неоднородности исследований метаанализ проводился с использованием модели случайных эффектов с использованием весов Дер-Симоняна-Лэрда.. Неоднородность между исследованиями оценивалась с помощью Кокрановских Q и i 2.статистика со значениями от 0% (нет неоднородности) до 100%; значения> 50% указывают на значительную неоднородность. Между группами сравнения объединенных показателей заболеваемости раком выполнялись с использованием мета-регрессии с p <0,05, что указывает на статистически значимый эффект лечения. Мета-регрессия также была проведена для выявления источников неоднородности, включая дизайн исследования, местоположение, возраст, долю раковых заболеваний высокого риска, предшествующие подтипы рака, количество участников и год публикации. Когда были выявлены значительные эффекты, проводился стратифицированный анализ. Кроме того, были выполнены предварительно определенные анализы подгрупп (i) по типу иммуноопосредованного заболевания; (ii) отдельно новые первичные злокачественные новообразования и рецидивирующие злокачественные опухоли; (iii) доля рака высокого риска ≥ 50% когорты; (iv) по типу индексного рака (гематологический, кожный, твердый орган); и (v) вид иммуномодулирующей терапии (тиопурины, метотрексат). В этом анализе, когда отдельные данные не были доступны для пользователей тиопурина и метотрексата, исследованиям была присвоена категория наиболее частого агента. Систематическая ошибка публикации была исследована с использованием графиков воронки методами Бегга и Эггера. Все данные были записаны в электронную таблицу Microsoft Excel (Microsoft Corp, Редмонд, Вашингтон) и проанализированы с использованием Stata 13.2 (StataCorp, College Station, TX).


Иммунодепрессивный препарат

Иммунодепрессивный препарат


Иммунодепрессанты , также известные как иммунодепрессанты , иммунодепрессанты и препараты против отторжения, - это препараты, которые подавляют или предотвращают активность иммунной системы.

Классификация

Иммунодепрессанты можно разделить на пять групп:


  • глюкокортикоиды
  • цитостатики
  • антитела
  • препараты, действующие на иммунофилины
  • другие препараты


Глюкокортикоиды


В фармакологических (супрафизиологических) дозах глюкокортикоиды, такие как преднизон , дексаметазон и гидрокортизон , используются для подавления различных аллергических , воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Их также вводят в качестве посттрансплантарных иммунодепрессантов для предотвращения острого отторжения трансплантата и реакции «трансплантат против хозяина» . Тем не менее, они не предотвращают инфекцию, а также тормозят последующие репаративные процессы .

Иммуносупрессивный механизм

Глюкокортикоиды подавляют клеточный иммунитет . Они действуют путем ингибирования генов, которые кодируют цитокины Интерлейкин 1 (ИЛ-1), ИЛ-2 , ИЛ-3 , ИЛ-4 , ИЛ-5 , ИЛ-6 , ИЛ-8 и TNF-альфа, наиболее важные из них. в том числе Ил-2. Меньшее производство цитокинов снижает пролиферацию Т-клеток .

Глюкокортикоиды также подавляют гуморальный иммунитет , заставляя В-клетки экспрессировать меньшее количество рецепторов IL-2 и IL-2 . Это снижает как экспансию клонов В-клеток, так и синтез антител .


Противовоспалительные эффекты

Глюкокортикоиды влияют на все типы воспалительных явлений, независимо от их причины. Они вызывают синтез липокортина-1 (аннексина-1), который затем связывается с клеточными мембранами, предотвращая контакт фосфолипазы А2 с ее субстратом арахидоновой кислотой . Это приводит к снижению выработки эйкозаноидов . Циклооксигеназы (ЦОГ как-1 и ЦОГ-2) выражение также подавляется, усиливает эффект.

Глюкокортикоиды также стимулируют выход липокортина-1 во внеклеточное пространство, где он связывается с рецепторами мембран лейкоцитов и подавляет различные воспалительные процессы: адгезию эпителия , эмиграцию , хемотаксис , фагоцитоз , респираторный взрыв и высвобождение различных медиаторов воспаления (лизосомальные ферменты, цитокины, тканевый активатор плазминогена , хемокины и др.) из нейтрофилов , макрофагов и мастоцитов .


Цитостатики 

Цитостатики подавляют деление клеток . В иммунотерапии их используют в меньших дозах, чем при лечении злокачественных заболеваний. Они влияют на пролиферацию как Т-клеток, так и В-клеток. Аналоги пурина из-за их максимальной эффективности применяют наиболее часто.


Алкилирующие агенты 

В алкилирующие агенты , используемые в иммунотерапии являются азот горчицы ( циклофосфамид ), нитрозомочевины , платиновые соединения и другие. Циклофосфамид (цитоксан Бакстера), вероятно, является наиболее мощным иммунодепрессивным соединением. В малых дозах он очень эффективен при терапии системной красной волчанки , аутоиммунных гемолитических анемий , гранулематоза с полиангиитом и других иммунных заболеваний. Высокие дозы вызывают панцитопению и геморрагический цистит .


Антиметаболиты 

Антиметаболиты нарушают синтез нуклеиновых кислот. К ним относятся:


  • аналоги фолиевой кислоты , такие как метотрексат
  • аналоги пурина , такие как азатиоприн и меркаптопурин
  • аналоги пиримидина , такие как фторурацил
  • ингибиторы синтеза белка.


Метотрексат 

Метотрексат - аналог фолиевой кислоты . Он связывает дигидрофолатредуктазу и предотвращает синтез тетрагидрофолата . Он используется при лечении аутоиммунных заболеваний (например, ревматоидного артрита или болезни Бехчета) и при трансплантации.


Азатиоприн и меркаптопурин 

Азатиоприн ( Имуран Прометея) является основным иммунодепрессивным цитотоксическим веществом. Он широко используется для контроля реакций отторжения трансплантата. Он неферментативно расщепляется до меркаптопурина , который действует как аналог пурина и ингибитор синтеза ДНК. Сам меркаптопурин также можно вводить напрямую.

Предотвращая клональную экспансию лимфоцитов в фазе индукции иммунного ответа, он влияет как на клеточный, так и на гуморальный иммунитет . Он также эффективен при лечении аутоиммунных заболеваний.


Цитотоксические антибиотики

Среди них дактиномицин является наиболее важным. Используется при трансплантации почек . Другими цитотоксическими антибиотиками являются антрациклины , митомицин С , блеомицин , митрамицин .


Антитела 

Антитела иногда используются в качестве быстрой и мощной иммуносупрессивной терапии для предотвращения острых реакций отторжения, а также для целенаправленного лечения лимфопролиферативных или аутоиммунных заболеваний (например, моноклональные препараты против CD20).


Поликлональные антитела 

Гетерологичные поликлональные антитела получают из сыворотки крови животных (например, кролика , лошади ) и вводят с тимоцитами или лимфоцитами пациента . Используются антилимфоцитарные ( ALG ) и антитимоцитарные антигены ( ATG ). Они являются частью резистентной к стероидам реакции острого отторжения и лечения тяжелой апластической анемии . Однако их добавляют в основном к другим иммунодепрессантам, чтобы уменьшить их дозировку и токсичность. Они также позволяют перейти на терапию циклоспорином.
Поликлональные антитела ингибируют Т-лимфоциты и вызывают их лизис , который представляет собой как опосредованный комплементом цитолиз, так и опсонизацию, опосредованную клетками, с последующим удалением ретикулоэндотелиальных клеток из кровотока в селезенке и печени . Таким образом, поликлональные антитела подавляют клеточно-опосредованные иммунные реакции, включая отторжение трансплантата, замедленную гиперчувствительность (т.е. кожную реакцию туберкулина ) и болезнь трансплантат против хозяина (GVHD), но влияют на продукцию антител, зависящую от тимуса .
По состоянию на март 2005 г. на рынке доступны два препарата: атгам , полученный из сыворотки крови лошади, и тимоглобулин , полученный из сыворотки кролика. Поликлональные антитела влияют на все лимфоциты и вызывают общую иммуносупрессию, что может приводить к посттрансплантационным лимфопролиферативным нарушениям (ЛТЛД) или серьезным инфекциям, особенно цитомегаловирусом . Чтобы снизить эти риски, лечение проводится в больнице, где имеется адекватная изоляция от инфекции. Обычно их вводят в течение пяти дней внутривенно в соответствующем количестве. Пациенты остаются в больнице до трех недель, чтобы дать иммунной системе время на восстановление до точки, при которой больше нет риска сывороточной болезни..
Из-за высокой иммуногенности поликлональных антител практически у всех пациентов наблюдается острая реакция на лечение. Он характеризуется лихорадкой , приступами окоченения и даже анафилаксией . Позже во время лечения у некоторых пациентов развивается сывороточная болезнь или иммунный комплексный гломерулонефрит . Сывороточная болезнь возникает через семь-четырнадцать дней после начала терапии. Пациент страдает лихорадкой, болями в суставах и эритемой, которые можно снять с помощью стероидов и анальгетиков . Также может присутствовать крапивница (крапивница). Их токсичность можно снизить, используя высокоочищенныефракции сыворотки и внутривенное введение в комбинации с другими иммунодепрессантами, например ингибиторами кальциневрина , цитостатиками и кортикостероидами . Наиболее частой комбинацией является одновременное использование антител и циклоспорина, чтобы не дать пациентам постепенно развить сильный иммунный ответ на эти препараты, снижая или устраняя их эффективность.


Моноклональные антитела 

Моноклональные антитела направлены против точно определенных антигенов. Следовательно, они вызывают меньше побочных эффектов. Особенно важны рецептор IL-2 - (CD25-) и CD3-направленные антитела. Они используются для предотвращения отторжения пересаженных органов, а также для отслеживания изменений в субпопуляциях лимфоцитов. Разумно ожидать появления аналогичных новых препаратов в будущем.


Антитела, направленные на рецепторы Т-клеток 

Муромонаб-CD3 представляет собой мышиное анти-CD3 моноклональное антитело типа IgG2a , который ранее был использован для предотвращения Т-клеток активацию и пролиферацию путем связывания комплекса , присутствующего рецептора Т-клеток на всех дифференцированных Т - клеток. Таким образом, он был одним из первых сильнодействующих иммунодепрессантов, и его вводили для контроля эпизодов острого отторжения, устойчивого к стероидам и / или поликлональным антителам. Поскольку он действует более специфично, чем поликлональные антитела, он также использовался в профилактических целях при трансплантации. Однако муромонаб-CD3 больше не продуцируется, и это мышиное моноклональное антитело было заменено в клинике химерными, гуманизированными или человеческими моноклональными антителами.

Механизм действия муромонаба изучен лишь частично. Известно, что молекула связывает рецепторный комплекс TCR / CD3. При первых нескольких введениях это связывание неспецифически активирует Т-клетки, что приводит к серьезному синдрому через 30-60 минут. Для него характерны лихорадка, миалгия , головная боль и артралгия . Иногда развивается при опасной для жизни реакции сердечно-сосудистой системы и центральной нервной системы, требующей длительного лечения. По прошествии этого периода CD3 блокирует связывание TCR-антиген и вызывает изменение конформации или удаление всего комплекса TCR3 / CD3 с поверхности Т-клеток. Это снижает количество доступных Т-клеток, возможно, за счет их сенсибилизации для захвата эпителиальными ретикулярными клетками.. Перекрестное связывание молекул CD3 также активирует внутриклеточный сигнал, вызывающий анергию или апоптоз Т-клеток, если только клетки не получат другой сигнал через костимуляторную молекулу . Антитела CD3 сдвигают баланс с клеток Th1 на клетки Th2, поскольку CD3 стимулирует активацию Th1. 

У пациента могут развиться нейтрализующие антитела, снижающие эффективность муромонаб-CD3. Муромонаб-CD3 может вызывать чрезмерную иммуносупрессию. Хотя антитела к CD3 действуют более специфично, чем поликлональные антитела, они значительно снижают клеточный иммунитет, предрасполагая пациента к оппортунистическим инфекциям и злокачественным новообразованиям. 


Антитела, направленные против рецептора IL-2 

Интерлейкин-2 является важным регулятором иммунной системы, необходимым для размножения клонов и выживания активированных лимфоцитов T. Его эффекты опосредуются тримерным рецептором клеточной поверхности IL-2a , состоящим из цепей α, β и γ. IL-2a (CD25, антиген активации Т-клеток, ТАС) экспрессируется только уже активированными Т-лимфоцитами. Следовательно, это имеет особое значение для селективного иммуносупрессивного лечения, и исследования были сосредоточены на разработке эффективных и безопасных антител против IL-2. С помощью технологии рекомбинантных генов мышиные антитела против Tac были модифицированы, что привело к презентации двух химерных антител мыши / человека против Tac в 1998 году: базиликсимаба (Simulect) идаклизумаб (Зенапакс). Эти препараты действуют путем связывания α-цепи рецептора IL-2a, предотвращая индуцированное IL-2 клональное разрастание активированных лимфоцитов и сокращая их выживаемость. Они используются для профилактики острого отторжения органа после двусторонней трансплантации почки , оба одинаково эффективны и имеют лишь несколько побочных эффектов.


Препараты, действующие на иммунофилины 


Циклоспорин 

Как и такролимус , циклоспорин (Sandimmune от Novartis) является ингибитором кальциневрина (CNI). Он используется с 1983 года и является одним из наиболее широко используемых иммунодепрессантов. Это циклический пептид грибов, состоящий из 11 аминокислот.

Считается, что циклоспорин связывается с цитозольным белком циклофилином ( иммунофилином ) иммунокомпетентных лимфоцитов, особенно Т-лимфоцитов . Этот комплекс циклоспорина и циклофилина ингибирует фосфатазу кальциневрин, которая в нормальных условиях индуцирует транскрипцию интерлейкина-2 . Препарат также подавляет выработку лимфокинов и высвобождение интерлейкина , что приводит к снижению функции эффекторных Т-клеток.

Циклоспорин использует при лечении острых реакций отторжения, но во всей большей степени замещен новым, и менее нефротоксичный , иммунодепрессантов.

Ингибиторы кальциневрина и азатиоприн были связаны с посттрансплантационными злокачественными новообразованиями и раком кожи у реципиентов трансплантата. Немеланомный рак кожи (NMSC) после трансплантации почки является обычным явлением и может привести к значительной заболеваемости и смертности. Результаты нескольких исследований показывают, что ингибиторы кальциневрина обладают онкогенными свойствами, в основном связанными с выработкой цитокинов, которые способствуют росту опухоли, метастазированию и ангиогенезу.

Сообщалось, что этот препарат снижает частоту регуляторных Т-клеток (T-Reg), и после перехода от монотерапии CNI к монотерапии микофенолатами у пациентов было обнаружено повышение успешности трансплантата и частота T-Reg. 


Такролимус 

Такролимус (торговые названия Prograf, Astagraf XL, Envarsus XR) является продуктом бактерии Streptomyces tsukubaensis . Это макролидный лактон, который ингибирует кальциневрин .

Препарат используется в основном при трансплантации печени и почек, хотя в некоторых клиниках его используют при трансплантации сердца, легких и сердца / легких. Он связывается с иммунофилином FKBP1A с последующим связыванием комплекса с кальциневрином и ингибированием его фосфатазной активности. Таким образом, он предотвращает переход клетки из фазы G 0 в фазу G 1 клеточного цикла . Такролимус более эффективен, чем циклоспорин, и имеет менее выраженные побочные эффекты.


Сиролимус 

Сиролимус (рапамицин, торговое название Rapamune) представляет собой лактон макролидов, продуцируемый бактерией- актиномицетом Streptomyces hygroscopicus . Он используется для предотвращения реакций отторжения. Хотя это структурный аналог такролимуса, он действует несколько иначе и имеет другие побочные эффекты.

В отличие от циклоспорина и такролимуса, препаратов, влияющих на первую фазу активации Т-лимфоцитов, сиролимус влияет на вторую фазу, а именно на передачу сигнала и клональную пролиферацию лимфоцитов. Он связывается с FKBP1A, как такролимус, однако комплекс не ингибирует кальциневрин, а ингибирует другой белок, mTOR . Следовательно, сиролимус действует синергетически с циклоспорином и, в сочетании с другими иммунодепрессантами, имеет мало побочных эффектов. Кроме того, он косвенно ингибирует несколько Т-лимфоцит-специфических киназ и фосфатаз, тем самым предотвращая их переход из G 1 в S-фазу клеточного цикла. Аналогичным образом сиролимус предотвращает дифференцировку В-клеток в плазматические клетки, снижая выработку антител IgM, IgG и IgA.

Он также активен против опухолей , зависимых от PI3K / AKT / mTOR.


Эверолимус 

Эверолимус - аналог сиролимуса, а также ингибитор mTOR.


Зотаролимус 

Зотаролимус - это полусинтетическое производное сиролимуса, которое используется в стентах с лекарственным покрытием .

Другие препараты

Интерфероны 


IFN-β подавляет выработку цитокинов Th1 и активацию моноцитов. Он используется для замедления прогрессирования рассеянного склероза . IFN-γ может запускать лимфоцитарный апоптоз .


Опиоиды 

Продолжительное употребление опиоидов может вызывать иммуносупрессию как врожденного, так и адаптивного иммунитета. Уменьшение пролиферации, а также иммунной функции наблюдается как в макрофагах, так и в лимфоцитах. Считается, что эти эффекты опосредуются опиоидными рецепторами, экспрессируемыми на поверхности этих иммунных клеток. 


TNF-связывающие белки

ФНО-α (фактор некроза опухоли-альфа) связывающий белок представляет собой моноклональное антитело или циркулирующих рецепторов , такие как инфликсимаб (Remicade), этанерцепт (Enbrel), или адалимумаб (Humira) , который связывается с TNF-alpha, предотвращая его индуцируя синтез ИЛ-1 и ИЛ-6 и адгезия молекул, активирующих лимфоциты. Они используются при лечении ревматоидного артрита , анкилозирующего спондилита , болезни Крона и псориаза .

Эти препараты могут повысить риск заражения туберкулезом или вызвать активизацию скрытой инфекции. Инфликсимаб и адалимумаб имеют предупредительные надписи на этикетках, в которых говорится, что пациенты должны быть обследованы на наличие латентной инфекции ТБ и лечение должно быть начато до начала терапии ими.

TNF или эффекты TNF также подавляются различными природными соединениями, включая куркумин (ингредиент куркумы ) и катехины (в зеленом чае ).


Микофенолят 

Микофеноловая кислота действует как неконкурентный, селективный и обратимый ингибитор инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы (IMPDH), который является ключевым ферментом в синтезе гуанозиновых нуклеотидов de novo . В отличие от других типов клеток человека, лимфоциты B и T очень зависят от этого процесса. Микофенолятмофетил используется в комбинации с циклоспорином или такролимусом у пациентов, перенесших трансплантацию.


Малые биологические агенты 

Финголимод - это новый синтетический иммунодепрессант, который в настоящее время проходит 3 фазу клинических испытаний. Он увеличивает экспрессию или изменяет функцию определенных молекул адгезии ( интегрин α4 / β7 ) в лимфоцитах, поэтому они накапливаются в лимфатической ткани (лимфатических узлах) и их количество в кровотоке уменьшается. В этом отношении он отличается от всех других известных иммунодепрессантов.

Сообщалось, что мириоцин в 10-100 раз более эффективен, чем циклоспорин .


Терапия 

Иммуносупрессивные препараты используются в иммуносупрессивной терапии для:


  • Предотвращение отказа от пересаженных органов и тканей (например, костный мозг , сердце , почки , печень )
  • Treat аутоиммунных заболеваний или заболеваний, которые наиболее вероятно аутоиммунного происхождения (например, ревматоидный артрит , рассеянный склероз , миастения , псориаз , витилиго , гранулематоз с поливаскулитом , системная красная волчанка , системный склероз / склеродермия , саркоидоз , фокального сегментарного гломерулосклероза , болезнь Крона , Болезнь Бехчета , пузырчатка , анкилозирующий спондилит и язвенный колит ).
  • Лечение некоторых других неаутоиммунных воспалительных заболеваний (например, долгосрочный контроль аллергической астмы ).


Побочные эффекты

Общим побочным эффектом многих иммунодепрессантов является иммунодефицит , потому что большинство из них действуют неизбирательно, что приводит к повышенной восприимчивости к инфекциям и снижению иммунного надзора за раком . Есть и другие побочные эффекты, такие как гипертония , дислипидемия , гипергликемия , пептические язвы , липодистрофия , лунное лицо , повреждение печени и почек . Иммунодепрессанты также взаимодействуют с другими лекарствами и влияют на их метаболизм.и действие. Фактические или предполагаемые иммунодепрессанты можно оценить с точки зрения их воздействия на субпопуляции лимфоцитов в тканях с помощью иммуногистохимии . 

Иммуносупрессия

Иммуносупрессия


Иммуносупрессия это снижение активации или эффективности системы иммунитета . Некоторые элементы самой иммунной системы оказывают иммуносупрессивное действие на другие части иммунной системы, и иммуносупрессия может возникать как неблагоприятная реакция на лечение других состояний. 

В общем, намеренно индуцированная иммуносупрессия выполняется , чтобы предотвратить осложнения заболеваний и в дальнейшем пересадки органов . Кроме того, это используется для лечения реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга или для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка , ревматоидный артрит , синдром Шегрена или болезнь Крона . Обычно это делается с помощью лекарств, но может включать хирургическое вмешательство ( спленэктомию ), плазмаферез., или радиацию. Говорят, что человек, который подвергается иммуносупрессии или чья иммунная система ослаблена по другим причинам ( химиотерапия или ВИЧ ), имеет иммунодефицит .

Эндокринные заболевания

Эндокринные заболевания

Часто встречаются заболевания эндокринной системы, включая такие состояния, как сахарный диабет , заболевания щитовидной железы и ожирение . Эндокринное заболевание характеризуется неправильной регуляцией высвобождения гормонов (продуктивная аденома гипофиза ), несоответствующей реакцией на передачу сигналов ( гипотиреоз ), отсутствием железы ( сахарный диабет 1 типа , сниженным эритропоэзом при хронической почечной недостаточности ) или структурным увеличением критического участка, например щитовидная железа ( токсический многоузловой зоб ). Гипофункция желез внутренней секреции может возникать в результате потери резерва, гипосекреции,агенез , атрофия или активное разрушение. Гиперфункция может возникать в результате гиперсекреции, потери подавления, гиперпластических или неопластических изменений или гиперстимуляции.

Эндокринопатии подразделяются на первичные, вторичные и третичные. Первичное эндокринное заболевание подавляет действие нижележащих желез. Вторичное эндокринное заболевание свидетельствует о проблеме с гипофизом. Третичное эндокринное заболевание связано с нарушением функции гипоталамуса и его рилизинг-гормонов. 

Так как щитовидная железа и гормоны участвуют в передаче сигналов отдаленным тканям о пролиферации, например, было показано , что рецептор эстрогена участвует в некоторых видах рака груди . Эндокринная, паракринная и аутокринная передача сигналов вовлечены в пролиферацию, один из необходимых этапов онкогенеза.

Другие распространенные заболевания , которые являются результатом эндокринной дисфункции включают болезнь Аддисона , болезнь Кушинга и болезнь Грейвса . Болезнь Кушинга и болезнь Аддисона - патологии, связанные с нарушением функции надпочечников. Дисфункция надпочечников может быть вызвана первичными или вторичными факторами и может привести к гиперкортизолизму или гипокортизолизму. Болезнь Кушинга характеризуется гиперсекрецией адренокортикотропного гормона (АКТГ) из-за аденомы гипофиза, которая в конечном итоге вызывает эндогенный гиперкортизолизм за счет стимуляции надпочечников.  Некоторые клинические признаки болезни Кушинга включают ожирение, лунное лицо и гирсутизм. Болезнь Аддисона - это эндокринное заболевание, которое возникает в результате гипокортизолизма, вызванного недостаточностью надпочечников. Надпочечниковая недостаточность значительна, потому что она коррелирует со снижением способности поддерживать кровяное давление и уровень сахара в крови - дефект, который может оказаться фатальным. 

Болезнь Грейвса связана с гиперактивностью щитовидной железы, которая вырабатывает гормоны Т3 и Т4. Эффекты болезни Грейвса варьируются от чрезмерного потоотделения, усталости, непереносимости жары и высокого кровяного давления до отека глаз, вызывающего покраснение, отечность и, в редких случаях, снижение зрения или двоение в глазах.

Гормоны

Гормоны


Гормон представляет собой любой из класса сигнальных молекул , производимых железами в многоклеточных организмах , которые транспортируются в системе кровообращения целевых отдаленные органов , чтобы регулировать физиологию и поведение . Гормоны имеют разнообразную химическую структуру, в основном 3 класса: эйкозаноиды , стероиды и производные аминокислот / белков ( амины , пептиды и белки).). Гланды, которые выделяют гормоны, составляют эндокринную систему. Термин «гормон» иногда расширяется и включает химические вещества, вырабатываемые клетками, которые влияют на ту же самую клетку ( аутокринная или внутрикринная передача сигналов ) или соседние клетки ( паракринная передача сигналов ).

Гормоны используются для связи между органами и тканями для физиологической регуляции и поведенческой деятельности, такой как пищеварение, метаболизм , дыхание , функция тканей , сенсорное восприятие , сон , выделение , лактация , стресс , рост и развитие , движение , размножение и настроение .

Гормоны воздействуют на отдаленные клетки, связываясь со специфическими рецепторными белками в клетке-мишени, что приводит к изменению функции клетки. Это может привести к ответам, характерным для определенного типа клеток, которые включают быстрые изменения активности существующих белков или более медленные изменения экспрессии генов-мишеней. Гормоны на основе аминокислот ( амины и пептидные или белковые гормоны ) водорастворимы и действуют на поверхность клеток-мишеней через пути передачи сигнала; стероидные гормоны , будучи жирорастворимыми, перемещаются через плазматические мембраны клеток-мишеней, чтобы действовать внутри их ядер .

Эндокринная система

Эндокринная система

Эндокринная система является химической системой , содержащей мессенджер петли обратной связи гормонов , выпущенных внутренними железами в качестве организма непосредственно в кровеносную систему , регулирующих отдаленные органы - мишени. У человека основными эндокринными железами являются щитовидная железа и надпочечники . В позвоночных , то гипоталамус является нейронным центром управления для всех эндокринных систем. Изучение эндокринной системы и ее нарушений известно как эндокринология . Эндокринология - это раздел внутренней медицины .

Ряд желез, которые сигнализируют друг другу в последовательности, обычно называют осью, такой как ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники . В дополнение к специализированным эндокринным органам, упомянутым выше, многие другие органы, которые являются частью других систем организма, выполняют вторичные эндокринные функции, включая кости , почки , печень , сердце и гонады . Например, почки секретируют эндокринный гормон эритропоэтин. Гормоны могут быть аминокислотными комплексами, стероидами , эйкозаноидами , лейкотриенами или простагландинами. 

