Пластичность в программе инвазивного роста
28
Роль контекстных сигналов в стимулировании способности к инвазивному росту (часто через EMT) подразумевает возможность обратимости, поскольку раковые клетки, которые распространились из первичной опухоли в более отдаленный участок ткани, могут больше не получать пользу от активированной стромы и инвазии. / EMT-индуцирующие сигналы, которые они испытали, находясь в первичной опухоли; в отсутствие постоянного воздействия этих сигналов клетки карциномы могут вернуться в своих новых домах в неинвазивное состояние. Таким образом, клетки карциномы, которые подверглись EMT во время начальной инвазии и метастатического распространения, могут проходить через обратный процесс, называемый мезенхимально-эпителиальным переходом (MET).Хьюго и др., 2007 г.). Более того, представление о том, что раковые клетки обычно проходят через полную программу EMT, вероятно, будет упрощенным; вместо этого во многих случаях раковые клетки могут участвовать в программе EMT только частично, тем самым приобретая новые мезенхимальные признаки, продолжая выражать остаточные эпителиальные признаки.
Различные формы инвазии могут лежать в основе различных типов рака
Программа EMT регулирует особый тип инвазивности, который получил название «мезенхимальный». Кроме того, были идентифицированы два других различных способа инвазии, которые участвуют в инвазии раковых клеток (Фридл и Вольф, 2008 г., Фридл и Вольф, 2010 г.). «Коллективная инвазия» включает узелки раковых клеток, массово продвигающиеся в прилегающие ткани, и характерна, например, для плоскоклеточного рака; Интересно, что такие виды рака редко бывают метастатическими, что позволяет предположить, что у этой формы инвазии отсутствуют определенные функциональные атрибуты, которые способствуют метастазированию. Менее очевидна распространенность «амебоидной» формы инвазии (Мэдсен и Сахай, 2010 г., Сабех и др., 2009 г.), в которых отдельные раковые клетки демонстрируют морфологическую пластичность, позволяя им скользить через существующие промежутки во внеклеточном матриксе, а не расчищать себе путь, как это происходит как в мезенхимальной, так и в коллективной формах инвазии. В настоящее время не решено, используют ли раковые клетки, участвующие в коллективных и амебоидных формах инвазии, компоненты программы EMT, или же совершенно разные клеточно-биологические программы ответственны за постановку этих альтернативных программ инвазии.Другая новая концепция, отмеченная выше, включает содействие инвазии раковых клеток воспалительными клетками, которые собираются на границах опухолей, продуцируя ферменты, разрушающие внеклеточный матрикс, и другие факторы, которые обеспечивают инвазивный рост (Kessenbrock et al., 2010, Цянь и Поллард, 2010 г., Джойс и Поллард, 2009 г.); Эти функции могут устранить потребность раковых клеток в производстве этих белков за счет активации программ EMT. Таким образом, раковые клетки могут секретировать хемоаттрактанты, которые рекрутируют проинвазивные воспалительные клетки, а не сами продуцируют ферменты, разрушающие матрикс.
Пугающая сложность метастатической колонизации
Метастазирование можно разделить на две основные фазы: физическое распространение раковых клеток из первичной опухоли в отдаленные ткани и адаптация этих клеток к микроокружению чужеродных тканей, что приводит к успешной колонизации, то есть росту микрометастазов в макроскопические опухоли. Похоже, что многочисленные этапы распространения находятся в компетенции ЕМТ и аналогичных миграционных программ. Колонизация, однако, не связана строго с физическим распространением, о чем свидетельствует наличие у многих пациентов множества микрометастазов, которые успешно распространяются, но никогда не прогрессируют до макроскопических метастатических опухолей (Талмадж и Фидлер, 2010 г., Макгоуэн и др., 2009 г., Агирре-Гизо, 2007 г., Таунсон и Чемберс, 2006, Фидлер, 2003 г.).При некоторых типах рака первичная опухоль может выделять системные факторы-супрессоры, которые делают такие микрометастазы бездействующими, что клинически выявлено взрывным ростом метастазов вскоре после удаления первичного новообразования (Демичели и др., 2008 г., Фолкмен, 2002). Однако в других случаях, таких как рак груди и меланома, макроскопические метастазы могут прорезываться спустя десятилетия после того, как первичная опухоль была удалена хирургическим путем или фармакологически уничтожена; эти метастатические опухолевые разрастания, очевидно, отражают спящие микрометастазы, которые после долгих проб и ошибок решили сложную проблему колонизации тканей (Баркан и др., 2010 г., Агирре-Гизо, 2007 г., Таунсон и Чемберс, 2006).Из таких естественных историй можно сделать вывод, что микрометастазам могут не хватать других отличительных способностей, необходимых для энергичного роста, таких как способность активировать ангиогенез; действительно, неспособность некоторых экспериментально генерируемых спящих микрометастазов образовывать макроскопические опухоли приписывается их неспособности активировать ангиогенез опухоли (Наумов и др., 2008, Агирре-Гизо, 2007 г.). Кроме того, недавние эксперименты показали, что недостаток питательных веществ может вызвать интенсивную аутофагию, которая заставляет раковые клетки сокращаться и переходить в состояние обратимого покоя; такие клетки могут выйти из этого состояния и возобновить активный рост и пролиферацию, когда изменения в тканевом микроокружении, такие как доступ к большему количеству питательных веществ, позволяют (Kenific et al., 2010, Лу и др., 2008 г.). Другие механизмы микрометастатического покоя могут включать антиростовые сигналы, встроенные во внеклеточный матрикс нормальной ткани (Баркан и др., 2010 г.) и противоопухолевые действия иммунной системы (Teng et al., 2008 г., Агирре-Гизо, 2007 г.).Большинство диссеминированных раковых клеток, вероятно, будут плохо адаптированы, по крайней мере на начальном этапе, к микросреде ткани, в которую они попали. Соответственно, каждому типу диссеминированных раковых клеток может потребоваться разработать собственный набор специальных решений проблемы процветания в микросреде той или иной чужеродной ткани (Гупта и др., 2005 г.). Эти адаптации могут потребовать сотен различных программ колонизации, каждая из которых продиктована типом распространяющейся раковой клетки и природой тканевого микроокружения, в котором происходит колонизация. Однако, как более подробно обсуждается ниже, некоторые тканевые микроокружения могут быть предопределены внутренне благоприятными для диссеминированных раковых клеток (Пейнадо и др., 2011 г., Талмадж и Фидлер, 2010 г.).Диссеминация метастазов долгое время считалась последним этапом многоступенчатого прогрессирования первичной опухоли, и это действительно так для многих опухолей, о чем свидетельствуют недавние исследования секвенирования генома, которые представляют генетические доказательства клональной эволюции протоковой аденокарциномы поджелудочной железы до метастазов (Кэмпбелл и др., 2010 г., