Статьи

Доля и количество случаев рака и смертей,

связанных с потенциально изменяемыми факторами риска, в США

Современная информация о доле раковых заболеваний, которые потенциально можно предотвратить, полезна для определения приоритетов в профилактике рака и борьбе с ним. Здесь авторы оценивают долю и количество случаев инвазивного рака и смертей в целом (за исключением немеланомного рака кожи) и для 26 типов рака у взрослых в возрасте 30 лет и старше в США в 2014 году, которые были связаны с серьезными, потенциально потенциально опасными заболеваниями. поддающееся изменению воздействие (курение сигарет; пассивное курение; избыточная масса тела; употребление алкоголя; потребление красного и обработанного мяса; низкое потребление фруктов / овощей, пищевых волокон и диетического кальция; отсутствие физической активности; ультрафиолетовое излучение; и 6 инфекций, связанных с раком) . Число случаев рака было получено из Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) и Национального института рака; количество смертей было получено от CDC; оценки распространенности факторов риска были получены из общенациональных репрезентативных обследований; и связанные с ними относительные риски рака были получены из опубликованных крупномасштабных объединенных анализов или метаанализов. По оценкам, в США в 2014 г. 42,0% всех случаев рака (659 640 из 1570 975 случаев рака, исключая немеланомный рак кожи) и 45,1% смертей от рака (265 150 из 587 521 смерти) были связаны с оцененными факторами риска. На курение сигарет приходилась самая высокая доля случаев рака (19,0%; 298 970 случаев) и смертей (28,8%; 169 180 смертей), за которой следовали избыточная масса тела (7,8% и 6,5% соответственно) и потребление алкоголя (5,6% и 4,0%). , соответственно). Рак легких вызвал наибольшее количество случаев рака (184970 случаев) и смертей (132, 960 смертей), связанных с оцененными факторами риска, за которыми следует колоректальный рак (76 910 случаев и 28 290 смертей). Эти результаты, однако, могут недооценивать общую долю раковых заболеваний, связанных с модифицируемыми факторами, потому что влияние всех установленных факторов риска невозможно количественно оценить, а многие вероятные модифицируемые факторы риска еще не окончательно установлены как причинные. Тем не менее, эти результаты подчеркивают огромный потенциал снижения заболеваемости и смертности от рака за счет широкого и справедливого применения известных профилактических мер. и многие вероятные изменяемые факторы риска еще не установлены как причинные. Тем не менее, эти результаты подчеркивают огромный потенциал снижения заболеваемости и смертности от рака за счет широкого и справедливого применения известных профилактических мер. и многие вероятные изменяемые факторы риска еще не установлены как причинные. Тем не менее, эти результаты подчеркивают огромный потенциал снижения заболеваемости и смертности от рака за счет широкого и справедливого применения известных профилактических мер.CA Cancer J Clin 2018; 68: 31-54 . © 2017 Американское онкологическое общество .

Что такое метастатический рак?

УВЕЛИЧИТЬ

При метастазировании раковые клетки отрываются от того места, где они впервые образовались (первичный рак), перемещаются по кровеносной или лимфатической системе и образуют новые опухоли (метастатические опухоли) в других частях тела. Метастатическая опухоль - это тот же тип рака, что и первичная опухоль.

Рак, который распространяется от того места, где он возник, в отдаленную часть тела, называется метастатическим раком. Многие виды рака также называют раком стадии IV (4). Процесс, посредством которого раковые клетки распространяются на другие части тела, называется метастазированием .

При наблюдении под  микроскопом и других исследованиях метастатические раковые клетки имеют черты, подобные свойствам первичного рака, и не похожи на клетки в том месте, где обнаружен метастатический рак. Таким образом врачи могут определить, что это рак, распространившийся из другой части тела.

Метастатический рак имеет то же название, что и первичный рак. Например, рак груди, который распространяется на легкие, называется метастатическим раком груди, а не раком легких. Его лечат как рак груди IV стадии, а не как рак легких.

Раковые клетки распространяются по телу в несколько этапов. Эти шаги включают:

1. врастает или вторгается в соседнюю нормальную ткань
2. движение через стенки ближайших лимфатических узлов или кровеносных сосудов
3. путешествие по лимфатической системе и кровотоку в другие части тела
4. остановка в мелких кровеносных сосудах в отдаленном месте, вторжение в стенки кровеносных сосудов и перемещение в окружающие ткани
5. растет в этой ткани, пока не образуется крошечная опухоль
6. вызывает рост новых кровеносных сосудов, что создает кровоснабжение, позволяющее метастатической опухоли продолжать расти

В большинстве случаев раковые клетки в какой-то момент умирают. Но пока условия благоприятны для раковых клеток на каждом этапе, некоторые из них могут образовывать новые опухоли в других частях тела. Метастатические раковые клетки также могут оставаться неактивными в отдаленном месте в течение многих лет, прежде чем они начнут снова расти, если вообще начнут расти.

Где распространяется рак

Рак может распространяться практически на любую часть тела, хотя разные типы рака с большей вероятностью распространятся на определенные области, чем на другие. Наиболее частыми участками распространения рака являются кости, печень и легкие. В следующем списке показаны наиболее распространенные места метастазов, не включая лимфатические узлы, для некоторых распространенных видов рака:

Общие сайты, где распространяется рак

Симптомы метастатического рака

Метастатический рак не всегда вызывает симптомы. Когда симптомы действительно возникают, то, каковы они и как часто они возникают, будет зависеть от размера и местоположения метастатических опухолей. Некоторые общие признаки метастатического рака включают:

• боль и переломы, когда рак распространился на кости
• головная боль, судороги или головокружение, когда рак распространился на мозг
• одышка, когда рак распространился на легкие
• желтуха или опухоль в животе, когда рак распространился на печень

Лечение метастатического рака

Существуют методы лечения большинства типов метастатического рака. Часто цель лечения метастатического рака состоит в том, чтобы контролировать его, останавливая или замедляя его рост. Некоторые люди могут жить годами с метастатическим раком, который хорошо контролируется. Другие методы лечения могут улучшить качество жизни за счет облегчения симптомов. Этот вид помощи называется паллиативной . Его можно вводить на любом этапе лечения рака.

Лечение, которое вы можете пройти, зависит от вашего типа первичного рака, места его распространения, лечения, которое вы получали в прошлом, и вашего общего состояния здоровья. Чтобы узнать о вариантах лечения, включая клинические испытания , найдите свой тип рака в Обзоре информации о раке  PDQ® для лечения взрослых и детей .

Когда метастатический рак больше не поддается контролю

Если вам сказали, что ваш рак больше нельзя контролировать, вы и ваши близкие, возможно, захотите обсудить уход за пациентами в конце жизни. Независимо от того, решите ли вы продолжить лечение, чтобы уменьшить рак или контролировать его рост, вы всегда можете получить паллиативную помощь, чтобы контролировать симптомы рака и побочные эффекты лечения. Информация о том, как справиться с ситуацией и планировать уход за пациентами в конце жизни, доступна в разделе продвинутого рака на этом сайте.

Текущие исследования

Исследователи изучают новые способы убить или остановить рост первичных и метастатических раковых клеток. Эти способы включают:

• помогает вашей иммунной системе бороться с раком
• нарушение этапов процесса, которые позволяют раковым клеткам распространяться
• нацеливание на специфические генетические изменения в опухолях

Гипогликемия ПНС

34

Опухоль-ассоциированная или паранеопластическая гипогликемия возникает редко и вызывается инсулин-продуцирующими опухолями из не островковых клеток и опухолями, секретирующими вещества, которые могут вызывать гипогликемию по неинсулино-опосредованному механизму ( Iglesias & Diez 2014 ). Однако в большинстве случаев это результат связанной с опухолью гипогликемии без избыточной секреции инсулина, вторичной по отношению к секреции пептидов, способных вызывать утилизацию глюкозы с помощью различных механизмов, таких как предшественники инсулиноподобного фактора роста 2 (IGF2), IGF1 и глюкагоноподобные пептид-1 ( Kaltsas и др. 2010 , Iglesias & Diez 2014). Опухолевая аутоиммунная гипогликемия также может возникать вторично по отношению к выработке аутоантител к рецепторам инсулина, тогда как чрезмерная нагрузка опухоли с потреблением глюкозы, массивная инфильтрация опухоли опухолью и разрушение опухолью гипофиза или надпочечников являются другими механизмами в случаях крупных и агрессивных новообразований ( Иглесиас И Diez 2014 ).

Гипогликемия не островковых клеток (NICTH) представляет собой повторяющиеся или постоянные эпизоды гипогликемии и в основном поражает пожилых пациентов с запущенными опухолями ( Teale & Wark 2004 , Dimitriadis et al. 2015 ). Иногда эти эпизоды гипогликемии могут предшествовать диагностике основной опухоли ( Nayar et al. 2006 , Kim et al. 2016 ). Большинство случаев NICTH обычно вызвано производством IGF2 опухолевыми клетками ( Iglesias & Diez 2014 ). NICTH характеризуется низким уровнем инсулина и С-пептида в сыворотке крови, низким уровнем гормона роста (GH) и IGF1, нормальным или повышенным уровнем IGF2 и повышенным соотношением IGF2: IGF1 (Teale & Wark 2004 , Nayar et al. 2006 , Иглесиас и Диез 2014 ). В некоторых случаях NICTH сообщается об экспрессии «большого» IGF2 и редко наблюдается экспрессия про-IGF2 ( Beckers et al. 2003 , Hamberg et al. 2006 ). Высокие концентрации пре-про-IGF2, которые не гликозилированы должным образом, приводят к высокомолекулярному «большому» IGF2, который имеет значительно более высокое сродство к рецептору инсулина и более низкое сродство к его связывающему белку (IGFBP3), что приводит к увеличению биодоступность, повышенное периферическое потребление глюкозы и подавленное производство глюкозы в печени ( de Groot et al. 2007, Рикхоф и др. 2009 г. ). Большинство опухолей, связанных с NICTH, являются мезенхимальными и эпителиальными опухолями, хотя также был описан ряд NET ( de Groot et al. 2007 , Kaltsas et al. 2010 ). В недавнем обзоре было выявлено 32 случая опухолей, секретирующих IGF2, с гипогликемией, перенесших радикальное хирургическое вмешательство; у 19 пациентов гипогликемия купировалась и рецидивов не было. Остальные 13 пациентов испытали рецидив опухоли или метастазы в среднем через 43 месяца после первоначальной резекции опухоли ( Otake et al., 2015). Хотя MTOR путь блокада может представлять собой возможную мишень относительно управления злокачественной инсулиномы-индуцированной NICTH, интересный случай адренокортикальной карциномы , секретирующей IGF2 не реагируют на эверолимус недавно сообщили Кореваар и его сотрудники ( Кореваар и др. 2014 ). Похоже, что либо IGF2 не вызывает гипогликемию за счет активации рецептора инсулина, что маловероятно, либо механизм действия эверолимуса в этой ситуации не был ниже по течению от рецептора инсулина. Возможно, что IGF1R и рецептор инсулина A или B могут образовывать рецепторные гибриды при совместной экспрессии на одной и той же клетке ( Korevaar et al. 2014 ).

Недавно сообщалось о случае эктопической секреции инсулина при почечно-клеточной карциноме с положительной визуализацией 68 Ga-DOTANOC и иммунореактивностью ex vivo на инсулин ( Ramkumar et al. 2014 ), а также опухолью яичника смешанного нейроэндокринного и желточного происхождения, секретирующую инсулин. , что приводит к паранеопластической гипогликемии ( Battocchio et al. 2015 ).

Акромегалия

Акромегалия, не связанная с аденомой гипофиза, секретирующей GH, встречается очень редко, составляя менее 1% случаев ( Melmed et al. 2006 ). С момента открытия гормона, высвобождающего гормон роста (GHRH) 30 лет назад, стало очевидно, что большинство этих случаев связаны с GHRH, поскольку этот пептид может быть синтезирован и экспрессирован во многих экстрагипофизарных тканях ( Christofides et al. 1984 , Melmed et al. и др. 2006 ). В недавнем обзоре было выявлено только 74 опубликованных случая, и, за исключением недавней французской серии из 21 случая, большинство из них были сообщениями о случаях ( Garby et al. 2012). Опухоли, секретирующие GHRH, в основном представляют собой NET, обычно хорошо дифференцированные и панкреатического или бронхиального происхождения, на которые приходится примерно 2/3 случаев ( Fainstein et al. 2007 , Butler et al. 2012 , Lock et al. 2014). Клинические проявления разнообразны с признаками, аналогичными тем, которые возникают при соматотропной аденоме. Эти опухоли обычно большие и их легко локализовать, тогда как изображения гипофиза могут быть нормальными или увеличенными и трудными для интерпретации, особенно в случаях множественной эндокринной неоплазии типа 1 (MEN1). Измерение GHRH в плазме имеет отличную специфичность для диагностики, используя порог 250–300 нг / л, и является хорошим инструментом для последующего наблюдения за пациентами после лечения. Эти опухоли имеют хороший общий прогноз, хотя примерно у 50% развиваются метастазы ( Borson-Chazot et al. 2012 ). Были описаны единичные случаи НЭО, вызывающих акромегалию, в двенадцатиперстной кишке ( Colak Ozbey et al., 2009 ), печени ( Furrerи другие. 2001 ) и опухоли поджелудочной железы в контексте MEN1 ( Biermasz et al. 2007 , Weiss et al. 2011 ,Sala et al. 2013 ). Опухоли гипоталамуса, включая гамартомы, хористомы, глиомы и ганглиоцитомы, также могут производить чрезмерное количество GHRH, что приводит к акромегалии ( Di Lorgi et al. 2007 ). Эктопическая секреция GH описана только в единичных случаях ( Melmed et al. 2006 , Fainstein et al. 2007 ) и составляет примерно 0,1% случаев паранеопластической акромегалии ( Melmed et al. 2006, Файнштейн и др. 2007 ).

Менее распространенная эндокринная ПНС, вторичная по отношению к секреции пептидных гормонов

Внематочная секреция ренина

Случаи внепочечных опухолей, продуцирующих ренин, особенно редки, в основном связанные с НЭО (параганглиомы и карциноиды) и МРЛ, ведущими к гипертонической ПНС ( Dayal et al. 1986 ). Другие чрезвычайно редкие случаи опухолей, секретирующих ренин, включая десмопластические круглоклеточные опухоли (DSRCT), секретирующие эктопический ренин ( Lee et al. 2014 ). Также описаны случаи секреции ренина из почечной или легочной карциномы ( Ganguly et al., 1973). Триада секретирующих ренин опухолей состоит из гипертензии, гипокалиемии и повышенной активности ренина плазмы (PRA). Резекция опухоли является предпочтительным вариантом лечения в различных случаях химиочувствительных опухолей, хорошо поддающихся лечению химиотерапевтическими режимами. Использование в качестве адъювантов различных гипотензивных средств, спиронолактона или, в редких случаях, алискирена, помогает временно облегчить симптомы ( Rosei et al. 2015 ).

Внематочный β-хорионический гонадотропин человека (продукция bhCG)

Гинекомастия - это относительно редкая ПНС, связанная с секретируемым опухолью bhCG. Есть несколько сообщений о паранеопластической гинекомастии, вторичной по отношению к грудной клетке (в основном, SCLC, карциноиды и внегонадные опухоли половых клеток), клинически связанных с гинекомастией у мужчин, нарушениями менструального цикла и вирилизацией у женщин и преждевременным половым созреванием у детей ( Braunstein et al., 1972 , DeLellis & al. 2003 г. , Ятуру и др. 2003 г. , Мехта и др. 2008 г. , Димитриадис и др. 2017 г. ). В редких случаях секреция bhCG является результатом светлоклеточных опухолей почек ( Mohammed et al. 2008) или карциномы печени ( Teniola & Ogunleye 1994 ). Белок, подобный bhCG, также обнаруживается во множестве нормальных тканей, и есть данные, позволяющие предположить, что субъединица ahCG может оказывать паракринный эффект на рост опухолевых клеток ( Rivera et al. 1989 ); bhCG может также выступать в качестве фактора роста в SCLCs ( Szturmowicz и др. 1995 ). Лечение представляет собой резекцию опухоли или мультиагентную химиотерапию в случаях химиочувствительных злокачественных новообразований, таких как SCLC.

Внематочная продукция гонадотропинов

В литературе сообщается о нескольких случаях внематочных гонадотропин-секретирующих опухолей, приводящих к ПНС. В случаях эктопической секреции фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) пациенты могут иметь синдром гиперстимуляции яичников ( Roberts et al. 2005 , Burgos et al. 2009 , Miras et al. 2015 ). Также описана эктопическая секреция лютеинизирующего гормона (ЛГ) с фенотипическими характеристиками, напоминающими синдром поликистозных яичников (СПКЯ, Brignardello et al. 2004 , Piaditis et al. 2005).). Окончательным лечением этих редких случаев опухоли остается резекция первичного очага.

Секреция других эктопических гормонов гипофиза

Сообщалось о внематочной секреции пролактина, вторичной по отношению к SCLC ( Turkington, 1971 ). Также был описан другой случай гиперпролактинемии, вторичной по отношению к злокачественной мезенхимальной опухоли низкой степени злокачественности матки с положительным SRS ( Simsir et al. 2012 ). После успешного удаления новообразования гиперпролактинемия, которая ранее была резистентной к лечению агонистами дофамина, разрешилась, но иммуногистохимия на пролактин была отрицательной ( Simsir et al. 2012 ). В литературе упоминались отдельные случаи эктопической секреции ТТГ; Иногда описывались эктопические аденомы гипофиза, секретирующие ТТГ ( Bollanti et al. 2001 ,Pasquini et al. 2003 г. ).

Внематочная секреция кишечных гормонов

Паранеопластические синдромы, связанные с эктопической секрецией кишечных пептидов, очень редки. Случаи секреции вазоактивного кишечного полипептида (VIP), вызывающие типичную водянистую диарею, были описаны вторично по отношению к SCLC, MTC, феохромоцитоме и НЭО, возникающим из почек ( Said & Faloona 1975 , Tischler et al. 1984 ). Глюкагоноподобные пептиды (GLP) 1 и 2 представляют собой гормоны, полученные в результате посттрансляционного процессинга проглюкагона в L-клетках кишечника, которые влияют на перистальтику кишечника и рост тонкой кишки, соответственно. Сообщалось о случае НЭО, секретирующего GLP1 и соматостатин, с реактивной гипогликемией и гипергликемией, впоследствии излеченной хирургическим путем ( Todd et al. 2003). Описан другой случай хорошо дифференцированной НЭО неизвестного первичного происхождения, проявляющейся диффузными метастазами, запорами и ночным зудом с положительным иммунным окрашиванием на GLP1, GLP2 и полипептид YY (PYY). Биопсия тощей кишки показала выраженную гипертрофию слизистой оболочки кишечника. Анализ с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в сочетании с радиоиммуноанализом (РИА) экстрактов опухоли и сыворотки показал, что опухоль секретирует и высвобождает GLP1 и GLP2, а также PYY ( Byrne et al. 2001). Сообщалось об эктопической секреции грелина в сыворотке крови пациента с pNET, а также о карциноиде желудка, хотя и без клинических симптомов ( Corbetta et al. 2003 , Tsolakisи другие. 2004 г. ). Сомасундарам и его коллеги сообщают о случае секретирующего АКТГ карциноида тимуса, вызывающего синдром Кушинга, с гистопатологическими особенностями гиперсекреции гастрина и синдромом Золлингера-Эллисона ( Somasundaram et al. 2013 ).

Другие редкие пептидные гормоны

Внематочная гиперсекреция кальцитонина встречается редко. Описан случай SCLC с двойной PNS, включая избыточную секрецию ACTH и кальцитонина ( Coners et al . 2011 ). Симптомы включали метаболический алкалоз с гипокалиемией, гипокальциемией, гипомагниемией, гипофосфатемией, гипергликемией и глубокой диареей ( Coners et al. 2011 ). Есть несколько других случаев эктопической секреции кальцитонина SCLC, LCLC или карциноидами легких ( Kelley et al. 1994 , Machens et al. 2000 , Cvijovic et al. 2013 ).

Опухолевая остеомаляция (ОИО) - это редкая ПНС, проявляющаяся костными и мышечными болями, переломами костей, а иногда и потерей роста и веса ( Dadoniene et al., 2016 ). Первое свидетельство циркулирующего фактора, который может вызвать истощение фосфатов у людей, было описано, когда опухоль, трансплантированная голым мышам, вызвала гипофосфатемию ( Miyauchi et al. 1988 ). Фактор роста фибробластов FGF23 секретируется костями и впервые был идентифицирован как фосфатурический агент, когда мутации в гене FGF23 были связаны с аутосомно-доминантным гипофосфатемическим рахитом (ADHR) ( White et al. 2001). В случаях TIO секреция FGF23 (FGF23 / Klotho system) намного выше, что приводит к нарушению регуляции пути деградации FGF23 ( Hannan et al. 2008 ). Опухоли, обычно обладающие способностью сверхсекретировать FGF23, обычно имеют мезенхимальное происхождение, но есть случаи аденокарциномы толстой кишки и простаты ( Ramon et al. 2011 , Mak et al. 2012 , Leaf et al. 2013 ). Измерения FGF23 в сочетании с ПЭТ / КТ-сканированием 18FDG могут быть решающим инструментом в случаях TIO и, вероятно, будут иметь большое значение для облегчения ранней диагностики и последующего наблюдения ( Dupond et al.2005 ). Текущее лечение TIO включает резекцию опухоли. Однако разработка гуманизированного антитела против FGF23 для взрослых пациентов с Х-сцепленным гипофосфатемическим рахитом (XLHR) может быть полезна для пациентов с TIO с патогенезом, аналогичным XLHR ( Kinoshita & Fukumoto 2014 ).

Гипертрофическая остеоартропатия (ГОА) - это синдром, характеризующийся пролиферативными изменениями кожи и скелета. Кроме того, он также может включать пролиферативный периостит длинных костей, олиго- или полисиновит и дигитализацию пальцев ( Dubrey et al., 2016 ). Существует два типа гипертрофической остеоартропатии: первичная и вторичная. Только 3-5% пациентов имеют первичную HOA, в то время как остальные 95-97% имеют вторичную HOA, обычно связанную со многими патологическими состояниями сердечно-сосудистой системы и гепатобилиарной желудочно-кишечной системы, а также злокачественными новообразованиями, включая нейроэндокринные карциномы пищевода и легких ( Эль Баккал и др. 2011 г. , Саиф и Ветоды и др. 2016 г.). Текущие данные свидетельствуют в пользу патологии, основанной на недостаточном поглощении или метаболизме простагландина E2.

Внематочная секреция окситоцина - очень редкая ПНС, но сообщалось о случаях SCLC ( Shigetomi et al. 1980 , Wilson & Ngsee 1980 ). Было показано, что линия опухолевых клеток SCLC от пациента с гипонатриемией PN эктопически продуцирует, обрабатывает и секретирует ANP в той же иммунореактивной форме, что и биологически активная молекула. Очевидно, он содержал фермент, который мог расщеплять предшественники по тем же аминокислотным последовательностям, которые необходимы для производства ANP- (S99-Y126) из про-ANP ( Johnson et al. 1997). Недавняя демонстрация человеческого плацентарного лактогена (hPL) в образцах сыворотки 12 пациентов со злокачественными новообразованиями яичек и сильно повышенным уровнем голо-ХГЧ (средний: 42,490 нг / мл) предполагает ауто / паракринную функцию этой молекулы ( Madersbacher et al. 1998). ). Сообщалось также о случаях SCLC и феохромоцитомы, секретирующих hPL ( Kaltsas et al. 2010 ).

Имеются данные о том, что гломусные опухоли основания черепа (параганглиомы головы и шеи) могут секретировать нейропептиды, такие как холецистокинин, в дополнение к катехоламинам ( Jackson et al. 1989 ). Высокий уровень циркулирующего холецистокинина, связанный с этими опухолями, может быть причиной необъяснимого феномена длительной послеоперационной кишечной непроходимости ( Jackson et al. 1989 ).

Эндокринные паранеопластические синдромы, вторичные по отношению к секреции непептидных агентов.

Цитокины

В последние годы появилось все больше доказательств того, что феохромоцитомы способны секретировать цитокины, в основном интерлейкин-1 (IL1) ( Bornstein et al. 1996 , Liu et al. 2000 ), IL6 ( Shimizu et al. 2001 ), фактор некроза опухоли. -α (TNFa) и интерферон-γ (IFNg) ( Tirone et al. 1989 ). В таких случаях выраженные воспалительные реакции и гипертермия уменьшались на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или кортикостероидов, но исчезали после адреналэктомии ( Minetto et al. 2003). Неэндокринные опухоли, продуцирующие цитокины, обычно имеют мезенхимальное происхождение; недавний случай сообщил об angiomatoid фиброзной гистиоцитомы , представляя с тяжелыми воспалительными симптомами, будучи immunohistopathologically положительным для IL-6 и Tyr705-фосфорилирования преобразователя сигнала и активатора транскрипции 3 (STAT3) ( Akiyama и др. 2015 ). Ген слияния EWSR1-CREB1, обнаруженный в опухоли, приводит к непрерывной активации продукции CREB1 и IL6, поскольку промоторная область IL6 имеет сайт связывания CREB ( Akiyama et al. 2015 ).

Стероидные и другие соединения, связанные с эндокринной ПНС

Ряд мезенхимальных клеток может дифференцироваться в стероидогенные клетки после эктопической экспрессии белков подсемейства ядерного фактора (NR) 5A, стероидогенного фактора-1 и гомолога рецептора печени 1 ( Yazawa et al. 2016 ). Способность одних клеток дифференцироваться в другие может представлять собой один из механизмов, определяющих развитие ПНС. Это может быть основной причиной редких случаев стероид-секретирующих гормонов, приводящих к ПНС из тканей, отличных от надпочечников и гонад ( Yazawa et al., 2016 ).

Паранеопластический гиперальдостеронизм был описан у пациентки с раком яичников, а также в случаях неходжкинской лимфомы (НХЛ) ( Todesco et al. 1975, Mulatero et al. 2001 ). Было высказано предположение, что паранеопластический гиперальдостеронизм может быть вторичным по отношению к экспрессии гена CYP11B2 ( Mulatero et al. 2001 ). У пациента с НХЛ и необъяснимой гипертензией экстракция РНК из лимфатического узла продемонстрировала повышенную экспрессию мРНК CYP11B2 , подтверждая, что гиперальдостеронизм был паранеопластическим ( Mulatero et al. 2001). Зоб яичников - это редкий подтип рака яичников, составляющий <1% всех злокачественных новообразований яичников ( Lara et al., 2016 ). Он представляет собой монодермальную тератому, состоящую из зрелой ткани щитовидной железы; Ткань щитовидной железы должна составлять более 50 процентов от общей ткани яичников, чтобы ее можно было классифицировать как яичниковый зоб. Диагноз обычно ставится на основании клинических проявлений, включая симптомы сверхактивной функции щитовидной железы. Частота рецидивов высока, и большинству пациентов со злокачественным зобом яичников необходима адъювантная химиотерапия. Механизм, лежащий в основе функционального статуса опухоли, до сих пор неясен, но считается, что присутствие рецептора тиреотропного гормона (TSHr) играет роль. Он представляет собой единственное известное злокачественное новообразование, которое секретирует эктопический ТТГ (Лара и др. 2016 ). Гестационные трофобластические заболевания включают пузырно-заносные родинки, инвазивные родинки, хориокарциномы и трофобластические опухоли в области плаценты. Пузырьки в форме пузыря и хориокарциномы, которые секретируют большое количество ХГЧ, могут вызывать гипертиреоз ( Kopp 2010 ).

Выводы

По мере увеличения частоты возникновения нескольких типов новообразований и, в частности, НЭО и увеличения продолжительности жизни этих пациентов, частота возникновения ПНС, скорее всего, будет увеличиваться. Эти синдромы влияют на состояние, клиническое течение и лечение таких пациентов. В результате недавних достижений в диагностике и терапии многие ПНС в настоящее время хорошо определены, и некоторые эффективные варианты лечения находятся в стадии разработки. Способность распознавать и лечить ПНС может иметь существенное влияние на клинические исходы, начиная от более ранней диагностики рака и заканчивая улучшением качества жизни и увеличением количества направленной на опухоль терапии. Более того, текущие исследования этих заболеваний могут пролить свет на механизмы развития, поддержания и разрастания опухоли. Однако, поскольку точная распространенность ПНС все еще остается предметом споров,

Общие эндокринные ПНС, вторичные по отношению к секреции пептидных гормонов

Гиперкальциемия

Гиперкальциемия злокачественных новообразований является одним из наиболее распространенных эндокринных ПНС, встречающихся у 10% всех пациентов с запущенными опухолями, и является плохим прогностическим фактором, поскольку 30-дневная смертность может достигать 50% ( Ralston et al. 1990 , Lumachi et al. др. 2008 г. ). Паранеопластическая гиперкальциемия возникает при отсутствии метастазов или нарушения функции паращитовидных желез и может быть вызвана различными гуморальными веществами, которые по-разному влияют на гомеостаз кальция. Хотя эктопический паратироидный гормон (ПТГ) или 1-25-дигидрокси (ОН) 2Секреция витамина D3 связана с гуморальной гиперкальциемией злокачественных новообразований (HHM), в большинстве случаев (> 80%) она является результатом секреции белка, связанного с паратиреоидным гормоном (PTHrP) ( Stewart 2005 , Van den Eyden et al. 2007 ).

Гормон паращитовидной железы состоит из 84 аминокислот, тогда как PTHrP состоит из 139–173 аминокислот; хотя они обнаруживают разные C-концевые части, они разделяют первые 13 N-концевых аминокислот ( Stewart 2005 , Van den Eyden et al. 2007 ). PTHrP складывается в конфигурацию, которая может связываться с рецептором PTH, хотя он также может связываться с другими рецепторами, через которые он оказывает различные эффекты, чем PTH ( Van den Eyden et al. 2007 ). Он оказывает влияние не только на кости, но и на другие ткани, включая кожу, переднюю долю гипофиза и молочную железу, и вызывает более распространенные симптомы, чем повышенный уровень паратгормона, хотя и частично перекрывается ( Lumachi et al. 2008). Он может быть получен в виде четырех различных транскриптов информационной РНК, подвергнутых альтернативному сплайсингу, и известно, что существуют по крайней мере две изоформы пептидов. Гипометилирование промотора рассматривается как механизм его аберрантной экспрессии гена ( Strewler 2000 ).

Связанная с PTHrP гиперкальциемия чаще всего встречается при плоскоклеточных опухолях и SCLC ( Donovan et al. 2015 ), но также наблюдается при эндокринных опухолях, включая GI-NET ( Stewart 2005 , Van den Eynden et al. 2007 ). На двух моделях гиперкальциемии с ксенотрансплантатом плоскоклеточной карциномы легких было показано, что ингибирование передачи сигналов аутокринного рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) снижает плазменные концентрации PTHrP и общего кальция ( Lorch et al. 2007 ). Стимуляция EGFR амфирегулином приводила к высоким уровням экспрессии гена PTHrP в плоскоклеточных карциномах ( Gilmore et al . 2009). Более того, восстановление системы передачи сигналов amphiregulin-EGFR в линии плоскоклеточной карциномы привело к HHM и быстрому остеолитическому росту на животных моделях ( Gilmore et al. 2009 ). Это потенциальный механизм гиперкальциемии, вызванной неэндокринной неоплазией. Злокачественные новообразования груди и яичек, а также некоторые гематологические злокачественные новообразования, включая множественную миелому, лимфомы и хронический лимфолейкоз, могут вызывать гиперкальциемию посредством этого механизма, по крайней мере частично (могут быть задействованы и другие механизмы) ( Shionoiri et al. 2000 , Stewart 2005 , Kampfenkel et al. и др. 2010). Другие злокачественные новообразования также могут быть связаны с гиперкальциемией, связанной с PTHrP. Недавний обзор выявил 29 случаев злокачественных колоректальных опухолей, вызывающих гиперкальциемию, опосредованную PTHrP. Большинство пациентов составляли мужчины среднего возраста с метастатическим раком на поздней стадии и тяжелой гиперкальциемией (62% с Ca> 14 мг / дл, 3,5 ммоль / л) и были связаны с высокой смертностью и короткой средней выживаемостью ( Galindo et al., 2016 ).

Гиперкальциемия, связанная с PTHrP, в настоящее время считается наиболее частым механизмом гиперкальциемии, связанной с эндокринными опухолями, и может встречаться в GI-NET, феохромоцитомах и карциноидных опухолях ( Mantzoros et al. 1997 , Abraham et al. 2002 , Brzozowska et al. 2009 , Kaltsas и др. 2010). Панкреатические сети первоначально считались относительно распространенной группой опухолей, связанных с эктопической секрецией PTHrP, но недавнее одноцентровое исследование показало, что это относительно редкое событие ( Kamp et al. 2014 ).

В редких случаях гиперкальциемия может быть результатом эктопической секреции 1,25-дигидрокси (ОН) 2 витамина D, особенно в связи с определенными гематологическими злокачественными новообразованиями (лимфомами) и НЭО, или эктопической секрецией ПТГ ( Stewart 2005 , Van den Eyden et al. 2007 ) . Другой механизм HHM может быть опосредован гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF), поскольку длительное воздействие G-CSF приводит к стимуляции резорбции остеокластов кости и / или увеличению количества предшественников остеокластов ( Hiraki et al. 2004 г. ). Избыточная секреция воспалительного белка макрофагами 1a (MIP-1a) также была причастна к случаю миеломы, одновременно секретирующей PTHrP и MIP-1α ( Shimizuи другие. 2011 ). Случаи гиперкальциемии, связанной с истинной эктопической секрецией ПТГ, редки. В недавнем обзоре литературы сообщалось о 32 пациентах с опухолями, происходящими из головы и шеи (7), грудной клетки (8), желудочно-кишечного тракта (11) и гинекологических (5) новообразований, включая ряд эндокринных и НЭО, вызывающих гиперкальциемию. вторичный по отношению к секреции ПТГ ( Kandil et al. 2011 ).

Тяжесть симптомов зависит не только от степени гиперкальциемии (уровень кальция> 3 ммоль / л), но также от скорости начала и исходной неврологической и почечной функции пациента ( Stewart 2005 ). Оптимальный подход к паранеопластической гиперкальциемии - лечение основной опухоли. В случаях неизлечимой гиперкальциемии лечение, направленное против повышенного уровня кальция, должно проводиться в соответствии с последними рекомендациями (включая бисфофонаты и, возможно, деносумаб), в то время как цинакальцет оказался особенно эффективным в случаях гиперкальциемии, связанной с PTHrP ( Collins et al. 1998). , Такеучи и др. 2016 ).

Синдром несоответствующей секреции антидиуретического гормона (SIADH)

Синдром несоответствующей секреции антидиуретического гормона (SIADH) характеризуется гипоосмотической эуволемической гипонатриемией при отсутствии гипотоничности плазмы и встречается у 1-2% всех пациентов со злокачественными опухолями ( Castillo et al. 2012 , Thajudeen). и др., 2016 ). SIADH чаще всего обнаруживается при SCLC, хотя он также может быть результатом LCLC (Raftopoulos 2007 , Castillo et al. 2012 , Thajudeen et al. 2016 ). SIADH также наблюдается у 2–4% пациентов без SCLC, в том числе страдающих от рака простаты, груди, надпочечников и карциноидов легких ( Raftopoulos 2007 ,Castillo et al. 2012 г. , Thajudeen et al. 2016 ). При SCLC SIADH ассоциируется с более высокой склонностью к метастазам в центральную нервную систему, плохим ответом на химиотерапию и поздней стадией рака ( Thajudeen et al., 2016 ). По-видимому, нет клинических и / или биохимических особенностей, определяющих происхождение опухоли, хотя наиболее серьезные симптомы встречаются у пациентов с высокоагрессивными опухолями ( Selmer et al., 2016 ); Степень гипонатриемии при краткосрочном наблюдении также позволяла прогнозировать долгосрочную выживаемость ( Shepshelovich et al., 2015). У пациентов первичной медико-санитарной помощи все уровни гипонатриемии связаны с повышенной смертностью от всех причин, тогда как гипонатриемия сама по себе связана с повышенным риском диагностирования любого злокачественного новообразования, особенно злокачественных новообразований легких и головы и шеи ( Selmer et al., 2016 г.) ).

Неадекватное действие антидиуретического гормона (АДГ, вазопрессин) и секретируемого рядом окситоцина было идентифицировано в родственных новообразованиях, также участвующих в росте опухоли, проявляя аутокринную и паракринную сигнальную активность ( De Lellis & Xia 2003 ). Связь между SIADH и эктопической продукцией ADH опухолевыми клетками также была продемонстрирована в исследованиях in vitro, поскольку высокая концентрация иммуно-реактивного ADH была обнаружена в экстрактах опухолей пациентов с SIADH ( Thajudeen et al., 2016 ). Нозерн-блот и S 1-нуклеазный анализ продемонстрировал продукцию мРНК ADH в опухолях и линиях опухолевых клеток пациентов с SCLC и гипонатриемией. Аналогичным образом, ADH также был обнаружен в опухолях SCLC с помощью радиоиммуноанализа и биоанализа антидиуретической активности. Культуры тканей, полученные из ADH-продуцирующего SCLC, продемонстрировали присутствие ADH только в части клеток. Доказательства продукции ADH только отобранными клетками также подтверждаются обнаружением стойкого SIADH у пациентов, у которых отмечалось заметное уменьшение размера опухоли ( Grohe et al. 2015 ).

Симптомы SIADH зависят от степени и быстроты начала гипонатриемии. Уровни натрия в сыворотке <125 ммоль / л, особенно если они развиваются в течение 48 часов, проявляются изменением психического статуса, судорогами, комой, респираторным коллапсом и смертью ( Ellison & Berl 2007 ). Когда гипонатриемия развивается в течение более длительного периода времени, неврологические осложнения могут не возникать ( Raftopoulos et al. 2007). Оптимальная терапия паранеопластического SIADH связана с лечением основной опухоли, которая в случае успеха нормализует уровень натрия в течение нескольких недель. Было высказано предположение, что у пациентов со злокачественными новообразованиями использование антагониста рецепторов ADH может улучшить симптомы гипонатриемии даже у пациентов, получающих паллиативную помощь. Дополнительные исследования необходимы для решения потенциальных проблем безопасности хронического использования, так как tolvaptan, антагонист V2-рецепторов, является отличным выбором, особенно у больных с злокачественными образованиями в легких ( Grohe и др. 2015 , Thajudeen и др. 2016). Недавно было показано, что своевременное эндокринное вмешательство сокращает время для коррекции гипонатриемии и сокращает продолжительность госпитализации, и следует учитывать широкое распространение эндокринного вмешательства( Verbalis et al., 2014 , Grant et al ., 2015 , Tzoulis et al., 2016 ).

Синдром Кушинга (CS)

Приблизительно 10% случаев синдрома Кушинга (КШ) имеют паранеопластическое происхождение, причем примерно 50% являются вторичными по отношению к НЭО легких (карциноиды бронхов, SCLC и редко LCLC) ( Barbosa et al. 2005 , Teves et al. 2005 , Morandi et al. др. 2006 ). Реже паранеопластический CS (PN-CS) может развиваться из нейроэндокринных клеток тимуса, MTC, поджелудочной железы или хромаффинно-клеточных опухолей (феохромоцитомы, параганглиомы и нейробластомы) ( Ilias et al. 2005 , Isidori et al. 2006).). В недавнем исследовании, проведенном Кампом и его коллегами на большой когорте пациентов с грудным отделом и GEP-NET, заявленная распространенность PN-CS составила 3,2% ( Kamp et al., 2016 ).

Он также может редко возникать из клеток NE, происходящих из яичника или простаты ( Nimalasena et al. 2008 ). Паранеопластический CS возникает вторично по отношению к секреции опухолью адренокортикотропного гормона (АКТГ) или очень редко кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH) ( Newell-Price et al. 1998 , Newell-Price et al. 2006). Синдром эктопического АКТГ вызывается аномальной экспрессией продукта гена POMC, возникающей из негипофизарных опухолей в ответ на эктопическую активацию гипофизарного промотора этого гена. Метилирование CpG-островков в промоторной области связано с подавлением некоторых генов. Используя бисульфитное секвенирование и гипометилирование в пяти карциноидных опухолях тимуса, удаленных от пациентов с эктопическим синдромом АКТГ, его присутствие коррелировало с избыточной экспрессией РОМС и эктопическим синдромом АКТГ ( Ye et al. 2005). Метилирование около ответного элемента тканеспецифического активатора РОМС РТХ1 снижает экспрессию РОМС, подразумевая, что паттерны метилирования и экспрессии, вероятно, будут установлены раньше или до неопластической трансформации, и это нацелено наde novo метилирование может быть потенциальной терапевтической стратегией ( Newell-Price 2003 ).

Эндокринные и нейроэндокринные опухоли, продуцирующие PN-CS, в большинстве своем обладают низким злокачественным потенциалом, хотя это может измениться в течение болезни ( Ilias et al. 2005 , Isidori et al. 2006 , Li et al. 2016 ). Хорошо дифференцированные НЭО легких (типичные и атипичные карциноиды) составляют большую часть PN-CS, примерно 36–46%, вызывая клинический и биохимический синдром, напоминающий гипофизарно-зависимый CS ( Li et al., 2016 , Zhang & Zhao, 2016 ). Симптомы и биохимические проявления обычно развиваются постепенно и обычно не вызывают тяжелого фенотипа CS ( Li et al.2016 ). Хотя можно использовать различные инвазивные и неинвазивные эндокринные исследования и визуализацию, некоторые из этих опухолей могут все еще ускользать от локализации или проявляться позже в ходе заболевания ( Hofland & Lamberts 2001 ). В таких случаях обычно рекомендуется медикаментозное лечение гиперкортизолемии и регулярные визуализирующие исследования для выявления таких поражений ( Nieman et al. 2015 ). Синдром паранеопластического CS, вызванный секрецией АКТГ из MTC, по-видимому, относительно редок, поскольку он был обнаружен только у 10/1640 пациентов с MTC (0,6%) ( Barbosa et al. 2005). Считается, что феохромоцитомы, секретирующие АКТГ, встречаются еще реже, составляя примерно 5,2% всех случаев эктопического ХС, связанного с АКТГ ( Ballav et al. 2012 ). НЭО поджелудочной железы, связанные с PN-CS, составляют до 10% эктопического CS. В недавнем исследовании 10 pNET, вызывающих PN-CS, средний возраст на момент постановки диагноза составлял 42 года, тогда как 5- и 10-летняя общая выживаемость составляла 35% и 16,2% соответственно ( Maragliano et al. 2015 ). СЕТИ тимуса, связанные с PN-CS, также относительно редки и обычно связаны с худшим исходом, но эктопический АКТГ является довольно частым проявлением карциноидов тимуса и может возникать в сочетании с MEN-1 ( Jia et al., 2017). В исследовании с участием 12 пациентов средний возраст на момент обращения составил 21 год, средний диаметр опухоли 5 см, в то время как уровень свободного кортизола в моче был значительно повышен ( Neary et al. 2012 ). Шесть рецидивирующих пациентов заболели метастазами и умерли через 57 месяцев после первичной тимэктомии ( Neary et al. 2012 ). На рисунке 1 показана карциноидная опухоль тимуса, которая периодически секретирует АКТГ, вызывая периодический синдром Кушинга ( Trott et al., 2016 ).

фигура 1

• Скачать рисунок
• Скачать рисунок как слайд PowerPoint

Компьютерная томография (КТ) грудной клетки, демонстрирующая карциноид тимуса переднего средостения 24 мм. Воспроизведено в соответствии с условиями исходной лицензии CC BY от Trott et al. (2016 ).

Образец цитирования: Эндокринный рак 24, 6; 10.1530 / ERC-17-0036

Паранеопластический CS из NETs иногда связывают с секрецией CRH, такой как карциноиды, MTCs и опухоли хромаффинных клеток ( Ilias et al. 2005 , Isidori et al. 2006 ). В таких случаях эндокринное тестирование может быть трудно интерпретировать, поскольку существует взаимосвязь между результатами эктопической и эутопной продукции этих соединений, хотя обычно наблюдается совместная секреция как АКТГ, так и CRH ( Howlett et al. 1986 , Oldfield et al. .1991 , Chrysoulidou и др. 2008 ).

Приблизительно 8-20% PNS-CS связано с SCLC, хотя секреторный потенциал эктопически продуцируемого ACTH этих опухолей намного выше, чем у NET ( Ilias et al. 2005 , Isidori et al. 2006 , Kaltsas et al. 2010 ). В отличие от пациентов с PN-CS, полученным из NET, пациенты с SCLC обычно не проявляют классических симптомов постепенно развивающейся эндогенной гиперкортизолемии, за исключением воздействия высоких уровней кортизола ( Bollanti et al.2001 , Ilias et al. 2005). , Исидори и др. 2006 г.). Часто встречаются симптомы / признаки основного злокачественного новообразования, а также потеря веса, электролитные и метаболические нарушения ( Bollanti et al. 2001 , Ilias et al. 2005 , Isidori et al. 2006 ). Диагноз обычно подозревается на основании скорости развития симптомов, значительного количества случаев чрезмерного курения в анамнезе и рентгенологических данных ( Rueda-Camino et al., 2016 ). Тяжесть PN-CS иногда может быть настолько чрезмерной, что может привести к сердечно-дыхательной недостаточности ( von Stempel et al. 2013). Влияние PN-CS на пациентов с SCLC было оценено в недавнем исследовании ( Nagy-Mignotte et al., 2014 ). Среди 383 пациентов с SCLC, 23 имели PN-CS, 56 других PNS (OtherPNS) и 304 не имели PNS (NoPNS). После сравнения трех групп пациенты с PN-CS имели более обширное заболевание, большую потерю веса (≥10%) и снижение объективного ответа на лечение первой линии (47,6% против 74,1% против 71,1%) и более низкую чувствительность к лечению первой линии. линия обработки (19% против 38,9% против 48,6%) соответственно. При рецидиве у группы PN-CS не было объективного ответа на лечение второй линии по сравнению с 25% и 42,8% в группах OtherPNS и NoPNS, соответственно ( Nagy-Mignotte et al., 2014). Средняя выживаемость пациентов с PN-CS составила 6,6 месяца против 9,2 месяца для других пациентов с PN-CS и 13,1 месяца для пациентов с noPNS. Был сделан вывод, что PN-CS является прогностическим фактором ранней смерти (отношение рисков 2,31) ( Nagy-Mignotte et al. 2014 ).

Мелкоклеточная карцинома (SCC) предстательной железы - необычное заболевание, но в очень немногих случаях симптомы соответствуют CS ( Rueda-Camino et al., 2016 ). Это можно заподозрить, когда лабораторные признаки появляются у пациентов с диагнозом аденокарцинома предстательной железы с метастазами, которые становятся резистентными к специфической терапии; Уровни простатического специфического антигена обычно в норме. Прогноз очень плохой, так как 2- и 5-летняя выживаемость составляет 27,5 и 14,3% соответственно ( Rueda-Camino et al., 2016 ). Внематочная секреция АКТГ, связанная с ХС, также редко может быть связана с ацинарно-клеточной карциномой поджелудочной железы (АСС) и панкреатобластомой, редкими типами опухолей с морфологическими особенностями, иногда перекрывающими таковые у pNET (Maragliano et al. 2015 ).

В нескольких исследованиях была предпринята попытка предоставить клинические, биохимические и радиологические характеристики, направленные на определение происхождения PN-CS в отношении злокачественного потенциала опухоли ( Таблица 3 ).

Таблица 3

Эндокринные и неэндокринные опухоли, вызывающие паранеопластические синдромы.

β-ХГЧ, бета-хорионический гонадотропин человека; DSRCT, десмопластические круглоклеточные опухоли; GI-NET, нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта; GIST, опухоли стромы желудочно-кишечного тракта; LCLC, крупноклеточная карцинома легкого; MTC, миелоидная карцинома щитовидной железы; СПКЯ, синдром поликистозных яичников; pNET, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы; SCLC, мелкоклеточный рак легкого.

Лечение PN-CS направлено на лечение тяжелых метаболических нарушений с последующим быстрым разрешением гиперкортизолемии и последующим подтверждением причины. Экстренное снижение уровня кортизола в сыворотке крови при тяжелом синдроме наиболее быстро достигается пероральным приемом метирапона и / или кетоконазола; если требуется парентеральная терапия, то внутривенное введение этогоидата быстро оказывается эффективным почти во всех случаях ( Preda et al . 2012 ), но все меры требуют тщательного наблюдения. В случае неудачного лечения необходимо выполнить двустороннюю адреналэктомию в кратчайшие сроки, чтобы предотвратить изнуряющие осложнения неконтролируемой гиперкортизолемии ( Nieman et al . 2015 ).

Паранеопластические эндокринные синдромы. Эндокринный рак 

34

Большинство новообразований вызывают симптомы, вызванные массовым воздействием на окружающие ткани и / или развитием метастазов. Однако иногда новообразования с эндокринной дифференцировкой или без нее приобретают способность секретировать различные биоактивные вещества или вызывать иммунную перекрестную реактивность с нормальными тканями, что может привести к развитию характерных клинических синдромов. Эти синдромы называются эндокринными паранеопластическими синдромами, когда определенные секреторные компоненты (гормоны, пептиды или цитокины) не связаны с предполагаемой тканью или органом происхождения. Эндокринные паранеопластические синдромы могут осложнить клиническое течение пациента, реакцию на лечение, повлиять на прогноз и даже принять за метастатическое распространение. Эти синдромы могут предшествовать, возникают одновременно или присутствуют на более поздней стадии развития опухоли и вместе с секретируемыми веществами составляют биологический «отпечаток пальца» опухоли. Их обнаружение может облегчить раннюю диагностику лежащей в основе неоплазии, отслеживать реакцию на лечение и / или обнаруживать ранние рецидивы после успешного начального лечения. Хотя в сочетании с опухолями с низким потенциалом злокачественности они обычно не влияют на долгосрочный исход, в случаях высокозлокачественных опухолей эндокринные паранеопластические синдромы обычно связаны с худшими результатами выживания. Последние достижения медицины не только улучшили наше понимание патогенеза паранеопластического синдрома в целом, но и улучшили его диагностику и лечение. Тем не менее, учитывая редкость эндокринных паранеопластических синдромов, проспективных клинических исследований для руководства так мало. Разработка хорошо спланированных проспективных многоцентровых исследований остается приоритетом в этой области, чтобы полностью охарактеризовать эти синдромы и предоставить основанные на доказательствах диагностические и терапевтические протоколы.

Ключевые слова: эндокринные опухоли ; паранеопластические синдромы ; SIADH ; гиперкальциемия ; Синдром Кушинга ; акромегалия ; гипогликемия

Вступление

Термин паранеопластический синдром (ПНС) был впервые описан в 1940-х годах, когда было признано, что определенные новообразования могут вызывать различные симптомы, которые не связаны исключительно с прямой инвазией опухоли, сдавлением и / или развитием метастазов ( Guichard et al. 1949).). Такие новообразования имеют или приобретают со временем способность секретировать различные биологически активные вещества, что может привести к развитию отчетливых клинических синдромов. Эти синдромы называют паранеопластическими, потому что секреторные компоненты, ответственные за их развитие, не происходят из предполагаемого органа или ткани происхождения. ПНС может быть продуктом секретируемых опухолью пептидов, аминов или цитокинов или иммунной перекрестной реактивности между опухолевыми и нормальными тканями и может происходить как из эндокринных, так и неэндокринных новообразований ( Pelosof & Gerber 2010). На возникновение ПНС влияет гистология основного новообразования, и хотя такое поведение часто можно объяснить в опухолях эндокринного происхождения, оно еще не полностью изучено в случаях неэндокринных новообразований. Критерии диагностики эндокринной ПНС представлены в таблице 1 .

Таблица 1

Критерии определения эктопических гормональных (паранеопластических) синдромов.

ПНС может развиваться на разных этапах развития неопластического процесса, с оценочной распространенностью примерно 8% среди всех злокачественных новообразований ( Baijens et al. 2006 ). В некоторых случаях ПНС может проявиться до диагностики основного злокачественного новообразования и может облегчить диагностику на ранней и потенциально обратимой стадии заболевания ( Tarin 2013). Кроме того, наличие ПНС и измерение связанного этиологического фактора можно использовать для мониторинга ответа на лечение и / или выявления рецидива опухоли после начального успешного лечения. Эффективная и своевременная диагностика и лечение ПНС могут существенно улучшить общие клинические исходы. Однако иногда при наличии высокоагрессивных опухолей или обширного бремени болезни лечение этих синдромов может быть затруднено, и их присутствие может способствовать заболеваемости и смертности от основного заболевания ( Kaltsas et al. 2010). По мере развития доступных в настоящее время методов лечения ряда новообразований и широкого использования высокоспецифичных диагностических методов пациенты с опухолями будут жить дольше, и, следовательно, распространенность ПНС, вероятно, также будет увеличиваться ( Oberg et al., 2016 ). В настоящем обзоре будут рассматриваться только эндокринные ПНС, за исключением тех, которые связаны с различными патофизиологическими процессами и / или проявляют проявления в других системах.

Паранеопластические эндокринные синдромы

Паранеопластические эндокринные синдромы в основном возникают в результате производства биоактивных веществ из неопластических клеток эндокринного или нейроэндокринного происхождения, которые широко распространены в легких, желудочно-кишечном тракте, поджелудочной железе, щитовидной железе, мозговом веществе надпочечников, коже, простате и груди ( Agarwala 1996 , Modlin 2008 г. ). Отличительной особенностью эндокринной ПНС является то, что связанные симптомы нельзя отнести к наличию секретирующего неопластического поражения, связанного с исходным анатомическим участком, и, таким образом, секреция пептидов, аминов или других биологически активных веществ считается эктопической ( Kaltsas 2010).). Это особенно актуально, так как новообразования без эндокринной дифференцировки также могут приобретать способность синтезировать и секретировать эти биоактивные вещества, что приводит к клинически подобным ПНС эндокринного происхождения из опухоли ( таблица 2 ).

Таблица 2

Внематочный синдром Кушинга (CS): различия в клинических, лабораторных и рентгенологических характеристиках по сравнению с эутопической секрецией.

111 In SRS, 111 Сцинтиграфия рецептора соматозатина индия; 18 F-DOPA-PET, позитронно-эмиссионная томография флу-дигидроксифенилаланина; 18 F-FDG-PET, позитронно-эмиссионная томография флюдезоксиглюкозы; 68 Ga-PET DOTATATE, позитронно-эмиссионная томография галлия; АКТГ, адренокортикотропный гормон; BIPSS, двусторонний отбор проб из нижней каменистой пазухи; CRH, гормон высвобождения кортикотропина; ДДАВП, десмопрессин; ЖКТ, желудочно-кишечный тракт; SCLC, мелкоклеточный рак легкого; HDDSST, тест подавления высокой дозы дексаметазона; МИБГ, метаиодобензилгуанидин; MTC, миелоидный рак щитовидной железы; PICT, опухоли островковых клеток поджелудочной железы.

Клинические проявления этих синдромов эктопической гормональной секреции могут быть клинически неотличимы от тех, которые встречаются, когда новообразование обнаруживается в предполагаемом месте происхождения (эутопическая гормональная секреция), что вызывает диагностические дилеммы ( Keffer 1996 , Kaltsas et al. 2010 ). Новообразования, вызывающие эндокринную ПНС, обладают широким спектром злокачественного потенциала, начиная от доброкачественных или с низким потенциалом злокачественности до очень злокачественных опухолей. Однако развитие ПНС не всегда коррелирует со стадией опухоли, злокачественным потенциалом и / или общим прогнозом ( Spinazze et al. 2006 ).

Появился ряд гистопатологических систем классификации эндокринных опухолей, происходящих из различных эндокринных тканей, таких как нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта (GI-NET), сети легких, адреномедуллярные и адренокортикальные опухоли, опухоли кожи и щитовидной железы, которые предоставляют информацию о злокачественном потенциале таких опухолей . Напротив, подавляющее большинство эндокринных ПНС, образующихся из неэндокринных новообразований, обнаруживается в высокозлокачественных опухолях, в основном поражающих легкие, груди, простату, яичники, кожу, толстую кишку и некоторые формы злокачественных гематологических заболеваний; однако опухоли, возникающие практически из любой ткани, были вовлечены, хотя и редко ( Lorch et al. 2007 , Nimalasena et al. 2008 , Gilmoreи другие. 2009 г. , Нелла и др. 2014 г. ,Димитриадис и др. 2015 г. , Thajudeen et al. 2016 ).

Своевременное распознавание эндокринной ПНС может облегчить диагностику лежащего в основе не подозреваемого новообразования, избежать обширных исследований для выявления предполагаемого эутопического гормонально-секретирующего новообразования и позволит контролировать клиническое течение и реакцию на лечение основной опухоли ( Pierce 1993 , Bollanti 2001 ).

Патогенез

Хотя было предложено несколько привлекательных гипотез о патогенезе эндокринной ПНС, точные события, которые приводят к их развитию, все еще неуловимы ( Spinazze et al. 2006 ). Хорошо известно, что все клетки человека несут одну и ту же генетическую информацию, лишь часть которой выражается в течение их жизни. Однако при определенных условиях специфические изменения функции генов могут активировать гены, которые регулируют гормональный синтез, особенно в контексте основного неопластического процесса, что приводит к развитию эндокринной ПНС ( Granot & Fridlender 2015). Несоответствующая экспрессия гена предвещает незапланированное появление продукта гена в необычный период жизни или в атипичной клетке, ткани или органе, приводящем к ПНС, что встречается у многих различных видов животных ( Tarin 2013 ). Однако точный механизм, который инициирует эктопический гормональный синтез и высвобождение во время неопластической трансформации в определенный момент времени, еще предстоит определить ( Kaltsas et al.2010 ).

Эктопически продуцируемые биоактивные вещества из эндокринных и неэндокринных новообразований, приводящие к эндокринной ПНС, в основном представляют собой пептиды и гормоны, реже - биогенные амины, стероиды или гормоны щитовидной железы ( Kaltsas et al. 2010 , Dimitriadis et al. 2016 ). Симптомы возникают после прямой секреции этих веществ из опухоли в кровоток, хотя они также могут оказывать паракринное и аутокринное действие. Когда симптомы развиваются, эктопически связанные гормоны обнаруживаются в сыворотке в больших количествах. У меньшинства пациентов могут быть разные типы секреции гормона NET поджелудочной железы, которые также могут изменяться со временем ( Crona et al., 2016). Иногда синтез и / или процессинг этих соединений может отличаться от синтеза эутопически секретируемого гормона, что приводит к диагностической неопределенности ( Newell-Price 2003 ). Кроме того, поскольку секреция этих гормонов обычно аберрантно регулируется, реакция на эндокринные тесты отличается от ожидаемой при эутопической секреции ( Kaltsas et al. 2010 ).

Методы диагностики эндокринной ПНС

Подозрение на эндокринную ПНС может привести к соответствующим диагностическим исследованиям. Неэндокринные опухоли, связанные с эндокринной ПНС, в основном поражают легкие, молочную железу, простату, кожу, толстую кишку и гематологические злокачественные новообразования. Большинство опухолей легких являются либо мелкоклеточными, либо крупноклеточными (SCLC или LCLC), либо опухолями плоскоклеточного происхождения ( Nauck et al.2007 ). Плоскоклеточные опухоли обычно имеют большие размеры и могут быть обнаружены с помощью обычной визуализации поперечного сечения (компьютерная томография, КТ) с чувствительностью и специфичностью 89% и 93% соответственно в одной серии ( Toyoda et al. 2008 ); в случае подозрения на поражение без радиологического подтверждения, 18 F-FDG-PET показывает чувствительность 79% и специфичность 91% (Бенджамин и др. 2003 ). Магнитно-резонансная томография (МРТ) все чаще используется в диагностике как in situ, так и инвазивных форм опухолей молочной железы ( Behrendt et al.,2014 ) с чувствительностью> 90%, но только 72% специфичностью ( Menezes et al. 2014 ). Многопараметрическая МРТ широко используется для выявления рака простаты с чувствительностью 88% и специфичностью 74% соответственно ( De Rooij et al. 2014 ). Большинство методов визуализации злокачественных новообразований кожи обладают низкой чувствительностью и специфичностью, хотя в настоящее время исследуются молекулярные пути / мишени ( Hong et al. 2008). Для диагностики колоректальных опухолей используются различные методы визуализации, но «золотым стандартом» остается оптическая колоноскопия (ОК). Другие методы включают КТ-колоноскопию с очень высокой чувствительностью (100%), тогда как МРТ имеет чувствительность 84% и специфичность 95% при оценке поражений размером более 1 см ( Kekelidze et al. 2013 ). В случае злокачественных гематологических заболеваний методом выбора является КТ ( Shankland et al. 2012 ). ПЭТ-сканирование с 18 F-FDG-PET CT все чаще используется для лечения лимфом с 80% чувствительностью и 90% специфичностью; однако ПЭТ-сканирование наиболее широко используется для оценки реакции на терапию ( Shankland et al. 2012 ).

Для диагностики эндокринных опухолей используются различные радиологические методы. Функциональная визуализация направлена ​​на демонстрацию присутствия рецепторов соматостатина (sstr) и механизмов захвата на их поверхности ( Kwekkeboom et al. 2009 ). Сообщенная общая чувствительность сцинтиграфии рецепторов соматостатина (SRS) для хорошо дифференцированных (степень 1 и 2) GI-NET составляет> 80%. Чувствительность SRS ниже в опухолях диаметром обычно <1 см из-за недостаточного отношения поглощения радиоактивности опухолью к фону, а также низкая в NET с высоким индексом Ki-67 или нейроэндокринных карциномах (NEC), что отражает дедифференцировка и потеря экспрессии sstr ( Sundin et al. 2012 ). 68 Ga-DOTATATE или 68Ga-DOTATOC превосходит SRS SPECT-CT, показывая более высокую чувствительность для обнаружения повреждений (> 90%), в частности, благодаря лучшему разрешению или сродству sstr ( Wild et al. 2013 ). Радиоактивный йодированный МИБГ, 123 I-МИБГ, представляет собой аналог гуанетидина, который имеет общие структурные особенности с нореадреналином и используется для визуализации феохромоцитом, параганглиом и нейробластом ( Jacobson et al. 2010 ). Однако сцинтиграфия 123 I-MIBG имеет более низкую чувствительность, чем SRS для GI-NET (50%) и панкреатических NET (<10%) ( Kaltsas et al. 2001 ). Фтор-18- л -3,4-дигидроксифенилаланин ( 18F-DOPA) ПЭТ / КТ показал самую высокую чувствительность (98%) по сравнению с SRS и ПЭТ с 11 C-5-гидрокси- 1-триптофаном (11C-5-HTP) для обнаружения GI-NET, но не pNET ( Ван Эссен и др ., 2014 ). 11 C-5-HTP является радиоактивно меченным предшественником в синтезе серотонина: 11 C-5-HTP PET показал самую высокую чувствительность (96%) для обнаружения pNET по сравнению с CT, SRS или 18 F-DOPA PET ( Gotthardt et al. др . 2010 ). Экспрессия рецептора холецистокинина 2 (CCK2) была продемонстрирована в NET с 111 In-DOTA-CCK, 99 mTc-демогастрином и 111В-ДОТАМГ11. 68 Радиофармацевтические препараты Ga-DOTAminigastrin показали 97% чувствительность для обнаружения опухолевых отложений у пациентов с медуллярной карциномой щитовидной железы (MTC) ( Froberg et al. 2009 ). Другой радиопептид, используемый для нацеливания на GLP1R, это (Lys (40) (Ahx-HYNIC- 99m Tc / EDDA) NH2) –exendin-4, визуализация GLP1R с использованием этого соединения изучалась в MTCs ( Pach et al. 2013 ).

В настоящее время не хватает надежных биомаркеров для помощи в диагностическом процессе в случаях неэндокринной неоплазии. Частично это связано с патобиологическим разнообразием неэндокринной неоплазии и ее более агрессивным биологическим поведением ( Oberg et al., 2016 ). При эндокринной неоплазии, особенно при НЭО, определенные маркеры, разработанные на основе определенных соединений, секретируемых опухолью, могут повысить шансы обнаружения опухоли ( Oberg et al., 2016). Помимо традиционных биомаркеров, разработанных для выявления эндокринных злокачественных новообразований, в настоящее время значительный интерес вызывают такие области, как анализ транскриптов крови, циркулирующие опухолевые клетки (NetTest) и измерение miRNA, хотя, вероятно, существуют значительные ограничения перед их применением в общей клинической практике ( Модлин и др.,2016 ).

 Пластичность в программе инвазивного роста

28

Роль контекстных сигналов в стимулировании способности к инвазивному росту (часто через EMT) подразумевает возможность обратимости, поскольку раковые клетки, которые распространились из первичной опухоли в более отдаленный участок ткани, могут больше не получать пользу от активированной стромы и инвазии. / EMT-индуцирующие сигналы, которые они испытали, находясь в первичной опухоли; в отсутствие постоянного воздействия этих сигналов клетки карциномы могут вернуться в своих новых домах в неинвазивное состояние. Таким образом, клетки карциномы, которые подверглись EMT во время начальной инвазии и метастатического распространения, могут проходить через обратный процесс, называемый мезенхимально-эпителиальным переходом (MET).Хьюго и др., 2007 г.). Более того, представление о том, что раковые клетки обычно проходят через полную программу EMT, вероятно, будет упрощенным; вместо этого во многих случаях раковые клетки могут участвовать в программе EMT только частично, тем самым приобретая новые мезенхимальные признаки, продолжая выражать остаточные эпителиальные признаки.

 Различные формы инвазии могут лежать в основе различных типов рака

Программа EMT регулирует особый тип инвазивности, который получил название «мезенхимальный». Кроме того, были идентифицированы два других различных способа инвазии, которые участвуют в инвазии раковых клеток (Фридл и Вольф, 2008 г., Фридл и Вольф, 2010 г.). «Коллективная инвазия» включает узелки раковых клеток, массово продвигающиеся в прилегающие ткани, и характерна, например, для плоскоклеточного рака; Интересно, что такие виды рака редко бывают метастатическими, что позволяет предположить, что у этой формы инвазии отсутствуют определенные функциональные атрибуты, которые способствуют метастазированию. Менее очевидна распространенность «амебоидной» формы инвазии (Мэдсен и Сахай, 2010 г., Сабех и др., 2009 г.), в которых отдельные раковые клетки демонстрируют морфологическую пластичность, позволяя им скользить через существующие промежутки во внеклеточном матриксе, а не расчищать себе путь, как это происходит как в мезенхимальной, так и в коллективной формах инвазии. В настоящее время не решено, используют ли раковые клетки, участвующие в коллективных и амебоидных формах инвазии, компоненты программы EMT, или же совершенно разные клеточно-биологические программы ответственны за постановку этих альтернативных программ инвазии.Другая новая концепция, отмеченная выше, включает содействие инвазии раковых клеток воспалительными клетками, которые собираются на границах опухолей, продуцируя ферменты, разрушающие внеклеточный матрикс, и другие факторы, которые обеспечивают инвазивный рост (Kessenbrock et al., 2010, Цянь и Поллард, 2010 г., Джойс и Поллард, 2009 г.); Эти функции могут устранить потребность раковых клеток в производстве этих белков за счет активации программ EMT. Таким образом, раковые клетки могут секретировать хемоаттрактанты, которые рекрутируют проинвазивные воспалительные клетки, а не сами продуцируют ферменты, разрушающие матрикс.

 Пугающая сложность метастатической колонизации

Метастазирование можно разделить на две основные фазы: физическое распространение раковых клеток из первичной опухоли в отдаленные ткани и адаптация этих клеток к микроокружению чужеродных тканей, что приводит к успешной колонизации, то есть росту микрометастазов в макроскопические опухоли. Похоже, что многочисленные этапы распространения находятся в компетенции ЕМТ и аналогичных миграционных программ. Колонизация, однако, не связана строго с физическим распространением, о чем свидетельствует наличие у многих пациентов множества микрометастазов, которые успешно распространяются, но никогда не прогрессируют до макроскопических метастатических опухолей (Талмадж и Фидлер, 2010 г., Макгоуэн и др., 2009 г., Агирре-Гизо, 2007 г., Таунсон и Чемберс, 2006, Фидлер, 2003 г.).При некоторых типах рака первичная опухоль может выделять системные факторы-супрессоры, которые делают такие микрометастазы бездействующими, что клинически выявлено взрывным ростом метастазов вскоре после удаления первичного новообразования (Демичели и др., 2008 г., Фолкмен, 2002). Однако в других случаях, таких как рак груди и меланома, макроскопические метастазы могут прорезываться спустя десятилетия после того, как первичная опухоль была удалена хирургическим путем или фармакологически уничтожена; эти метастатические опухолевые разрастания, очевидно, отражают спящие микрометастазы, которые после долгих проб и ошибок решили сложную проблему колонизации тканей (Баркан и др., 2010 г., Агирре-Гизо, 2007 г., Таунсон и Чемберс, 2006).Из таких естественных историй можно сделать вывод, что микрометастазам могут не хватать других отличительных способностей, необходимых для энергичного роста, таких как способность активировать ангиогенез; действительно, неспособность некоторых экспериментально генерируемых спящих микрометастазов образовывать макроскопические опухоли приписывается их неспособности активировать ангиогенез опухоли (Наумов и др., 2008, Агирре-Гизо, 2007 г.). Кроме того, недавние эксперименты показали, что недостаток питательных веществ может вызвать интенсивную аутофагию, которая заставляет раковые клетки сокращаться и переходить в состояние обратимого покоя; такие клетки могут выйти из этого состояния и возобновить активный рост и пролиферацию, когда изменения в тканевом микроокружении, такие как доступ к большему количеству питательных веществ, позволяют (Kenific et al., 2010, Лу и др., 2008 г.). Другие механизмы микрометастатического покоя могут включать антиростовые сигналы, встроенные во внеклеточный матрикс нормальной ткани (Баркан и др., 2010 г.) и противоопухолевые действия иммунной системы (Teng et al., 2008 г., Агирре-Гизо, 2007 г.).Большинство диссеминированных раковых клеток, вероятно, будут плохо адаптированы, по крайней мере на начальном этапе, к микросреде ткани, в которую они попали. Соответственно, каждому типу диссеминированных раковых клеток может потребоваться разработать собственный набор специальных решений проблемы процветания в микросреде той или иной чужеродной ткани (Гупта и др., 2005 г.). Эти адаптации могут потребовать сотен различных программ колонизации, каждая из которых продиктована типом распространяющейся раковой клетки и природой тканевого микроокружения, в котором происходит колонизация. Однако, как более подробно обсуждается ниже, некоторые тканевые микроокружения могут быть предопределены внутренне благоприятными для диссеминированных раковых клеток (Пейнадо и др., 2011 г., Талмадж и Фидлер, 2010 г.).Диссеминация метастазов долгое время считалась последним этапом многоступенчатого прогрессирования первичной опухоли, и это действительно так для многих опухолей, о чем свидетельствуют недавние исследования секвенирования генома, которые представляют генетические доказательства клональной эволюции протоковой аденокарциномы поджелудочной железы до метастазов (Кэмпбелл и др., 2010 г., Любек, 2010 г., Ячида и др., 2010). С другой стороны, недавно появились данные, указывающие на то, что клетки могут распространяться значительно раньше, рассеиваясь из якобы неинвазивных предраковых поражений как у мышей, так и у людей (Коглин и Мюррей, 2010 г., Кляйн, 2009 г.). Кроме того, микрометастазы могут быть порождены первичными опухолями, которые не являются явно инвазивными, но обладают новой сосудистой сетью, лишенной целостности просвета (Герхард и Семб, 2008 г.). Хотя раковые клетки могут явно распространяться из таких предопухолевых поражений и засеивать костный мозг и другие ткани, их способность колонизировать эти участки и развиваться в патологически значимые макрометастазы остается недоказанной. В настоящее время мы рассматриваем это раннее метастатическое распространение как очевидный феномен у мышей и людей, клиническое значение которого еще не установлено.Помимо времени их распространения, также остается неясным, когда и где раковые клетки развивают способность колонизировать чужеродные ткани в виде макроскопических опухолей. Эта способность может возникнуть во время формирования первичной опухоли в результате определенного пути развития опухоли до любого распространения, так что первичные опухолевые клетки, попадая в кровоток, случайно наделены способностью колонизировать определенные отдаленные участки ткани (Талмадж и Фидлер, 2010 г.). Альтернативно, способность колонизировать определенные ткани может развиваться только в ответ на избирательное давление на уже распространенные раковые клетки с целью адаптации к росту в микроокружении чужеродных тканей.Развивая такую ​​тканеспецифичную способность к колонизации, клетки в метастатических колониях могут продолжать распространяться не только в новые участки тела, но и обратно в первичные опухоли, в которых возникли их предки. Соответственно, программы тканеспецифической колонизации, которые очевидны среди клеток внутри первичной опухоли, могут происходить не от классического прогрессирования опухоли, происходящего в пределах первичного поражения, а от эмигрантов, которые вернулись домой (Ким и др., 2009 г.). Такой пересев согласуется с вышеупомянутыми исследованиями метастазов рака поджелудочной железы человека (Кэмпбелл и др., 2010 г., Любек, 2010 г., Ячида и др., 2010). Иными словами, фенотипы и программы экспрессии лежащих в основе генов популяций раковых клеток (и раковых стволовых клеток, обсуждаемых ниже) в первичных опухолях могут быть значительно изменены путем обратной миграции их отдаленных метастатических потомков.В этом процессе самосева подразумевается еще одно понятие: поддерживающая строма, которая возникает в первичной опухоли и способствует приобретению ею злокачественных признаков, по сути, может обеспечивать благоприятное место для повторного посева и колонизации циркулирующими раковыми клетками, исходящими из метастатических поражений.Уточнение нормативных программ, позволяющих метастатическую колонизацию, представляет собой важную повестку дня для будущих исследований. Достигнут значительный прогресс, например, в определении наборов генов («метастатических сигнатур»), которые коррелируют с макроскопическими метастазами в определенных тканях и, по-видимому, способствуют их возникновению (Коглин и Мюррей, 2010 г., Бос и др., 2009 г., Олсон и др., 2009 г., Нгуен и др., 2009 г., Гупта и др., 2005 г.). Проблема серьезная, учитывая очевидное множество различных программ колонизации, процитированных выше. Более того, колонизация вряд ли будет зависеть исключительно от клеточно-автономных процессов. Вместо этого почти наверняка требуется создание разрешающей микросреды опухоли, состоящей из критических поддерживающих строму клеток. По этим причинам процесс колонизации, вероятно, будет охватывать большое количество клеточно-биологических программ, которые в совокупности значительно более сложны и разнообразны, чем предыдущие этапы метастатического распространения.

 Программирование отличительных черт с помощью внутриклеточной схемы

В 2000 году мы представили метафору, в которой многочисленные сигнальные молекулы, влияющие на раковые клетки, действуют как узлы и ветви сложных интегральных схем, которые являются перепрограммированными производными схем, действующих в нормальных клетках. Следующее десятилетие укрепило первоначальное изображение этих цепей и расширило каталог сигналов и взаимосвязей их сигнальных путей. Трудно, если не невозможно, полностью и последовательно графически изобразить эту схему, как это уже было в 2000 году.Теперь мы предлагаем изображение этой схемы, которое соответствует отдельным признакам рака. Таким образом, внутриклеточная интегральная схема может быть сегментирована на отдельные подсхемы, каждая из которых специализируется на поддержке дискретных клеточно-биологических свойств в нормальных клетках и перепрограммируется, чтобы реализовать отличительную способность раковых клеток ( рис. 2 ). На этом рисунке рассматривается только подмножество отличительных характеристик, либо потому, что их основные схемы управления остаются плохо изученными, либо потому, что они сильно пересекаются с теми, которые изображены здесь.

 Пластичность в программе инвазивного роста

Роль контекстных сигналов в стимулировании способности к инвазивному росту (часто через EMT) подразумевает возможность обратимости, поскольку раковые клетки, которые распространились из первичной опухоли в более отдаленный участок ткани, могут больше не получать пользу от активированной стромы и инвазии. / EMT-индуцирующие сигналы, которые они испытали, находясь в первичной опухоли; в отсутствие постоянного воздействия этих сигналов клетки карциномы могут вернуться в своих новых домах в неинвазивное состояние. Таким образом, клетки карциномы, которые подверглись EMT во время начальной инвазии и метастатического распространения, могут проходить через обратный процесс, называемый мезенхимально-эпителиальным переходом (MET).Хьюго и др., 2007 г.). Более того, представление о том, что раковые клетки обычно проходят через полную программу EMT, вероятно, будет упрощенным; вместо этого во многих случаях раковые клетки могут участвовать в программе EMT только частично, тем самым приобретая новые мезенхимальные признаки, продолжая выражать остаточные эпителиальные признаки.

 Различные формы инвазии могут лежать в основе различных типов рака

Программа EMT регулирует особый тип инвазивности, который получил название «мезенхимальный». Кроме того, были идентифицированы два других различных способа инвазии, которые участвуют в инвазии раковых клеток (Фридл и Вольф, 2008 г., Фридл и Вольф, 2010 г.). «Коллективная инвазия» включает узелки раковых клеток, массово продвигающиеся в прилегающие ткани, и характерна, например, для плоскоклеточного рака; Интересно, что такие виды рака редко бывают метастатическими, что позволяет предположить, что у этой формы инвазии отсутствуют определенные функциональные атрибуты, которые способствуют метастазированию. Менее очевидна распространенность «амебоидной» формы инвазии (Мэдсен и Сахай, 2010 г., Сабех и др., 2009 г.), в которых отдельные раковые клетки демонстрируют морфологическую пластичность, позволяя им скользить через существующие промежутки во внеклеточном матриксе, а не расчищать себе путь, как это происходит как в мезенхимальной, так и в коллективной формах инвазии. В настоящее время не решено, используют ли раковые клетки, участвующие в коллективных и амебоидных формах инвазии, компоненты программы EMT, или же совершенно разные клеточно-биологические программы ответственны за постановку этих альтернативных программ инвазии.Другая новая концепция, отмеченная выше, включает содействие инвазии раковых клеток воспалительными клетками, которые собираются на границах опухолей, продуцируя ферменты, разрушающие внеклеточный матрикс, и другие факторы, которые обеспечивают инвазивный рост (Kessenbrock et al., 2010, Цянь и Поллард, 2010 г., Джойс и Поллард, 2009 г.); Эти функции могут устранить потребность раковых клеток в производстве этих белков за счет активации программ EMT. Таким образом, раковые клетки могут секретировать хемоаттрактанты, которые рекрутируют проинвазивные воспалительные клетки, а не сами продуцируют ферменты, разрушающие матрикс.

 Пугающая сложность метастатической колонизации

Метастазирование можно разделить на две основные фазы: физическое распространение раковых клеток из первичной опухоли в отдаленные ткани и адаптация этих клеток к микроокружению чужеродных тканей, что приводит к успешной колонизации, то есть росту микрометастазов в макроскопические опухоли. Похоже, что многочисленные этапы распространения находятся в компетенции ЕМТ и аналогичных миграционных программ. Колонизация, однако, не связана строго с физическим распространением, о чем свидетельствует наличие у многих пациентов множества микрометастазов, которые успешно распространяются, но никогда не прогрессируют до макроскопических метастатических опухолей (Талмадж и Фидлер, 2010 г., Макгоуэн и др., 2009 г., Агирре-Гизо, 2007 г., Таунсон и Чемберс, 2006, Фидлер, 2003 г.).При некоторых типах рака первичная опухоль может выделять системные факторы-супрессоры, которые делают такие микрометастазы бездействующими, что клинически выявлено взрывным ростом метастазов вскоре после удаления первичного новообразования (Демичели и др., 2008 г., Фолкмен, 2002). Однако в других случаях, таких как рак груди и меланома, макроскопические метастазы могут прорезываться спустя десятилетия после того, как первичная опухоль была удалена хирургическим путем или фармакологически уничтожена; эти метастатические опухолевые разрастания, очевидно, отражают спящие микрометастазы, которые после долгих проб и ошибок решили сложную проблему колонизации тканей (Баркан и др., 2010 г., Агирре-Гизо, 2007 г., Таунсон и Чемберс, 2006).Из таких естественных историй можно сделать вывод, что микрометастазам могут не хватать других отличительных способностей, необходимых для энергичного роста, таких как способность активировать ангиогенез; действительно, неспособность некоторых экспериментально генерируемых спящих микрометастазов образовывать макроскопические опухоли приписывается их неспособности активировать ангиогенез опухоли (Наумов и др., 2008, Агирре-Гизо, 2007 г.). Кроме того, недавние эксперименты показали, что недостаток питательных веществ может вызвать интенсивную аутофагию, которая заставляет раковые клетки сокращаться и переходить в состояние обратимого покоя; такие клетки могут выйти из этого состояния и возобновить активный рост и пролиферацию, когда изменения в тканевом микроокружении, такие как доступ к большему количеству питательных веществ, позволяют (Kenific et al., 2010, Лу и др., 2008 г.). Другие механизмы микрометастатического покоя могут включать антиростовые сигналы, встроенные во внеклеточный матрикс нормальной ткани (Баркан и др., 2010 г.) и противоопухолевые действия иммунной системы (Teng et al., 2008 г., Агирре-Гизо, 2007 г.).Большинство диссеминированных раковых клеток, вероятно, будут плохо адаптированы, по крайней мере на начальном этапе, к микросреде ткани, в которую они попали. Соответственно, каждому типу диссеминированных раковых клеток может потребоваться разработать собственный набор специальных решений проблемы процветания в микросреде той или иной чужеродной ткани (Гупта и др., 2005 г.). Эти адаптации могут потребовать сотен различных программ колонизации, каждая из которых продиктована типом распространяющейся раковой клетки и природой тканевого микроокружения, в котором происходит колонизация. Однако, как более подробно обсуждается ниже, некоторые тканевые микроокружения могут быть предопределены внутренне благоприятными для диссеминированных раковых клеток (Пейнадо и др., 2011 г., Талмадж и Фидлер, 2010 г.).Диссеминация метастазов долгое время считалась последним этапом многоступенчатого прогрессирования первичной опухоли, и это действительно так для многих опухолей, о чем свидетельствуют недавние исследования секвенирования генома, которые представляют генетические доказательства клональной эволюции протоковой аденокарциномы поджелудочной железы до метастазов (Кэмпбелл и др., 2010 г., Любек, 2010 г., Ячида и др., 2010). С другой стороны, недавно появились данные, указывающие на то, что клетки могут распространяться значительно раньше, рассеиваясь из якобы неинвазивных предраковых поражений как у мышей, так и у людей (Коглин и Мюррей, 2010 г., Кляйн, 2009 г.). Кроме того, микрометастазы могут быть порождены первичными опухолями, которые не являются явно инвазивными, но обладают новой сосудистой сетью, лишенной целостности просвета (Герхард и Семб, 2008 г.). Хотя раковые клетки могут явно распространяться из таких предопухолевых поражений и засеивать костный мозг и другие ткани, их способность колонизировать эти участки и развиваться в патологически значимые макрометастазы остается недоказанной. В настоящее время мы рассматриваем это раннее метастатическое распространение как очевидный феномен у мышей и людей, клиническое значение которого еще не установлено.Помимо времени их распространения, также остается неясным, когда и где раковые клетки развивают способность колонизировать чужеродные ткани в виде макроскопических опухолей. Эта способность может возникнуть во время формирования первичной опухоли в результате определенного пути развития опухоли до любого распространения, так что первичные опухолевые клетки, попадая в кровоток, случайно наделены способностью колонизировать определенные отдаленные участки ткани (Талмадж и Фидлер, 2010 г.). Альтернативно, способность колонизировать определенные ткани может развиваться только в ответ на избирательное давление на уже распространенные раковые клетки с целью адаптации к росту в микроокружении чужеродных тканей.Развивая такую ​​тканеспецифичную способность к колонизации, клетки в метастатических колониях могут продолжать распространяться не только в новые участки тела, но и обратно в первичные опухоли, в которых возникли их предки. Соответственно, программы тканеспецифической колонизации, которые очевидны среди клеток внутри первичной опухоли, могут происходить не от классического прогрессирования опухоли, происходящего в пределах первичного поражения, а от эмигрантов, которые вернулись домой (Ким и др., 2009 г.). Такой пересев согласуется с вышеупомянутыми исследованиями метастазов рака поджелудочной железы человека (Кэмпбелл и др., 2010 г., Любек, 2010 г., Ячида и др., 2010). Иными словами, фенотипы и программы экспрессии лежащих в основе генов популяций раковых клеток (и раковых стволовых клеток, обсуждаемых ниже) в первичных опухолях могут быть значительно изменены путем обратной миграции их отдаленных метастатических потомков.В этом процессе самосева подразумевается еще одно понятие: поддерживающая строма, которая возникает в первичной опухоли и способствует приобретению ею злокачественных признаков, по сути, может обеспечивать благоприятное место для повторного посева и колонизации циркулирующими раковыми клетками, исходящими из метастатических поражений.Уточнение нормативных программ, позволяющих метастатическую колонизацию, представляет собой важную повестку дня для будущих исследований. Достигнут значительный прогресс, например, в определении наборов генов («метастатических сигнатур»), которые коррелируют с макроскопическими метастазами в определенных тканях и, по-видимому, способствуют их возникновению (Коглин и Мюррей, 2010 г., Бос и др., 2009 г., Олсон и др., 2009 г., Нгуен и др., 2009 г., Гупта и др., 2005 г.). Проблема серьезная, учитывая очевидное множество различных программ колонизации, процитированных выше. Более того, колонизация вряд ли будет зависеть исключительно от клеточно-автономных процессов. Вместо этого почти наверняка требуется создание разрешающей микросреды опухоли, состоящей из критических поддерживающих строму клеток. По этим причинам процесс колонизации, вероятно, будет охватывать большое количество клеточно-биологических программ, которые в совокупности значительно более сложны и разнообразны, чем предыдущие этапы метастатического распространения.

 Программирование отличительных черт с помощью внутриклеточной схемы

В 2000 году мы представили метафору, в которой многочисленные сигнальные молекулы, влияющие на раковые клетки, действуют как узлы и ветви сложных интегральных схем, которые являются перепрограммированными производными схем, действующих в нормальных клетках. Следующее десятилетие укрепило первоначальное изображение этих цепей и расширило каталог сигналов и взаимосвязей их сигнальных путей. Трудно, если не невозможно, полностью и последовательно графически изобразить эту схему, как это уже было в 2000 году.Теперь мы предлагаем изображение этой схемы, которое соответствует отдельным признакам рака. Таким образом, внутриклеточная интегральная схема может быть сегментирована на отдельные подсхемы, каждая из которых специализируется на поддержке дискретных клеточно-биологических свойств в нормальных клетках и перепрограммируется, чтобы реализовать отличительную способность раковых клеток ( рис. 2 ). На этом рисунке рассматривается только подмножество отличительных характеристик, либо потому, что их основные схемы управления остаются плохо изученными, либо потому, что они сильно пересекаются с теми, которые изображены здесь.

Некроз обладает провоспалительным и опухолевым потенциалом

В отличие от апоптоза, при котором умирающая клетка сжимается в почти невидимый труп, который вскоре съедается соседями, некротические клетки раздуваются и взрываются, высвобождая свое содержимое в местное тканевое микроокружение. Хотя некроз исторически рассматривался во многом как гибель организма, как форма общесистемного истощения и разрушения, концептуальный ландшафт меняется: смерть клеток в результате некроза явно находится под генетическим контролем в некоторых обстоятельствах, а не является случайным и ненаправленным процессом (Галлуцци и Кремер, 2008 г., Зонг и Томпсон, 2006 г.).Возможно, более важно то, что некротическая гибель клеток высвобождает провоспалительные сигналы в микроокружение окружающей ткани, в отличие от апоптоза и аутофагии, которые этого не делают. Как следствие, некротические клетки могут привлекать воспалительные клетки иммунной системы (Гривенников и др., 2010, White et al., 2010, Галлуцци и Кремер, 2008 г.), чья специальная функция заключается в изучении степени повреждения тканей и удалении связанных с ними некротических остатков. Однако в контексте неоплазии многочисленные доказательства указывают на то, что иммунные воспалительные клетки могут активно способствовать развитию опухоли, учитывая, что такие клетки способны стимулировать ангиогенез, пролиферацию раковых клеток и инвазивность (см. Ниже). Кроме того, некротические клетки могут высвобождать биоактивные регуляторные факторы, такие как IL-1α, которые могут напрямую стимулировать пролиферацию соседних жизнеспособных клеток с потенциалом, опять же, для облегчения опухолевой прогрессии (Гривенников и др., 2010). Следовательно, некротическая гибель клеток, хотя и полезна для уравновешивания гиперпролиферации, связанной с раком, в конечном итоге может принести больше вреда, чем пользы. Соответственно, зарождающиеся новообразования и потенциально инвазивные и метастатические опухоли могут получить преимущество, выдерживая некоторую степень некротической гибели клеток, делая это для привлечения стимулирующих опухоль воспалительных клеток, которые приносят факторы, стимулирующие рост, к выжившим клеткам в этих наростах.

 Включение репликативного бессмертия

К 2000 году было широко признано, что раковые клетки требуют неограниченного репликативного потенциала для образования макроскопических опухолей. Эта способность резко контрастирует с поведением клеток в большинстве нормальных клеточных линий в организме, которые способны пройти лишь ограниченное количество последовательных циклов роста и деления клеток. Это ограничение было связано с двумя различными препятствиями для пролиферации: старением, обычно необратимым переходом в непролиферативное, но жизнеспособное состояние, и кризисом, который включает гибель клеток. Соответственно, когда клетки размножаются в культуре, повторяющиеся циклы деления клеток приводят сначала к индукции старения, а затем, для тех клеток, которым удается преодолеть этот барьер, к кризисной фазе, в которой подавляющее большинство клеток в популяции погибает. В редких случаях клетки появляются из популяции, находящейся в кризисе, и демонстрируют неограниченный репликативный потенциал. Этот переход был назван иммортализацией - чертой, которой обладают большинство установленных клеточных линий в силу их способности размножаться в культуре без признаков старения или кризиса.Многочисленные доказательства указывают на то, что теломеры, защищающие концы хромосом, принимают центральное участие в способности к неограниченному размножению (Бласко, 2005 г., Шэй и Райт, 2000). Теломеры, состоящие из множества тандемных гексануклеотидных повторов, постепенно укорачиваются в неиммортализованных клетках, размножающихся в культуре, в конечном итоге теряя способность защищать концы хромосомной ДНК от слияния конца в конец; такие слияния генерируют нестабильные дицентрические хромосомы, разрешение которых приводит к искажению кариотипа, что угрожает жизнеспособности клеток. Соответственно, длина теломерной ДНК в клетке диктует, сколько последовательных поколений клеток может пройти ее потомство, прежде чем теломеры в значительной степени разрушатся и, следовательно, потеряют свои защитные функции, вызывая вход в кризис.Теломераза, специализированная ДНК-полимераза, которая добавляет сегменты теломер-повторов к концам теломерной ДНК, почти отсутствует в неиммортализованных клетках, но экспрессируется на функционально значимых уровнях в подавляющем большинстве (~ 90%) спонтанно иммортализованных клеток, включая раковые клетки человека. Расширяя теломерную ДНК, теломераза способна противодействовать прогрессирующей эрозии теломер, которая в противном случае произошла бы в ее отсутствие. Наличие активности теломеразы либо в спонтанно иммортализованных клетках, либо в контексте клеток, сконструированных для экспрессии фермента, коррелирует с устойчивостью к индукции как старения, так и кризиса / апоптоза; Напротив, подавление активности теломеразы приводит к укорачиванию теломер и к активации одного или другого из этих пролиферативных барьеров.Два барьера для распространения - старение и кризис / апоптоз - были рационализированы как решающие противораковые защиты, которые жестко встроены в наши клетки и используются для предотвращения роста клонов предопухолевых и откровенно неопластических клеток. Согласно этому мнению, большинство зарождающихся новообразований исчерпывают свой запас репликативных удвоений и останавливаются на своем пути одним или другим из этих барьеров. Возможная иммортализация редких вариантных клеток, которые продолжают формировать опухоли, объясняется их способностью поддерживать теломерные ДНК на длинах, достаточных, чтобы избежать запуска старения или апоптоза, что чаще всего достигается за счет повышения экспрессии теломеразы или, реже, за счет альтернативной рекомбинации - основанный на механизме поддержания теломер. Следовательно,

 Переоценка репликативного старения

В то время как поддержание теломер все больше и больше обосновывается как условие, критическое для неопластического состояния, концепция индуцированного репликацией старения как общего барьера требует уточнения и переформулирования. (Различия в структуре и функции теломер в клетках мыши и человека также усложнили исследование роли теломер и теломеразы в репликативном старении.) Недавние эксперименты показали, что индукция старения в некоторых культивируемых клетках может быть отсрочена и, возможно, устранена путем использования улучшенных условий культивирования клеток, предполагая, что недавно эксплантированные первичные клетки могут быть способны беспрепятственно размножаться в культуре до критической точки и связанной с этим индукции апоптоза, вызванного критически укороченными теломерами (Ince et al., 2007, Пассос и др., 2007, Чжан и др., 2004 г., Шерр и ДеПиньо, 2000 г.). Напротив, эксперименты на мышах, у которых отсутствует теломераза, показывают, что вследствие этого укороченные теломеры могут шунтировать предраковые клетки в стареющее состояние, которое способствует (наряду с апоптозом) ослабленному онкогенезу у мышей, генетически предназначенных для развития определенных форм рака (Артанди и ДеПиньо, 2010 г.). Такие нулевые по теломеразе мыши с сильно эродированными теломерами демонстрируют полиорганную дисфункцию и аномалии, которые включают свидетельства как старения, так и апоптоза, возможно, аналогичные старению и апоптозу, наблюдаемым в культуре клеток (Артанди и ДеПиньо, 2010 г., Фельдсер и Грейдер, 2007 г.).Следует отметить, и как обсуждалось ранее, морфологически сходная форма клеточного старения, индуцированная избыточной или несбалансированной передачей сигналов онкогенов, теперь хорошо документирована как защитный механизм против неоплазии; возможные взаимосвязи этой формы старения с теломеразой и теломерами еще предстоит выяснить. Таким образом, клеточное старение концептуально возникает как защитный барьер для опухолевой экспансии, который может быть запущен различными аномалиями, связанными с пролиферацией, включая высокие уровни онкогенной передачи сигналов и, по-видимому, субкритическое укорочение теломер.

 Отсроченная активация теломеразы может как ограничивать, так и способствовать неопластическому прогрессированию

В настоящее время имеются данные о том, что клоны зарождающихся раковых клеток часто испытывают кризис, вызванный потерей теломер, относительно рано в ходе многоступенчатого прогрессирования опухоли из-за их неспособности экспрессировать значительные уровни теломеразы. Таким образом, широко разрушенные теломеры были задокументированы в предраковых образованиях с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), которая также выявила сквозные хромосомные слияния, которые сигнализируют о повреждении и кризисе теломер (Каваи и др., 2007 г., Hansel et al., 2006). Эти результаты также предполагают, что такие клетки прошли через значительное количество последовательных клеточных делений, укорачивающих теломер, во время своей эволюции из полностью нормальных исходных клеток. Соответственно, развитие некоторых неоплазий человека может быть прервано теломерным кризисом задолго до того, как они превратятся в макроскопические, откровенно неопластические образования.Напротив, отсутствие TP53-опосредованного надзора за целостностью генома может позволить другим зарождающимся новообразованиям пережить начальную эрозию теломер и сопутствующие циклы разрыва-слияния хромосом (BFB). Геномные изменения, возникающие в результате этих циклов БОС, включая делеции и амплификации хромосомных сегментов, очевидно, служат для увеличения изменчивости генома, тем самым ускоряя приобретение мутантных онкогенов и генов-супрессоров опухолей. Осознание того, что нарушение функции теломер может фактически способствовать прогрессированию опухоли, пришло из исследования мутантных мышей, у которых отсутствует функция р53 и теломеразы (Артанди и ДеПиньо, 2010 г., Артанди и ДеПиньо, 2000 г.). Предположение о том, что эти два дефекта могут совместно усиливать онкогенез человека, еще не подтверждено документально.Косвенное подтверждение важности преходящего дефицита теломер для облегчения злокачественного прогрессирования получено, кроме того, сравнительным анализом предраковых и злокачественных поражений в груди человека (Рейно и др., 2010 г., Чин и др., 2004 г.). Предраковые поражения не выражали значительных уровней теломеразы и были отмечены укорочением теломер и неклональными хромосомными аберрациями. Напротив, явные карциномы проявляют экспрессию теломеразы одновременно с реконструкцией более длинных теломер и фиксацией (посредством клонального разрастания) аберрантных кариотипов, которые, по-видимому, были приобретены после отказа теломер, но до приобретения теломеразной активности. Когда это изображено таким образом, отсроченное приобретение функции теломеразы служит для генерации опухолевых мутаций, тогда как его последующая активация стабилизирует мутантный геном и придает неограниченную репликативную способность, которая требуется раковым клеткам для образования клинически очевидных опухолей.

 Новые функции теломеразы

Теломераза была открыта из-за ее способности удлинять и поддерживать теломерную ДНК, и почти все исследования теломеразы основывались на представлении о том, что ее функции ограничиваются этой важной функцией. Однако в последние годы стало очевидно, что теломераза выполняет функции, относящиеся к пролиферации клеток, но не связанные с поддержанием теломер. Неканонические роли теломеразы и, в частности, ее белковой субъединицы TERT, были выявлены функциональными исследованиями на мышах и культивируемых клетках; в некоторых случаях новые функции были продемонстрированы в условиях, когда ферментативная активность теломеразы была устранена (Конг и Шей, 2008). Среди растущего списка теломер-независимых функций TERT / теломеразы - способность TERT усиливать передачу сигналов по пути Wnt, выступая в качестве кофактора комплекса факторов транскрипции β-катенин / LEF (Парк и др., 2009 г.). Другие приписываемые теломер-независимые эффекты включают очевидное усиление пролиферации клеток и / или устойчивости к апоптозу (Канг и др., 2004 г.), участие в репарации повреждений ДНК (Масутоми и др., 2005 г.) и РНК-зависимая функция РНК-полимеразы (Майда и др., 2009 г.). В соответствии с этими более широкими ролями, TERT может быть обнаружен связанным с хроматином во многих участках хромосом, а не только в теломерах (Парк и др., 2009 г., Масутоми и др., 2005 г.). Следовательно, поддержание теломер оказывается наиболее важной из множества различных функций, в выполнении которых участвует TERT. Вклад этих дополнительных функций теломеразы в туморогенез еще предстоит полностью выяснить.

 Индуцирование ангиогенеза

Как и нормальные ткани, опухоли требуют поддержки в виде питательных веществ и кислорода, а также способности выводить метаболические отходы и углекислый газ. Связанная с опухолью новая сосудистая сеть, созданная в процессе ангиогенеза, удовлетворяет эти потребности. Во время эмбриогенеза развитие сосудистой сети включает рождение новых эндотелиальных клеток и их сборку в трубочки (васкулогенез) в дополнение к прорастанию (ангиогенез) новых сосудов из существующих. После этого морфогенеза нормальная сосудистая сеть в значительной степени становится неподвижной. У взрослых, как часть физиологических процессов, таких как заживление ран и репродуктивный цикл женщин, ангиогенез включается, но только временно. Напротив, во время прогрессирования опухоли «ангиогенный переключатель» почти всегда активируется и остается включенным,Ханахан и Фолкман, 1996 г.).Неоспоримая совокупность доказательств указывает на то, что ангиогенное переключение регулируется уравновешивающими факторами, которые либо индуцируют, либо препятствуют ангиогенезу (Бэрисвил и Кристофори, 2009 г., Бергерс и Бенджамин, 2003 г.). Некоторые из этих ангиогенных регуляторов представляют собой сигнальные белки, которые связываются со стимулирующими или ингибирующими рецепторами клеточной поверхности, отображаемыми эндотелиальными клетками сосудов. Хорошо известными прототипами индукторов и ингибиторов ангиогенеза являются фактор роста эндотелия сосудов-A (VEGF-A) и тромбоспондин-1 (TSP-1) соответственно.Ген VEGF-A кодирует лиганды, которые участвуют в организации роста новых кровеносных сосудов во время эмбрионального и постнатального развития, а затем в гомеостатическом выживании эндотелиальных клеток, а также в физиологических и патологических ситуациях у взрослых. Передача сигналов VEGF через три рецепторных тирозинкиназы (VEGFR-1–3) регулируется на нескольких уровнях, что отражает сложность цели. Таким образом, экспрессия гена VEGF может повышаться как за счет гипоксии, так и за счет передачи сигналов онкогенов (Феррара, 2009 г., Мак Габанн и Попел, 2008 г., Кармелье, 2005 г.). Кроме того, лиганды VEGF могут быть изолированы во внеклеточном матриксе в латентных формах, которые подвергаются высвобождению и активации протеазами, разрушающими внеклеточный матрикс (например, MMP-9;Kessenbrock et al., 2010). Кроме того, другие проангиогенные сигналы, такие как члены семейства факторов роста фибробластов (FGF), участвуют в поддержании ангиогенеза опухоли, когда их экспрессия постоянно повышается (Бэрисвил и Кристофори, 2009 г.). TSP-1, ключевой противовес в ангиогенном переключателе, также связывает трансмембранные рецепторы, отображаемые эндотелиальными клетками, и тем самым вызывает подавляющие сигналы, которые могут противодействовать проангиогенным стимулам (Казерунян и др., 2008 г.).Кровеносные сосуды, образующиеся в опухолях в результате хронически активированного ангиогенеза и несбалансированного сочетания проангиогенных сигналов, обычно аберрантны: новая сосудистая сеть опухоли характеризуется преждевременным разрастанием капилляров, извилистым и чрезмерным разветвлением сосудов, деформированными и расширенными сосудами, неравномерным кровотоком, микрогеморрагированием, неплотностью и аномальные уровни пролиферации эндотелиальных клеток и апоптоза (Надь и др., 2010 г., Балук и др., 2005).Ангиогенез индуцируется неожиданно рано во время многоступенчатого развития инвазивного рака как в моделях на животных, так и у людей. Гистологические анализы предраковых неинвазивных поражений, включая дисплазии и карциномы in situ, возникающие в различных органах, выявили раннее срабатывание ангиогенного переключателя (Райка и др., 2009 г., Ханахан и Фолкман, 1996 г.). Исторически считалось, что ангиогенез важен только тогда, когда сформировались быстрорастущие макроскопические опухоли, но более свежие данные показывают, что ангиогенез также вносит вклад в микроскопическую предраковую фазу неопластического прогрессирования, еще больше укрепляя его статус как неотъемлемого признака рака.Последнее десятилетие засвидетельствовано поразительным ростом исследований ангиогенеза. Среди этого богатства новых знаний мы выделяем несколько достижений, имеющих особое отношение к физиологии опухолей.

 Градации ангиогенного переключателя

После активации ангиогенеза опухоли демонстрируют различные модели неоваскуляризации. Некоторые опухоли, в том числе такие высокоагрессивные, как аденокарциномы протоков поджелудочной железы, гиповаскуляризированы и изобилуют стромальными «пустынями», которые в основном бессосудистые и даже могут быть активно антиангиогенными (Олив и др., 2009 г.). Многие другие опухоли, в том числе нейроэндокринные карциномы почек и поджелудочной железы человека, имеют высокую ангиогенность и, следовательно, имеют плотную васкуляризацию (Зи и др., 2010 г., Тернер и др., 2003 г.).В совокупности такие наблюдения предполагают начальное срабатывание ангиогенного переключателя во время развития опухоли, за которым следует переменная интенсивность продолжающейся неоваскуляризации, последняя контролируется сложным биологическим реостатом, который включает как раковые клетки, так и связанную с ними стромальную микросреду (Бэрисвил и Кристофори, 2009 г., Бергерс и Бенджамин, 2003 г.). Следует отметить, что механизм переключения может различаться по своей форме, даже если конечным результатом является обычный индуктивный сигнал (например, VEGF). В некоторых опухолях доминирующие онкогены, действующие в опухолевых клетках, такие как Ras и Myc , могут повышать экспрессию ангиогенных факторов, тогда как в других такие индуктивные сигналы косвенно продуцируются иммунными воспалительными клетками, как обсуждается ниже. Прямая индукция ангиогенеза онкогенами, которые также управляют пролиферативной передачей сигналов, иллюстрирует важный принцип, согласно которому различные возможности отличительных признаков могут регулироваться одними и теми же трансформирующими агентами.