Эндокринная система может быть противопоставлена ​​как экзокринным железам , которые выделяют гормоны за пределы тела, так и паракринной передаче сигналов между клетками на относительно коротком расстоянии. Эндокринные железы не имеют протоков , являются сосудистыми и обычно имеют внутриклеточные вакуоли или гранулы, в которых хранятся их гормоны. Напротив, экзокринные железы, такие как слюнные железы , потовые железы и железы в желудочно-кишечном тракте , как правило, гораздо менее сосудистые и имеют протоки или полый просвет .

Слово эндокринное происходит через новую латынь от греческих слов ἔνδον , endon , «внутри, внутри», и «crine» от κρίνω , krīnō , «разделять, различать».

Ингибитор ароматазы


Ингибитор ароматазы


Анастрозол.svgАнастрозол , нестероидный ингибитор ароматазы и широко используемый препарат при лечении рака груди .

Ингибиторы ароматазы ( ИА ) - это класс препаратов, используемых для лечения рака груди у женщин в постменопаузе и гинекомастии у мужчин. Их также можно использовать не по прямому назначению для снижения конверсии эстрогена при использовании внешнего тестостерона. Их также можно использовать для химиопрофилактики у женщин с высоким риском.

Ароматаза - это фермент, который катализирует ключевой этап ароматизации в синтезе эстрогена . Он превращает еноновое кольцо предшественников андрогенов, таких как тестостерон, в фенол, завершая синтез эстрогена. Поскольку гормонально-положительный рак молочной железы и яичников требует для роста эстрогена, ИИ используются для блокирования выработки эстрогена или действия эстрогена на рецепторы.


Медицинское использование

Рак 

В отличие от женщин в пременопаузе , у которых большая часть эстрогена вырабатывается в яичниках , у женщин в постменопаузе эстроген в основном вырабатывается в периферических тканях тела. Поскольку некоторые виды рака груди реагируют на эстроген, снижение выработки эстрогена в месте рака (то есть в жировой ткани груди) с помощью ингибиторов ароматазы оказалось эффективным средством лечения гормоночувствительного рака груди у женщин в постменопаузе. Ингибиторы ароматазы обычно не используются для лечения рака груди у женщин в пременопаузе, потому что до наступления менопаузы снижение уровня эстрогена активирует гипоталамус и гипофиз, чтобы увеличитьсекреция гонадотропина , которая, в свою очередь, стимулирует яичники к увеличению выработки андрогенов . Повышенные уровни гонадотропина также активируют промотор ароматазы, увеличивая выработку ароматазы в условиях повышенного содержания андрогенного субстрата . Это нейтрализует эффект ингибитора ароматазы у женщин в пременопаузе, так как общий эстроген будет увеличиваться.

Текущие области клинических исследований включают оптимизацию адъювантной гормональной терапии у женщин в постменопаузе с раком груди. Хотя тамоксифен ( SERM ) традиционно был препаратом выбора, исследование ATAC показало, что AI дает лучшие клинические результаты у женщин в постменопаузе с локализованным раком груди, положительным по рецепторам эстрогена . Испытания ИИ в адъювантном режиме, когда их назначают для предотвращения рецидива после операции по поводу рака груди, показывают, что они связаны с большей выживаемостью без признаков заболевания, чем тамоксифен, но несколько клинических испытаний, проанализированных традиционным способом, показали, что ИИ имеют общее преимущество в выживаемости по сравнению с тамоксифеном, и нет убедительных доказательств их лучшей переносимости. 

Гинекомастия 

Ингибиторы ароматазы, такие как тестолактон , были одобрены для лечения гинекомастии у детей и подростков. 

Индукция овуляции

Стимуляция яичников летрозолом, ингибитором ароматазы, была предложена для индукции овуляции с целью лечения необъяснимого женского бесплодия. В многоцентровом исследовании, финансируемом Национальным институтом здоровья и развития детей , стимуляция яичников летрозолом привела к значительно более низкой частоте многоплодной беременности (т. Е. Двойня или тройня), но также и к более низкой частоте живорождения по сравнению с гонадотропином. но не с кломифеном . 

Побочные эффекты

У женщин побочные эффекты включают повышенный риск развития остеопороза и заболеваний суставов, таких как артрит , артроз и боли в суставах . У мужчин не наблюдается такого же неблагоприятного воздействия на здоровье костей. Бисфосфонаты иногда назначают для предотвращения остеопороза, вызванного ингибиторами ароматазы, но также имеют другой серьезный побочный эффект - остеонекроз челюсти . Поскольку статины укрепляют кости, сочетание статина с ингибитором ароматазы может помочь предотвратить переломы и предполагаемые сердечно-сосудистые риски, не вызывая остеонекроза челюсти. Более общие побочные реакции , связанные с использованием ингибиторов ароматазы включают снижение скорости созревания костей и роста, бесплодия , агрессивное поведение, недостаточность надпочечников , почечной недостаточности , выпадение волос , и дисфункции печени. Пациенты с аномалиями печени, почек или надпочечников имеют более высокий риск развития нежелательных явлений.