 Ингибиторы эндогенного ангиогенеза представляют собой естественные барьеры для ангиогенеза опухоли

Исследования 1990-х годов показали, что TSP-1, а также фрагменты плазмина (ангиостатин) и коллагена 18 типа (эндостатин) могут действовать как эндогенные ингибиторы ангиогенеза (Рибатти, 2009 г., Казерунян и др., 2008 г., Фолкмен, 2006, Фолькмен, 2002, Нюберг и др., 2005 г.). За последнее десятилетие были зарегистрированы сообщения еще об одном десятке таких агентов (Рибатти, 2009 г., Фолкмен, 2006, Нюберг и др., 2005 г.). Большинство из них являются белками, и многие из них получены протеолитическим расщеплением структурных белков, которые сами по себе не являются ангиогенными регуляторами. Ряд этих эндогенных ингибиторов ангиогенеза можно обнаружить в кровообращении у нормальных мышей и людей. Гены, кодирующие несколько эндогенных ингибиторов ангиогенеза, были удалены из зародышевой линии мыши без неблагоприятных физиологических эффектов; однако рост автохтонных и имплантированных опухолей, как следствие, усиливается (Рибатти, 2009 г., Нюберг и др., 2005 г.). Напротив, если циркулирующие уровни эндогенного ингибитора генетически увеличены (например, за счет сверхэкспрессии у трансгенных мышей или в ксенотрансплантированных опухолях), рост опухоли нарушается (Рибатти, 2009 г., Нюберг и др., 2005 г.); Интересно, что заживление ран и отложение жира ухудшаются или ускоряются из-за повышенной или пониженной экспрессии таких генов (Цао, 2010 г., Сеппинен и др., 2008 г.). Данные предполагают, что такие эндогенные ингибиторы ангиогенеза в нормальных условиях служат физиологическими регуляторами, которые модулируют переходный ангиогенез во время ремоделирования ткани и заживления ран; они также могут действовать как внутренние барьеры для индукции и / или сохранения ангиогенеза за счет зарождающихся новообразований.

 Перициты - важные компоненты неоваскулярной сети опухоли

Перициты давно известны как поддерживающие клетки, которые тесно прилегают к внешним поверхностям эндотелиальных трубок в сосудистой сети нормальной ткани, где они обеспечивают важную механическую и физиологическую поддержку эндотелиальным клеткам. В отличие от этого, сосудистая сеть, связанная с опухолью, не имела заметного покрытия этими вспомогательными клетками. Однако тщательные микроскопические исследования, проведенные в последние годы, показали, что перициты связаны, хотя и слабо, с новой сосудистой сетью большинства, если не всех опухолей (Раза и др., 2010 г., Бергерс и Сонг, 2005). Что еще более важно, механистические исследования, обсуждаемые ниже, показали, что покрытие перицитами важно для поддержания функциональной новой сосудистой сети опухоли.

 Разнообразные клетки костного мозга способствуют ангиогенезу опухоли

Теперь ясно, что набор типов клеток, происходящих из костного мозга, играет решающую роль в патологическом ангиогенезе (Цянь и Поллард, 2010 г., Зумстег и Христофори, 2009 г., Мердок и др., 2008 г., Де Пальма и др., 2007 г.). К ним относятся клетки врожденной иммунной системы - особенно макрофаги, нейтрофилы, тучные клетки и миелоидные предшественники - которые инфильтрируют предраковые поражения и прогрессирующие опухоли и собираются на краях таких поражений; периопухолевые воспалительные клетки помогают отключать ангиогенный переключатель в ранее покоящейся ткани и поддерживать продолжающийся ангиогенез, связанный с ростом опухоли, в дополнение к облегчению местной инвазии, как указано ниже. Кроме того, они могут помочь защитить сосудистую сеть от воздействия лекарств, нацеленных на передачу сигналов эндотелиальных клеток (Феррара, 2010 г.). Кроме того, в некоторых случаях наблюдалось, что несколько типов «сосудистых клеток-предшественников» костного мозга мигрировали в неопластические поражения и интеркалировались в неоваскулярную сеть в виде перицитов или эндотелиальных клеток (Патенауд и др., 2010 г., Ковачич и Бем, 2009 г., Ламанья и Бергерс, 2006 г.).

 Активация вторжения и метастазирования

В 2000 году механизмы, лежащие в основе инвазии и метастазирования, в значительной степени оставались загадкой. Было ясно, что по мере того, как карциномы, возникающие из эпителиальных тканей, прогрессируют до более высоких патологических степеней злокачественности, что отражается в местной инвазии и отдаленных метастазах, связанные раковые клетки обычно изменяют свою форму, а также их прикрепление к другим клеткам и внеклеточному матриксу. (ECM). Наиболее хорошо охарактеризованное изменение связано с потерей клетками карциномы E-кадгерина, ключевой молекулы межклеточной адгезии. Образуя адгезивные соединения с соседними эпителиальными клетками, E-кадгерин помогает собирать листы эпителиальных клеток и поддерживать покой клеток в этих слоях. Повышенная экспрессия E-кадгерина была хорошо известна как антагонист инвазии и метастазирования. тогда как известно, что снижение его экспрессии усиливает эти фенотипы. Часто наблюдаемое подавление и случайная мутационная инактивация E-кадгерина в карциномах человека убедительно подтверждают его роль в качестве ключевого супрессора этой отличительной способности (Берк и ван Рой, 2009 год, Кавалларо и Кристофори, 2004 г.).Кроме того, экспрессия генов, кодирующих другие молекулы адгезии межклеточная и межклеточная адгезия, явно изменена в некоторых высокоагрессивных карциномах, причем те, которые способствуют цитостазу, обычно подавляются. Напротив, молекулы адгезии, обычно связанные с миграциями клеток, которые происходят во время эмбриогенеза и воспаления, часто активируются. Например, N-кадгерин, который обычно экспрессируется в мигрирующих нейронах и мезенхимальных клетках во время органогенеза, активируется во многих клетках инвазивной карциномы. Помимо получения и потери таких прикрепляющих белков клетка-клетка / матрикс, главные регуляторы инвазии и метастазирования были в значительной степени неизвестны или, при подозрении, не имели функциональной проверки (Кавалларо и Кристофори, 2004 г.).Многоступенчатый процесс инвазии и метастазирования был схематизирован как последовательность дискретных шагов, часто называемых каскадом инвазии и метастазирования (Талмадж и Фидлер, 2010 г., Фидлер, 2003 г.). Это изображение представляет собой последовательность клеточно-биологических изменений, начиная с местной инвазии, затем - интравазационного проникновения раковых клеток в близлежащие кровеносные и лимфатические сосуды, прохождения раковых клеток через лимфатическую и гематогенную системы с последующим выходом раковых клеток из просвета таких сосудов. сосудов в паренхиму отдаленных тканей (экстравазация), образование небольших узелков раковых клеток (микрометастазов) и, наконец, рост микрометастатических поражений в макроскопические опухоли, этот последний этап называется «колонизацией».Исследования способности к инвазии и метастазированию резко ускорились за последнее десятилетие, поскольку стали доступны новые мощные исследовательские инструменты и усовершенствованные экспериментальные модели, а также были определены важнейшие регуляторные гены. Несмотря на то, что это все еще развивающаяся область, изобилующая основными вопросами, на которые нет ответов, был достигнут значительный прогресс в определении важных характеристик этой сложной отличительной черты. Предположительно неполное представление об этих достижениях освещается ниже.

 Программа ЕМТ широко регулирует вторжение и метастазирование

Программа регуляции развития, называемая «эпителиально-мезенхимальный переход» (EMT), стала широко использоваться как средство, с помощью которого трансформированные эпителиальные клетки могут приобретать способность вторгаться, противостоять апоптозу и распространять (Климковский и Савагнер, 2009 г., Поляк и Вайнберг, 2009 г., Тиери и др., 2009 г., Йылмаз и Христофори, 2009 г., Барралло-Гимено и Ньето, 2005 г.). Кооптируя процесс, вовлеченный в различные стадии эмбрионального морфогенеза и заживления ран, клетки карциномы могут одновременно приобретать несколько атрибутов, которые делают возможной инвазию и метастазирование. Эта многогранная программа EMT может быть активирована временно или стабильно и в разной степени клетками карциномы в ходе инвазии и метастазирования.Набор плейотропно действующих транскрипционных факторов, включая Snail, Slug, Twist и Zeb1 / 2, управляет EMT и родственными миграционными процессами во время эмбриогенеза; большинство из них были первоначально идентифицированы генетикой развития. Эти регуляторы транскрипции экспрессируются в различных комбинациях в ряде типов злокачественных опухолей и, как было показано на экспериментальных моделях образования карциномы, имеют причинное значение для программирования инвазии; некоторые из них вызывают метастазы при эктопической сверхэкспрессии (Микалицци и др., 2010 г., Таубе и др., 2010 г., Schmalhofer et al., 2009 г., Ян и Вайнберг, 2008 г.). В числе клеток-биологические черт , вызванные такими факторами транскрипции являются потери слипчивых соединений и связанное с ними преобразованием из полигональной в / эпителиальной к веретенообразной / фибробластической морфологии, экспрессия разрушающих матрикс ферментов, увеличению подвижности и повышенной устойчивости к апоптозу всех признакам вовлечены в процессы инвазии и метастазирования. Некоторые из этих факторов транскрипции могут напрямую подавлять экспрессию гена E-кадгерина, тем самым лишая неопластические эпителиальные клетки этого ключевого супрессора подвижности и инвазивности (Пейнадо и др., 2004 г.).Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что эти факторы транскрипции регулируют друг друга, а также перекрывающиеся наборы генов-мишеней. Еще не установлены правила для описания их взаимодействия и условий, регулирующих их выражение. Данные генетики развития показывают, что контекстные сигналы, полученные от соседних клеток эмбриона, участвуют в запуске экспрессии этих факторов транскрипции в тех клетках, которые должны пройти через EMT (Микалицци и др., 2010 г.); Аналогичным образом, все больше данных свидетельствует о том, что гетеротипические взаимодействия раковых клеток с соседними ассоциированными с опухолью стромальными клетками могут индуцировать экспрессию фенотипов злокачественных клеток, которые, как известно, регулируются одним или несколькими из этих регуляторов транскрипции (Карнуб и Вайнберг, 2006–2007 гг., Brabletz et al., 2001). Более того, можно видеть, что раковые клетки на инвазивных краях некоторых карцином подверглись EMT, что позволяет предположить, что эти раковые клетки подвергаются стимулам микросреды, отличным от тех, которые получают раковые клетки, расположенные в сердцевинах этих поражений (Hlubek et al., 2007).Хотя доказательства все еще неполны, похоже, что факторы транскрипции, индуцирующие ЕМТ, способны управлять большинством шагов каскада инвазии-метастазирования, за исключением последнего шага колонизации. Мы все еще довольно мало знаем о различных проявлениях и временной стабильности мезенхимального состояния, вызванного ЭМП. Хотя экспрессия факторов транскрипции, индуцирующих ЕМТ, наблюдалась в некоторых типах неэпителиальных опухолей, таких как саркомы и нейроэктодермальные опухоли, их роль в программировании злокачественных признаков в этих опухолях в настоящее время плохо документирована. Кроме того, еще предстоит определить, обязательно ли клетки инвазивной карциномы приобретают свою способность через активацию частей программы EMT, или альтернативные регуляторные программы также могут активировать эту способность.

 Гетеротипический вклад стромальных клеток в инвазию и метастазирование

Становится все более очевидным, что перекрестные помехи между раковыми клетками и клетками неопластической стромы участвуют в приобретенной способности к инвазивному росту и метастазированию (Эгеблад и др., 2010 г., Цянь и Поллард, 2010 г., Джойс и Поллард, 2009 г., Каллури и Зейсберг, 2006 г.). Такая передача сигналов может воздействовать на клетки карциномы и действовать, чтобы изменить их отличительные возможности, как было предложено выше. Например, было обнаружено, что мезенхимальные стволовые клетки (МСК), присутствующие в строме опухоли, секретируют CCL5 / RANTES в ответ на сигналы, испускаемые раковыми клетками; CCL5 затем действует реципрокно на раковые клетки, стимулируя инвазивное поведение (Карноуб и др., 2007 г.).Макрофаги на периферии опухоли могут способствовать местной инвазии, поставляя разрушающие матрикс ферменты, такие как металлопротеиназы и протеазы цистеин-катепсина (Kessenbrock et al., 2010, Джойс и Поллард, 2009 г., Палермо и Джойс, 2008 г., Мохамед и Слоан, 2006 г.); в одной модельной системе макрофаги, способствующие инвазии, активируются IL-4, продуцируемым раковыми клетками (Гочева и др., 2010). И в экспериментальной модели метастатического рака молочной железы ассоциированные с опухолью макрофаги (ТАМ) поставляют эпидермальный фактор роста (EGF) в клетки рака молочной железы, в то время как раковые клетки взаимно стимулируют макрофаги с помощью CSF-1; их согласованное взаимодействие способствует проникновению в кровеносную систему и метастатическому распространению раковых клеток (Цянь и Поллард, 2010 г., Wyckoff et al., 2007).Подобные наблюдения показывают, что фенотипы злокачественных новообразований высокой степени не возникают строго клеточно-автономным образом, и что их проявление нельзя понять только с помощью анализа геномов опухолевых клеток. Одним из важных выводов, все еще не проверенных, является то, что способность преодолевать большинство этапов каскада инвазии-метастазирования может быть приобретена в определенных опухолях без требования, чтобы связанные раковые клетки претерпевали дополнительные мутации помимо тех, которые были необходимы для образования первичной опухоли.

Признаки рака 

Признаки рака включают шесть биологических возможностей, приобретенных в ходе многоступенчатого развития опухолей человека. Признаки представляют собой организующий принцип для рационализации сложностей неопластического заболевания. Они включают поддержание пролиферативной передачи сигналов, уклонение от супрессоров роста, сопротивление гибели клеток, обеспечение репликативного бессмертия, индукцию ангиогенеза и активацию инвазии и метастазирования. В основе этих признаков лежит нестабильность генома, которая порождает генетическое разнообразие, ускоряющее их приобретение, и воспаление, которое способствует множеству функций признака. Концептуальный прогресс последнего десятилетия добавил к этому списку два новых признака потенциальной общности - перепрограммирование энергетического метаболизма и уклонение от иммунного разрушения. Помимо раковых клеток, опухоли обладают еще одним аспектом сложности: они содержат набор рекрутированных, якобы нормальных клеток, которые способствуют приобретению отличительных черт, создавая «микросреду опухоли». Признание широкой применимости этих концепций будет во все большей степени влиять на разработку новых средств лечения рака человека.

Вступление

Мы предположили, что шесть признаков рака вместе составляют организационный принцип, который обеспечивает логическую основу для понимания удивительного разнообразия неопластических заболеваний (Ханахан и Вайнберг, 2000 г.). В нашем обсуждении подразумевалось, что по мере того, как нормальные клетки прогрессивно развиваются до неопластического состояния, они приобретают последовательность этих отличительных способностей, и что многоступенчатый процесс патогенеза опухоли человека может быть рационализирован необходимостью зарождающихся раковых клеток для приобретения этих признаков. которые позволяют им стать онкогенными и в конечном итоге злокачественными.Мы отметили как дополнительное предположение, что опухоли - это больше, чем островные массы пролиферирующих раковых клеток. Вместо этого они представляют собой сложные ткани, состоящие из нескольких различных типов клеток, которые участвуют в гетеротипических взаимодействиях друг с другом. Мы изобразили рекрутированные нормальные клетки, которые образуют ассоциированную с опухолью строму, как активных участников онкогенеза, а не пассивных наблюдателей; как таковые, эти стромальные клетки способствуют развитию и выражению определенных отличительных способностей. В течение последующего десятилетия это понятие укрепилось и расширилось, что показало, что биологию опухолей уже нельзя понять простым перечислением признаков раковых клеток, но вместо этого необходимо учитывать вклад «микросреды опухоли» в онкогенез.В ходе значительного прогресса в исследованиях рака, последовавших за этой публикацией, новые наблюдения послужили как для прояснения, так и для изменения первоначальной формулировки возможностей отличительного признака. Вдобавок другие наблюдения подняли вопросы и выдвинули на первый план механистические концепции, которые не были неотъемлемой частью нашей первоначальной разработки отличительных черт. Мотивированные этими разработками, мы теперь пересматриваем исходные признаки, рассматриваем новые, которые могут быть включены в этот список, и расширяем функциональные роли и вклад, вносимый рекрутированными стромальными клетками в биологию опухоли.

 Отличительные возможности - концептуальный прогресс

Шесть отличительных черт рака - отличительные и дополнительные возможности, которые способствуют росту опухоли и метастатическому распространению - продолжают обеспечивать прочную основу для понимания биологии рака ( рисунок 1). В первом разделе этого обзора мы суммируем сущность каждой отличительной черты, как описано в исходной презентации в 2000 году, с последующими избранными иллюстрациями (выделенными подзаголовками курсивом) концептуального прогресса, достигнутого за последнее десятилетие в понимании их механистических основ. В последующих разделах мы обращаемся к новым разработкам, которые расширяют рамки концептуализации, описывая, в свою очередь, две обеспечивающие характеристики, имеющие решающее значение для приобретения шести способностей отличительных признаков, две новые появляющиеся возможности отличительных признаков, конституцию и сигнальные взаимодействия микросреды опухоли, имеющие решающее значение для фенотипов рака. , и, наконец, мы обсуждаем новые границы терапевтического применения этих концепций.

Поддержание пролиферативной передачи сигналов

Вероятно, наиболее фундаментальная черта раковых клеток связана с их способностью поддерживать хроническую пролиферацию. Нормальные ткани тщательно контролируют производство и высвобождение сигналов, способствующих росту, которые инструктируют вступление в цикл роста и деления клеток и их прохождение, тем самым обеспечивая гомеостаз числа клеток и, таким образом, поддержание нормальной архитектуры и функции ткани. Раковые клетки, дерегулируя эти сигналы, становятся хозяевами своей судьбы. Активные сигналы передаются в значительной степени факторами роста, которые связываются с рецепторами клеточной поверхности, обычно содержащими внутриклеточные домены тирозинкиназы. Последние продолжают излучать сигналы через разветвленные внутриклеточные сигнальные пути, которые регулируют прохождение клеточного цикла, а также рост клеток (то есть увеличение размера клетки);Примечательно, что точная идентичность и источники пролиферативных сигналов, действующих в нормальных тканях, были плохо изучены десять лет назад и в целом остаются таковыми. Более того, мы все еще относительно мало знаем о механизмах, контролирующих высвобождение этих митогенных сигналов. Частично понимание этих механизмов осложняется тем фактом, что сигналы фактора роста, контролирующие количество и положение клеток в тканях, как полагают, передаются регулируемым во времени и пространстве образом от одной клетки к ее соседям; такая паракринная передача сигналов труднодоступна экспериментально. Кроме того, биодоступность факторов роста регулируется секвестрацией в перицеллюлярном пространстве и внеклеточном матриксе, а также действием сложной сети протеаз, сульфатаз,Митогенная передача сигналов в раковых клетках, напротив, изучена лучше (Леммон и Шлессинджер, 2010 г., Witsch et al., 2010, Хайнс и Макдональд, 2009 г., Перона, 2006). Раковые клетки могут приобретать способность поддерживать пролиферативную передачу сигналов рядом альтернативных способов: они могут сами продуцировать лиганды факторов роста, на которые они могут реагировать посредством экспрессии родственных рецепторов, что приводит к аутокринной стимуляции пролиферации. В качестве альтернативы раковые клетки могут посылать сигналы для стимуляции нормальных клеток в поддерживающей опухоль-ассоциированной строме, которые отвечают взаимностью, снабжая раковые клетки различными факторами роста (Ченг и др., 2008 г., Bhowmick et al., 2004). Передача сигналов рецептора также может быть нарушена путем повышения уровней рецепторных белков, отображаемых на поверхности раковых клеток, делая такие клетки гиперчувствительными к количествам лиганда фактора роста, ограничивающим иным образом; тот же результат может быть результатом структурных изменений в молекулах рецепторов, которые облегчают лиганд-независимое срабатывание.Независимость от фактора роста может также происходить из конститутивной активации компонентов сигнальных путей, действующих ниже этих рецепторов, что устраняет необходимость стимулировать эти пути активацией рецептора, опосредованной лигандом. Учитывая, что ряд отдельных нижестоящих сигнальных путей исходит от рецептора, стимулированного лигандом, активация того или иного из этих нижестоящих путей, например, того, который отвечает на преобразователь сигнала Ras, может повторять только подмножество передаваемых регуляторных инструкций. активированным рецептором.

 Соматические мутации активируют дополнительные нисходящие пути

Высокопроизводительный анализ секвенирования ДНК геномов раковых клеток выявил соматические мутации в некоторых опухолях человека, которые предсказывают конститутивную активацию сигнальных цепей, обычно запускаемых активированными рецепторами фактора роста. Таким образом, теперь мы знаем, что около 40% меланом человека содержат активирующие мутации, влияющие на структуру белка B-Raf, что приводит к конститутивной передаче сигналов через Raf к пути митоген-активированного белка (MAP) -киназы (Дэвис и Сэмюэлс, 2010 г.). Точно так же мутации в каталитической субъединице изоформ фосфоинозитид-3-киназы (PI3-киназы) выявляются во множестве типов опухолей, которые служат для гиперактивации сигнальной цепи PI3-киназы, включая ее ключевой датчик сигнала Akt / PKB (Цзян и Лю, 2009 г., Юань и Кэнтли, 2008 г.). Преимущества активации опухолевыми клетками восходящей (рецептор) по сравнению с нисходящей (трансдуктор) передачи сигналов остаются неясными, как и функциональное влияние перекрестных помех между множественными путями, исходящими от рецепторов фактора роста.

 Нарушения механизмов отрицательной обратной связи, которые ослабляют пролиферативную передачу сигналов

Недавние результаты подчеркнули важность петель отрицательной обратной связи, которые обычно действуют, чтобы ослабить различные типы передачи сигналов и тем самым обеспечить гомеостатическую регуляцию потока сигналов, проходящих через внутриклеточные цепи (Верц и Диксит, 2010 г., Кабрита и Кристофори, 2008 г., Амит и др., 2007, Mosesson et al., 2008 г.). Дефекты этих механизмов обратной связи способны усиливать пролиферативную передачу сигналов. Прототип этого типа регуляции включает онкопротеин Ras: онкогенные эффекты Ras не являются результатом гиперактивации его сигнальных способностей; вместо этого онкогенные мутации, влияющие на гены ras, нарушают активность Ras GTPase, которая действует как внутренний механизм отрицательной обратной связи, который обычно обеспечивает временную передачу активного сигнала.Аналогичные механизмы отрицательной обратной связи действуют во множестве узлов в схеме пролиферативной передачи сигналов. Ярким примером является фосфатаза PTEN, которая противодействует PI3-киназе, разрушая ее продукт, фосфатидилинозитол (3,4,5) трифосфат (PIP 3 ). Мутации с потерей функции в PTEN усиливают передачу сигналов PI3K и способствуют онкогенезу в различных экспериментальных моделях рака; в опухолях человека экспрессия PTEN часто теряется из-за метилирования промотора (Цзян и Лю, 2009 г., Юань и Кэнтли, 2008 г.).Еще один пример включает киназу mTOR, координатор клеточного роста и метаболизма, которая находится как выше, так и ниже пути PI3K. В схемах некоторых раковых клеток активация mTOR через отрицательную обратную связь приводит к ингибированию передачи сигналов PI3K. Таким образом, когда mTOR фармакологически ингибируется в таких раковых клетках (например, лекарством рапамицином), связанная с этим потеря отрицательной обратной связи приводит к увеличению активности PI3K и его эффектора Akt / PKB, тем самым притупляя антипролиферативные эффекты ингибирования mTOR (Сударшанам и Джонсон, 2010 г., О'Рейли и др., 2006 г.). Вероятно, что скомпрометированные петли отрицательной обратной связи в этом и других сигнальных путях окажутся широко распространенными среди раковых клеток человека и послужат важным средством, с помощью которого эти клетки могут достичь пролиферативной независимости. Более того, нарушение такой самозатухающей передачи сигналов может способствовать развитию адаптивной устойчивости к лекарствам, нацеленным на митогенную передачу сигналов.

 Избыточная пролиферативная передача сигналов может спровоцировать старение клеток

Ранние исследования действия онкогенов подтолкнули к мысли, что постоянно увеличивающаяся экспрессия таких генов и сигналов, проявляемых в их белковых продуктах, приведет к соответствующему увеличению пролиферации раковых клеток и, следовательно, к росту опухоли. Более поздние исследования опровергли это представление, поскольку чрезмерно повышенная передача сигналов онкопротеинами, такими как RAS, MYC и RAF, может спровоцировать противодействие клеток, в частности, индукцию клеточного старения и / или апоптоза (Колладо и Серрано, 2010 г., Эван и д'Адда ди Фаганья, 2009 г., Lowe et al., 2004). Например, культивируемые клетки, экспрессирующие высокие уровни онкобелка Ras, могут переходить в непролиферативное, но жизнеспособное состояние, называемое старением; напротив, клетки, экспрессирующие более низкие уровни этого белка, могут избегать старения и пролиферации.Клетки с морфологическими особенностями старения, включая увеличенную цитоплазму, отсутствие маркеров пролиферации и экспрессию индуцированного старением фермента β-галактозидазы, широко распространены в тканях мышей, сконструированных для сверхэкспрессии определенных онкогенов (Колладо и Серрано, 2010 г., Эван и д'Адда ди Фаганья, 2009 г.) и распространены в некоторых случаях меланомы человека (Муи и Пеппер, 2006). Эти якобы парадоксальные ответы, по-видимому, отражают внутренние механизмы клеточной защиты, предназначенные для устранения клеток, испытывающих чрезмерные уровни определенных типов сигналов. Соответственно, относительная интенсивность онкогенной передачи сигналов в раковых клетках может представлять собой компромисс между максимальной митогенной стимуляцией и избеганием этой антипролиферативной защиты. С другой стороны, некоторые раковые клетки могут адаптироваться к высоким уровням онкогенной передачи сигналов, отключая их схемы, индуцирующие старение или апоптоз.

 Уклонение от подавителей роста

В дополнение к отличительной способности индуцировать и поддерживать положительно действующие сигналы, стимулирующие рост, раковые клетки должны также обходить мощные программы, которые негативно регулируют пролиферацию клеток; многие из этих программ зависят от действия генов-супрессоров опухолей. Десятки опухолевых супрессоров, которые действуют различными способами, ограничивая рост и пролиферацию клеток, были обнаружены посредством их характерной инактивации при той или иной форме рака животных или человека; Многие из этих генов были подтверждены как настоящие супрессоры опухолей в экспериментах на мышах с усилением или потерей функции. Два прототипа опухолевых супрессоров кодируют белки RB (ассоциированные с ретинобластомой) и TP53;Белок RB интегрирует сигналы из различных внеклеточных и внутриклеточных источников и в ответ решает, должна ли клетка проходить цикл роста и деления (Беркхарт и Сейдж, 2008, Дешпанде и др., 2005 г., Шерр и МакКормик, 2002 г.). Раковые клетки с дефектами функции пути RB, таким образом, лишены услуг критического привратника клеточного цикла, отсутствие которого делает возможным устойчивую пролиферацию клеток. В то время как RB передает сигналы, подавляющие рост, которые происходят в основном за пределами клетки, TP53 получает входные данные от датчиков стресса и аномалий, которые функционируют во внутриклеточных операционных системах клетки: если степень повреждения генома чрезмерна или если уровни пулов нуклеотидов сигналы, стимулирующие рост, глюкоза или оксигенация, являются субоптимальными, TP53 может вызвать остановку дальнейшего развития клеточного цикла до тех пор, пока эти условия не будут нормализованы. В качестве альтернативы, перед лицом сигналов тревоги, указывающих на непоправимое или непоправимое повреждение таких клеточных подсистем, TP53 может вызвать апоптоз. В частности,Хотя два канонических супрессора пролиферации - TP53 и RB - имеют первостепенное значение в регулировании пролиферации клеток, различные доказательства указывают на то, что каждый работает как часть более крупной сети, которая подключена для функциональной избыточности. Например, химерные мыши, населенные по всему телу отдельными клетками, лишенными функционального гена Rb , на удивление свободны от пролиферативных аномалий, несмотря на ожидание, что потеря функции RB позволит непрерывно запускать цикл клеточного деления в этих клетках и их линейных потомках; некоторые из образовавшихся кластеров нулевых Rb- клеток должны, по всем правилам, прогрессировать до неоплазии. Вместо этого рубльбыло обнаружено, что нулевые клетки у таких химерных мышей участвуют в относительно нормальном морфогенезе ткани по всему телу; единственная наблюдаемая неоплазия связана с развитием опухолей гипофиза в позднем возрасте (Липински и Джеки, 1999). Точно так же мыши, нулевые по TP53, развиваются нормально, демонстрируют в основном правильный клеточный и тканевый гомеостаз и снова развивают аномалии в более позднем возрасте в виде лейкозов и сарком (Гебраниус и Донехауэр, 1998 г.). Оба примера должны отражать действия избыточно действующих механизмов, которые служат для ограничения несоответствующей репликации клеток, лишенных этих ключевых супрессоров пролиферации.

 Механизмы контактного торможения и его уклонения

Четыре десятилетия исследований показали, что межклеточные контакты, образованные плотными популяциями нормальных клеток, размножающихся в двумерной культуре, подавляют дальнейшую пролиферацию клеток, давая монослои сливающихся клеток. Важно отметить, что такое «контактное ингибирование» отменяется в различных типах раковых клеток в культуре, предполагая, что контактное ингибирование является in vitro суррогатом механизма, который действует in vivo для обеспечения нормального тканевого гомеостаза, который отменяется в ходе онкогенеза. До недавнего времени механистическая основа этого способа контроля роста оставалась неясной. Однако теперь начинают проявляться механизмы торможения контактов.Один механизм включает продукт гена NF2 , который долгое время считался супрессором опухоли, потому что его потеря запускает форму нейрофиброматоза человека. Мерлин, цитоплазматический продукт гена NF2 , управляет контактным ингибированием посредством связывания молекул адгезии на поверхности клетки (например, E-кадгерина) с трансмембранными рецепторными тирозинкиназами (например, рецептором EGF). Таким образом, Мерлин усиливает адгезию межклеточных прикреплений, опосредованных кадгерином. Кроме того, изолируя рецепторы факторов роста, Мерлин ограничивает их способность эффективно излучать митогенные сигналы (Курто и др., 2007 г., Окада и др., 2005 г.).Второй механизм контактного ингибирования включает белок эпителиальной полярности LKB1, который организует эпителиальную структуру и помогает поддерживать целостность ткани. LKB1 может, например, подавлять митогенные эффекты мощного онкогена Myc, когда последний активируется в организованных, покоящихся эпителиальных структурах; Напротив, когда экспрессия LKB1 подавляется, целостность эпителия дестабилизируется, и эпителиальные клетки становятся восприимчивыми к Myc-индуцированной трансформации (Партанен и др., 2009 г., Хезель и Бардиси, 2008 г.). LKB1 также был идентифицирован как ген-супрессор опухоли, который теряется при определенных злокачественных новообразованиях человека (Шоу, 2009), что, возможно, отражает его нормальную функцию подавителя несоответствующего распространения. Еще неизвестно, насколько часто эти два механизма опосредованного контактом подавления роста нарушаются при раке человека; без сомнения, другие пролиферативные барьеры, вызванные контактом, еще предстоит обнаружить. Очевидно, что такие механизмы, которые позволяют клеткам строить и поддерживать ткани сложной архитектуры, представляют собой важные средства подавления и уравновешивания несоответствующих сигналов пролиферации.

 Повреждение пути TGF-β способствует развитию злокачественности

TGF-β наиболее известен своими антипролиферативными эффектами, и теперь считается, что уклонение раковых клеток от этих эффектов гораздо сложнее, чем простое отключение его сигнальных цепей (Икусима и Миядзоно, 2010 г., Массаге, 2008 г., Биери и Моисей, 2006). Во многих опухолях на поздних стадиях передача сигналов TGF-β перенаправляется от подавления пролиферации клеток и вместо этого, как было обнаружено, активирует клеточную программу, называемую эпителиально-мезенхимальным переходом (EMT), которая придает раковым клеткам черты, связанные с высоким уровнем степень злокачественности, как более подробно обсуждается ниже.

 Сопротивление смерти клетки

Идея о том, что запрограммированная смерть клеток апоптозом служит естественным барьером для развития рака, была установлена ​​в результате убедительных функциональных исследований, проведенных в течение последних двух десятилетий (Адамс и Кори, 2007, Lowe et al., 2004: Эван и Литтлвуд, 1998 г.). Выяснение сигнальных цепей, управляющих программой апоптоза, показало, как апоптоз запускается в ответ на различные физиологические стрессы, которые раковые клетки испытывают в ходе онкогенеза или в результате противоопухолевой терапии. Среди стрессов, вызывающих апоптоз, следует отметить дисбаланс сигналов, возникающий в результате повышенных уровней передачи сигналов онкогенов, как упоминалось ранее, и повреждение ДНК, связанное с гиперпролиферацией. Еще одно исследование показало, как апоптоз ослабляется в тех опухолях, которые преуспевают в прогрессировании до состояний высокой степени злокачественности и устойчивости к терапии (Адамс и Кори, 2007, Lowe et al., 2004).Апоптотический аппарат состоит как из вышестоящих регуляторов, так и из нижележащих эффекторных компонентов (Адамс и Кори, 2007). Регуляторы, в свою очередь, делятся на две основные цепи: одна принимает и обрабатывает внеклеточные сигналы, вызывающие гибель (внешняя программа апоптоза, включая, например, лиганд Fas / рецептор Fas), а другая воспринимает и интегрирует различные сигналы внутриклеточное происхождение (внутренняя программа). Каждая из них завершается активацией обычно латентной протеазы (каспазы 8 и 9 соответственно), которая инициирует каскад протеолиза с участием эффекторных каспаз, ответственных за фазу выполнения апоптоза, в которой клетка постепенно разбирается, а затем потребляется обеими сторонами. его соседями и профессиональными фагоцитарными клетками. В настоящее время внутренняя программа апоптоза более широко рассматривается как барьер на пути патогенеза рака.«Триггер апоптоза», который передает сигналы между регуляторами и эффекторами, контролируется уравновешиванием про- и антиапоптотических членов семейства регуляторных белков Bcl-2 (Адамс и Кори, 2007). Архетип, Bcl-2, вместе с его ближайшими родственниками (Bcl-x L , Bcl-w, Mcl-1, A1) являются ингибиторами апоптоза, действуя в значительной степени путем связывания и подавления двух проапоптотических триггерных белков (Bax и Бак); последние встроены в наружную мембрану митохондрий. Освобожденные от подавления их антиапоптотическими родственниками, Bax и Bak нарушают целостность внешней митохондриальной мембраны, вызывая высвобождение проапоптотических сигнальных белков, наиболее важным из которых является цитохром c . Высвободившийся цитохром сактивирует, в свою очередь, каскад каспаз, которые действуют через свою протеолитическую активность, вызывая множественные клеточные изменения, связанные с программой апоптоза. Bax и Bak имеют общие домены белок-белкового взаимодействия, называемые мотивами BH3, с антиапоптотическими Bcl-2-подобными белками, которые опосредуют их различные физические взаимодействия. Активности подсемейства родственных белков, каждый из которых содержит единственный такой мотив BH3, связаны с множеством датчиков клеточной аномалии; эти белки «только BH3» действуют либо путем вмешательства в антиапоптотические белки Bcl-2, либо путем прямой стимуляции проапоптотических членов этого семейства (Адамс и Кори, 2007, Уиллис и Адамс, 2005).Хотя клеточные условия, запускающие апоптоз, еще предстоит полностью перечислить, было идентифицировано несколько датчиков аномалий, которые играют ключевую роль в развитии опухоли (Адамс и Кори, 2007, Lowe et al., 2004). Наиболее примечательным является датчик повреждения ДНК, который функционирует через опухолевый супрессор TP53 (Хунттила и Эван, 2009 г.); TP53 индуцирует апоптоз за счет усиления экспрессии белков Noxa и Puma BH3, делая это в ответ на значительные уровни разрывов ДНК и других хромосомных аномалий. С другой стороны, недостаточная передача сигналов фактора выживания (например, недостаточные уровни интерлейкина-3 в лимфоцитах или инсулиноподобного фактора роста 1/2 [Igf1 / 2] в эпителиальных клетках) может вызвать апоптоз через белок BH3, называемый Bim. Еще одно состояние, ведущее к гибели клеток, включает гиперактивную передачу сигналов некоторыми онкобелками, такими как Myc, которая запускает апоптоз (частично через Bim и другие белки, содержащие только BH3), если не уравновешивается антиапоптотическими факторами (Хунттила и Эван, 2009 г., Lowe et al., 2004).Опухолевые клетки развивают множество стратегий для ограничения или обхода апоптоза. Наиболее распространенной является потеря функции супрессора опухолей TP53, что исключает этот критический датчик повреждения из цепи, индуцирующей апоптоз. В качестве альтернативы опухоли могут достигать аналогичных результатов за счет увеличения экспрессии антиапоптотических регуляторов (Bcl-2, Bcl-x L ) или сигналов выживания (Igf1 / 2), путем подавления проапоптотических факторов (Bax, Bim, Puma) или путем короткого замыкания путь смерти, индуцированной внешним лигандом. Множественность механизмов предотвращения апоптоза предположительно отражает разнообразие сигналов, индуцирующих апоптоз, с которыми популяции раковых клеток сталкиваются во время своей эволюции до злокачественного состояния.Структура апоптотического аппарата и программы, а также стратегии, используемые раковыми клетками для уклонения от его действий, получили широкое признание в начале прошлого десятилетия. Наиболее заметные концептуальные достижения с тех пор связаны с другими формами гибели клеток, которые расширяют сферу «запрограммированной гибели клеток» как барьера для рака.

 Аутофагия опосредует выживание и смерть опухолевых клеток

Аутофагия представляет собой важный физиологический ответ клетки, который, как и апоптоз, обычно протекает в клетках на низких, базальных уровнях, но может сильно индуцироваться при определенных состояниях клеточного стресса, наиболее очевидным из которых является дефицит питательных веществ (Левин и Кремер, 2008 г., Мидзусима, 2007 г.). Аутофагическая программа позволяет клеткам разрушать клеточные органеллы, такие как рибосомы и митохондрии, позволяя переработать полученные катаболиты и, таким образом, использовать их для биосинтеза и энергетического метаболизма. В рамках этой программы внутриклеточные везикулы, называемые аутофагосомами, охватывают внутриклеточные органеллы, а затем сливаются с лизосомами, в которых происходит разложение. Таким образом образуются низкомолекулярные метаболиты, которые поддерживают выживание в стрессовой среде с ограниченными питательными веществами, с которой сталкиваются многие раковые клетки.Подобно апоптозу, аппарат аутофагии имеет как регуляторные, так и эффекторные компоненты (Левин и Кремер, 2008 г., Мидзусима, 2007 г.). К последним относятся белки, которые опосредуют образование аутофагосом и доставку в лизосомы. Следует отметить, что недавние исследования выявили пересечения между регуляторными цепями, управляющими аутофагией, апоптозом и клеточным гомеостазом. Например, сигнальный путь с участием киназ PI3-киназы, AKT и mTOR, который стимулируется сигналами выживания для блокирования апоптоза, аналогичным образом подавляет аутофагию; когда сигналов выживания недостаточно, сигнальный путь PI3K подавляется, в результате чего может быть индуцирована аутофагия и / или апоптоз (Левин и Кремер, 2008 г., Синха и Левин, 2008, Мэтью и др., 2007 г.).Другая взаимосвязь между этими двумя программами заключается в белке Beclin-1, который, как показали генетические исследования, необходим для индукции аутофагии (Левин и Кремер, 2008 г., Синха и Левин, 2008, Мидзусима, 2007 г.). Beclin-1 является членом подсемейства BH3-only регуляторных белков апоптоза, и его домен BH3 позволяет ему связываться с белками Bcl-2 / Bcl-x L. Связанные с сенсором стресса белки BH3 могут вытеснять Beclin-1 из его ассоциации с Bcl-2 / Bcl-x L , позволяя освобожденному Beclin-1 запускать аутофагию, так же как они могут высвобождать проапоптотические Bax и Bak для запуска апоптоза. Следовательно, стресс-трансдуцирующие белки BH3 (например, Bid, Bad, Puma и др.) Могут вызывать апоптоз и / или аутофагию в зависимости от физиологического состояния клетки.Мыши, несущие инактивированные аллели гена Beclin-1 или некоторых других компонентов аппарата аутофагии, проявляют повышенную восприимчивость к раку (Белый и ДиПаола, 2009: Левин и Кремер, 2008 г.). Эти результаты предполагают, что индукция аутофагии может служить барьером для туморогенеза, который может действовать независимо от апоптоза или совместно с ним. Соответственно, аутофагия, по-видимому, представляет собой еще один барьер, который необходимо преодолеть во время развития опухоли (Белый и ДиПаола, 2009).Как это ни парадоксально, диетическое голодание, лучевая терапия и некоторые цитотоксические препараты могут вызывать повышенные уровни аутофагии, которые, по-видимому, являются цитопротективными для раковых клеток, ослабляя, а не усиливая убивающие действия этих вызывающих стресс ситуацийБелый и ДиПаола, 2009, Апель и др., 2009 г., Амаравади и Томпсон, 2007 г., Мэтью и др., 2007 г.). Более того, было показано, что раковые клетки, подвергшиеся сильному стрессу, сокращаются посредством аутофагии до состояния обратимого покоя (Белый и ДиПаола, 2009, Лу и др., 2008 г.). Эта реакция выживания может способствовать сохранению и возможному возобновлению роста некоторых опухолей на поздних стадиях после лечения сильнодействующими противораковыми агентами. Таким образом, по аналогии с передачей сигналов TGF-β, которая может подавлять опухоль на ранних стадиях онкогенеза и стимулировать опухоль на более поздних этапах, аутофагия, по-видимому, имеет противоречивые эффекты на опухолевые клетки и, следовательно, на прогрессирование опухоли (Апель и др., 2009 г., Белый и ДиПаола, 2009). Важная повестка дня будущих исследований будет включать выяснение генетических и клеточно-физиологических условий, которые определяют, когда и как аутофагия позволяет раковым клеткам выжить или заставляет их умирать.