Селективные модуляторы рецепторов эстрогена. Антиандрогены

Селективные модуляторы рецепторов эстрогена

Тамоксифен

Селективные модуляторы рецептора эстрогена (SERM)представляют собой важный класс гормональной терапии агентов которые действуют в качестве антагонистов рецептора эстрогена и используютсяосновном для лечения и химиопрофилактики от рака молочной железы . Некоторые члены этого семейства, такие как тамоксифен , на самом деле являются частичными агонистами , которые на самом деле могут усиливать передачу сигналов рецептора эстрогена в некоторых тканях, таких как эндометрий . Тамоксифен в настоящее время является препаратом первой линии для лечения почти всех женщин в пременопаузе с раком груди, положительным по рецепторам гормонов.  Ралоксифен- еще один частичный агонист, SERM, который, по-видимому, не способствует развитию рака эндометрия и используется в основном для химиопрофилактики рака груди у лиц с высоким риском, а также для предотвращения остеопороза . торемифена и фулвестрант является СЭРМОМ практически без агонистической активности, и может быть использована для лечения метастатического рака молочной железы.

Антиандрогены 

Антиандрогены - это класс лекарств, которые связывают и ингибируют рецепторы андрогенов , блокируя эффекты тестостерона, способствующие росту и выживанию, при некоторых видах рака простаты . Флутамид и бикалутамид являются антиандрогенами, которые часто используются при лечении рака предстательной железы либо в виде длительной монотерапии, либо в первые несколько недель терапии аналогами ГнРГ. 

Ингибиторы синтеза гормонов. Ингибиторы ароматазы. Аналоги ГнРГ


Ингибиторы синтеза гормонов. Ингибиторы ароматазы. Аналоги ГнРГ


Нолвадекс ( тамоксифен ) таблетки по 20 мгАримидекс ( анастрозол ) таблетки по 1 мг

Одной из эффективных стратегий голодания опухолевых клеток по гормонам, способствующим росту и выживанию, является использование лекарств, которые подавляют выработку этих гормонов в органе их происхождения.

Ингибиторы ароматазы 

Ингибиторы ароматазы - важный класс лекарств, используемых для лечения рака груди у женщин в постменопаузе . В период менопаузы выработка эстрогена в яичниках прекращается, но другие ткани продолжают вырабатывать эстроген за счет действия фермента ароматазы на андрогены, вырабатываемые надпочечниками . Когда действие ароматазы блокируется, уровень эстрогена у женщин в постменопаузе может упасть до чрезвычайно низкого уровня, вызывая остановку роста и / или апоптоз гормоночувствительных раковых клеток.

Летрозол

Летрозол и анастрозол являются ингибиторы ароматазы , которые , как было показано, превосходил тамоксифен для лечения первой линии рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Экземестан является необратимым «инактиватором ароматазы», ​​который превосходит мегестрола ацетат при лечении метастатического рака молочной железы, не поддающегося лечению тамоксифеном , и, по-видимому, не обладает побочными эффектами, вызывающими остеопороз, по сравнению с другими препаратами этого класса. 

Аминоглутетимид подавляет ароматазу и другие ферменты, важные для синтеза стероидных гормонов в надпочечниках . Ранее он использовался для лечения рака груди , но с тех пор был заменен более селективными ингибиторами ароматазы. Его также можно использовать для лечения гиперадренокортикальных синдромов, таких как синдром Кушинга и гиперальдостеронизм при адренокортикальной карциноме . 

Аналоги ГнРГ 

Аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) могут использоваться для индукции химической кастрации , то есть полного подавления выработки эстрогена и прогестерона женскими яичниками или полного подавления выработки тестостерона мужскими яичками . Это связано с негативным эффектом обратной связи от непрерывной стимуляции гипофиза этими гормонами. Лейпрорелин и гозерелин являются аналогами гонадолиберина, которые используются в основном для лечения гормонально- зависимого рака простаты . Поскольку исходная эндокриннаяответ на аналоги ГнРГ на самом деле является гиперсекрецией гонадных стероидов, антагонисты рецепторов гормонов, такие как флутамид , обычно используются для предотвращения временного ускорения роста опухоли.