Определение рака

Рак - это заболевание, при котором некоторые клетки организма бесконтрольно растут и распространяются на другие части тела. 

Рак может начаться практически в любом месте человеческого тела, состоящего из триллионов клеток. Обычно человеческие клетки растут и размножаются (посредством процесса, называемого делением клеток ), чтобы сформировать новые клетки, когда они нужны организму. Когда клетки стареют или повреждаются, они умирают, и их место занимают новые клетки.

Иногда этот упорядоченный процесс нарушается, и аномальные или поврежденные клетки растут и размножаются, хотя этого не должно быть. Эти клетки могут образовывать опухоли, представляющие собой комки ткани. Опухоли могут быть злокачественными или не злокачественными ( доброкачественными ). 

Раковые опухоли распространяются в близлежащие ткани или вторгаются в них и могут перемещаться в отдаленные части тела, чтобы сформировать новые опухоли (процесс, называемый метастазированием ). Раковые опухоли также называют злокачественными опухолями. Многие виды рака образуют солидные опухоли, но при раке крови, например, лейкемии , этого не происходит.

Доброкачественные опухоли не распространяются и не вторгаются в близлежащие ткани. После удаления доброкачественные опухоли обычно не растут, тогда как раковые опухоли иногда растут. Однако доброкачественные опухоли иногда могут быть довольно большими. Некоторые из них могут вызывать серьезные симптомы или представлять опасность для жизни, например, доброкачественные опухоли головного мозга.

Различия между раковыми клетками и нормальными клетками

Раковые клетки во многом отличаются от нормальных клеток. Например, раковые клетки:

• расти в отсутствие сигналов, говорящих им расти. Нормальные клетки растут только тогда, когда получают такие сигналы. 
• игнорировать сигналы, которые обычно говорят клеткам прекратить делиться или умереть (процесс, известный как запрограммированная смерть клетки или апоптоз ).
• вторгаются в близлежащие участки и распространяются на другие участки тела. Нормальные клетки перестают расти, когда сталкиваются с другими клетками, и большинство нормальных клеток не перемещаются по телу. 
• скажите кровеносным сосудам расти в сторону опухолей Эти кровеносные сосуды снабжают опухоли кислородом и питательными веществами и удаляют продукты жизнедеятельности опухолей.
• спрятаться от иммунной системы . Иммунная система обычно устраняет поврежденные или аномальные клетки. 
• обмануть иммунную систему, заставив раковые клетки выжить и расти. Например, некоторые раковые клетки убеждают иммунные клетки защищать опухоль, а не атаковать ее.
• накапливают множественные изменения в своих хромосомах , такие как дупликации и делеции частей хромосом. Некоторые раковые клетки имеют вдвое больше нормальных хромосом.
• полагаются на другие виды питательных веществ, чем нормальные клетки. Кроме того, некоторые раковые клетки получают энергию из питательных веществ иначе, чем большинство нормальных клеток. Это позволяет раковым клеткам расти быстрее. 

Часто раковые клетки настолько сильно зависят от этого ненормального поведения, что они не могут выжить без них. Исследователи воспользовались этим фактом, разработав методы лечения, направленные на устранение аномальных свойств раковых клеток. Например, некоторые методы лечения рака предотвращают рост кровеносных сосудов к опухоли , по существу лишая опухоль необходимых питательных веществ.  

Как развивается рак?

Credit: Terese Winslow" data-embed-button="media_entity_embed" data-entity-embed-display="view_mode:media.image_display_article_medium" data-entity-type="media" data-entity-uuid="93db2635-5a42-47c1-8e56-f3d3914b0566" data-langcode="en" class="embedded-entity align-right" style="box-sizing: border-box; margin: 0px 0px 2.5em 2.5em; padding: 0px; border: 0px; font: inherit; vertical-align: baseline; direction: ltr; float: right; width: 334px;">УВЕЛИЧИТЬ

Рак вызывается определенными изменениями генов, основных физических единиц наследования. Гены расположены в длинных цепях плотно упакованной ДНК, называемых хромосомами.

Предоставлено: Тереза ​​Уинслоу.

Рак - это генетическое заболевание, то есть оно вызывается изменениями генов, которые контролируют функционирование наших клеток, особенно то, как они растут и делятся.

Генетические изменения, вызывающие рак, могут произойти по следующим причинам:

• ошибок, возникающих при делении клеток. 
• повреждений ДНК, вызванных вредными веществами в окружающей среде, такими как химические вещества в табачном дыме и ультрафиолетовые лучи солнца. (В нашем разделе « Причины и профилактика рака » есть дополнительная информация.) 
• они унаследованы от наших родителей. 

Организм обычно удаляет клетки с поврежденной ДНК, прежде чем они станут злокачественными. Но с возрастом способность организма к этому снижается. Это одна из причин, по которым риск рака в более позднем возрасте повышается.

Рак каждого человека имеет уникальное сочетание генетических изменений. По мере того, как рак продолжает расти, произойдут дополнительные изменения. Даже в пределах одной опухоли разные клетки могут иметь разные генетические изменения.

Основы рака

Предыдущий

Раковые клетки могут отделяться от исходной опухоли и перемещаться по кровеносной или лимфатической системе в отдаленные участки тела, где они выходят из сосудов, образуя дополнительные опухоли. Это называется метастазированием.

Рак - это заболевание, вызываемое неконтролируемым делением клеток и их распространением в окружающие ткани.

Рак вызывается изменениями в ДНК. Большинство изменений ДНК, вызывающих рак, происходят в участках ДНК, называемых генами. Эти изменения также называют генетическими изменениями.

Изменение ДНК может привести к тому, что гены, участвующие в нормальном росте клеток, станут онкогенами. В отличие от нормальных генов, онкогены нельзя отключить, поэтому они вызывают неконтролируемый рост клеток.

 В нормальных клетках гены-супрессоры опухолей предотвращают рак, замедляя или останавливая рост клеток. Изменения ДНК, которые инактивируют гены-супрессоры опухоли, могут привести к неконтролируемому росту клеток и раку.

Within a tumor, cancer cells are surrounded by a variety of immune cells, fibroblasts, molecules, and blood vessels—what’s known as the tumor microenvironment. Cancer cells can change the microenvironment, which in turn can affect how cancer grows and spreads.

Immune system cells can detect and attack cancer cells. But some cancer cells can avoid detection or thwart an attack. Some cancer treatments can help the immune system better detect and kill cancer cells.

Each person’s cancer has a unique combination of genetic changes. Specific genetic changes may make a person’s cancer more or less likely to respond to certain treatments.

Genetic changes that cause cancer can be inherited or arise from certain environmental exposures. Genetic changes can also happen because of errors that occur as cells divide.

Most often, cancer-causing genetic changes accumulate slowly as a person ages, leading to a higher risk of cancer later in life.

Cancer cells can break away from the original tumor and travel through the blood or lymph system to distant locations in the body, where they exit the vessels to form additional tumors. This is called metastasis.

Cancer is a disease caused when cells divide uncontrollably and spread into surrounding tissues.

Cancer is caused by changes to DNA. Most cancer-causing DNA changes occur in sections of DNA called genes. These changes are also called genetic changes.

A DNA change can cause genes involved in normal cell growth to become oncogenes. Unlike normal genes, oncogenes cannot be turned off, so they cause uncontrolled cell growth.

 In normal cells, tumor suppressor genes prevent cancer by slowing or stopping cell growth. DNA changes that inactivate tumor suppressor genes can lead to uncontrolled cell growth and cancer.

Within a tumor, cancer cells are surrounded by a variety of immune cells, fibroblasts, molecules, and blood vessels—what’s known as the tumor microenvironment. Cancer cells can change the microenvironment, which in turn can affect how cancer grows and spreads.

Immune system cells can detect and attack cancer cells. But some cancer cells can avoid detection or thwart an attack. Some cancer treatments can help the immune system better detect and kill cancer cells.

Each person’s cancer has a unique combination of genetic changes. Specific genetic changes may make a person’s cancer more or less likely to respond to certain treatments.

Генетические изменения, вызывающие рак, могут быть унаследованы или возникать в результате определенных воздействий окружающей среды. Генетические изменения также могут происходить из-за ошибок, возникающих при делении клеток.

Чаще всего генетические изменения, вызывающие рак, с возрастом накапливаются медленно, что приводит к более высокому риску рака в более позднем возрасте.

Раковые клетки могут отделяться от исходной опухоли и перемещаться по кровеносной или лимфатической системе в отдаленные участки тела, где они выходят из сосудов, образуя дополнительные опухоли. Это называется метастазированием.

Типы генов, вызывающих рак

Генетические изменения, способствующие развитию рака, обычно затрагивают три основных типа генов - протоонкогены , гены-супрессоры опухолей и гены репарации ДНК. Эти изменения иногда называют «драйверами» рака.

Протоонкогены участвуют в нормальном росте и делении клеток. Однако, когда эти гены изменяются определенным образом или становятся более активными, чем обычно, они могут стать генами, вызывающими рак (или онкогенами), позволяя клеткам расти и выживать, когда они этого не должны.

Гены-супрессоры опухолей также участвуют в контроле роста и деления клеток. Клетки с определенными изменениями в генах-супрессорах опухолей могут делиться неконтролируемым образом.

Гены репарации ДНК участвуют в исправлении поврежденной ДНК. Клетки с мутациями в этих генах, как правило, развивают дополнительные мутации в других генах и изменения в их хромосомах, такие как дупликации и делеции частей хромосом. Вместе эти мутации могут привести к тому, что клетки станут злокачественными.

Когда ученые узнали больше о молекулярных изменениях, которые приводят к раку, они обнаружили, что определенные мутации обычно возникают при многих типах рака. В настоящее время доступно множество методов лечения рака, направленных на генные мутации, обнаруженные при раке . Некоторые из этих методов лечения может использовать любой человек, страдающий раком с целевой мутацией, независимо от того, где рак начал расти .

Когда распространяется рак

При метастазировании раковые клетки отрываются от того места, где они впервые образовались (первичный рак), перемещаются по кровеносной или лимфатической системе и образуют новые опухоли (метастатические опухоли) в других частях тела. Метастатическая опухоль - это тот же тип рака, что и первичная опухоль.

Рак, распространившийся из того места, где он впервые образовался, в другое место тела называется метастатическим раком. Процесс, посредством которого раковые клетки распространяются на другие части тела, называется метастазированием.

Метастатический рак имеет то же название и тот же тип раковых клеток, что и исходный, или первичный, рак. Например, рак груди, который образует метастатическую опухоль в легком, является метастатическим раком груди, а не раком легких.

Под микроскопом метастатические раковые клетки обычно выглядят так же, как клетки исходного рака. Более того, метастатические раковые клетки и клетки исходного рака обычно имеют некоторые общие молекулярные особенности, такие как наличие определенных хромосомных изменений.

В некоторых случаях лечение может помочь продлить жизнь людям с метастатическим раком. В других случаях основной целью лечения метастатического рака является сдерживание роста рака или облегчение симптомов, которые он вызывает. Метастатические опухоли могут серьезно повредить функции организма, и большинство людей, которые умирают от рака, умирают от метастатического заболевания.  

Изменения тканей, не являющиеся раком

Не все изменения в тканях организма - это рак. Однако некоторые тканевые изменения могут перерасти в рак, если их не лечить. Вот несколько примеров изменений тканей, которые не являются раком, но в некоторых случаях отслеживаются, поскольку они могут перерасти в рак:

• Гиперплазия возникает, когда клетки в ткани размножаются быстрее, чем обычно, и накапливаются дополнительные клетки. Однако клетки и то, как устроена ткань, по-прежнему выглядят нормально под микроскопом. Гиперплазия может быть вызвана несколькими факторами или состояниями, включая хроническое раздражение.
• Дисплазия - более серьезное заболевание, чем гиперплазия. При дисплазии также происходит накопление лишних клеток. Но клетки выглядят ненормально, и есть изменения в том, как устроена ткань. В целом, чем более ненормально выглядят клетки и ткани, тем больше вероятность образования рака. Некоторые типы дисплазии могут нуждаться в наблюдении или лечении, а другие - нет. Примером дисплазии является аномальная родинка (так называемый диспластический невус ), которая образуется на коже. Диспластический невус может превратиться в меланому, хотя в большинстве случаев этого не происходит.
• Карцинома in situ  - еще более серьезное заболевание. Хотя это иногда называют раком стадии 0, это не рак, потому что аномальные клетки не проникают в близлежащие ткани так, как это делают раковые клетки. Но поскольку некоторые карциномы in situ могут перерасти в рак, их обычно лечат.

Нормальные клетки могут стать раковыми. Прежде чем раковые клетки образуются в тканях тела, клетки претерпевают аномальные изменения, называемые гиперплазией и дисплазией. При гиперплазии наблюдается увеличение количества клеток в органе или ткани, которые под микроскопом кажутся нормальными. При дисплазии клетки под микроскопом выглядят ненормально, но это не рак. Гиперплазия и дисплазия могут стать раком, а могут и не стать.

Предоставлено: Тереза ​​Уинслоу.

Типы рака

Существует более 100 видов рака. Типы рака обычно называют в честь органов или тканей, в которых формируются раковые образования. Например, рак легких начинается в легких, а рак мозга начинается в головном мозге. Рак также можно описать по типу клеток, которые их сформировали, например, эпителиальная клетка или плоскоклеточная клетка .

Вы можете найти сайт NCI для получения информации о конкретных типах рака , основанных на раковом месте в организме или с помощью нашего A до Z Списка Раки . У нас также есть информация о детских раковых заболеваниях и раковых заболеваниях у подростков и молодых людей .

Вот несколько категорий рака, которые начинаются в определенных типах клеток:

Карцинома

Карциномы - самый распространенный вид рака. Они образованы эпителиальными клетками, которые покрывают внутреннюю и внешнюю поверхности тела. Существует много типов эпителиальных клеток, которые при просмотре под микроскопом часто имеют столбчатую форму.

Карциномы, которые начинаются в разных типах эпителиальных клеток, имеют определенные названия:

Аденокарцинома - это рак, который формируется в эпителиальных клетках, вырабатывающих жидкость или слизь. Ткани с этим типом эпителиальных клеток иногда называют железистыми тканями. Большинство видов рака груди, толстой кишки и простаты представляют собой аденокарциномы.

Базально-клеточная карцинома - это рак, который начинается в нижнем или базальном (базовом) слое эпидермиса, который представляет собой внешний слой кожи человека.

Плоскоклеточный рак - это рак, который формируется в плоскоклеточных клетках, которые представляют собой эпителиальные клетки, расположенные непосредственно под внешней поверхностью кожи. Плоскоклеточные клетки также выстилают многие другие органы, включая желудок, кишечник, легкие, мочевой пузырь и почки. Плоскоклеточные клетки выглядят плоскими, как чешуя рыбы, если рассматривать их под микроскопом. Плоскоклеточные карциномы иногда называют эпидермоидными карциномами.

Переходно-клеточная карцинома - это рак, который формируется в эпителиальной ткани, называемой переходным эпителием или уротелием. Эта ткань, состоящая из множества слоев эпителиальных клеток, которые могут увеличиваться и уменьшаться, находится в слизистой оболочке мочевого пузыря, мочеточников, части почек (почечной лоханки) и некоторых других органов. Некоторые виды рака мочевого пузыря, мочеточников и почек являются переходно-клеточными карциномами.

Саркома

Саркома мягких тканей образуется в мягких тканях тела, включая мышцы, сухожилия, жир, кровеносные сосуды, лимфатические сосуды, нервы и ткани вокруг суставов.

Предоставлено: Тереза ​​Уинслоу.

Саркомы - это раковые образования, которые образуются в костях и мягких тканях, включая мышцы, жир, кровеносные сосуды, лимфатические сосуды и фиброзную ткань (например, сухожилия и связки).

Остеосаркома - наиболее распространенный рак кости. Наиболее распространенными типами саркомы мягких тканей являются лейомиосаркома , саркома Капоши , злокачественная фиброзная гистиоцитома , липосаркома и протуберанская дерматофибросаркома .

На нашей странице о саркоме мягких тканей есть дополнительная информация.

Лейкемия

Раковые образования, которые начинаются в кроветворной ткани костного мозга , называются лейкозами. Эти виды рака не образуют солидных опухолей. Вместо этого в крови и костном мозге накапливается большое количество аномальных лейкоцитов (лейкозных клеток и лейкозных бластных клеток), вытесняя нормальные клетки крови. Низкий уровень нормальных клеток крови может затруднить доставку кислорода к тканям, контролировать кровотечение или бороться с инфекциями.  

Существует четыре распространенных типа лейкемии, которые сгруппированы в зависимости от того, насколько быстро болезнь ухудшается (острая или хроническая), и от типа клетки крови, в которой начинается рак (лимфобластная или миелоидная). Острые формы лейкемии растут быстро, хронические - медленнее.

На нашей странице о лейкемии есть дополнительная информация.

Лимфома

Лимфома - это рак, который начинается в лимфоцитах (Т-клетках или В-клетках). Это белые кровяные тельца, которые борются с болезнями и являются частью иммунной системы. При лимфоме аномальные лимфоциты накапливаются в лимфатических узлах и лимфатических сосудах, а также в других органах тела.

Существует два основных типа лимфомы:

Лимфома Ходжкина - люди с этим заболеванием имеют аномальные лимфоциты, которые называются клетками Рида-Штернберга. Эти клетки обычно образуются из В-клеток.

Неходжкинская лимфома - это большая группа раковых заболеваний, которые начинаются с лимфоцитов. Раковые образования могут расти быстро или медленно и образовываться из В-клеток или Т-клеток.

На нашей странице о лимфоме есть дополнительная информация.

Множественная миелома

Множественная миелома - это рак, который начинается в плазматических клетках , другом типе иммунных клеток. Аномальные плазматические клетки, называемые миеломными клетками, накапливаются в костном мозге и образуют опухоли в костях по всему телу. Множественную миелому также называют миеломой плазматических клеток и болезнью Келера.

На нашей странице, посвященной множественной миеломе и другим новообразованиям плазматических клеток, есть дополнительная информация.

Меланома

Меланома - это рак, который начинается в клетках, которые становятся меланоцитами, которые представляют собой специализированные клетки, вырабатывающие меланин (пигмент, придающий коже ее цвет). Большинство меланом формируется на коже, но меланомы также могут образовываться в других пигментированных тканях, например в глазу.

На наших страницах, посвященных раку кожи и внутриглазной меланоме, есть дополнительная информация.

Опухоли головного и спинного мозга

Есть разные типы опухолей головного и спинного мозга. Эти опухоли названы в зависимости от типа клеток, в которых они образовались и где впервые образовалась опухоль в центральной нервной системе. Например, астроцитарная опухоль начинается в звездчатых клетках мозга, называемых астроцитами , которые помогают поддерживать здоровье нервных клеток . Опухоли головного мозга могут быть доброкачественными (не рак) или злокачественными (рак).

Наши страницы, посвященные опухолям головного и спинного мозга у взрослых  и  опухолям головного и спинного мозга у детей,  содержат больше информации.

Другие типы опухолей

Опухоли зародышевых клеток

Опухоли зародышевых клеток - это тип опухоли, которая начинается в клетках, дающих начало сперматозоидам или яйцеклеткам. Эти опухоли могут возникать практически в любом месте тела и могут быть доброкачественными или злокачественными.

Наша страница рака по местоположению / системе тела включает список опухолей половых клеток со ссылками на дополнительную информацию.

Нейроэндокринные опухоли

Нейроэндокринные опухоли образуются из клеток, которые выделяют гормоны в кровь в ответ на сигнал нервной системы. Эти опухоли, которые могут вырабатывать больше гормонов, чем обычно, могут вызывать множество различных симптомов. Нейроэндокринные опухоли могут быть доброкачественными или злокачественными.

Наше определение нейроэндокринных опухолей содержит больше информации.

Карциноидные опухоли

Карциноидные опухоли - это тип нейроэндокринной опухоли. Это медленнорастущие опухоли, которые обычно обнаруживаются в желудочно-кишечной системе (чаще всего в прямой и тонкой кишке). Карциноидные опухоли могут распространяться на печень или другие участки тела, и они могут выделять такие вещества, как серотонин или простагландины, вызывая карциноидный синдром .

На нашей странице, посвященной карциноидным опухолям желудочно-кишечного тракта, есть дополнительная информация.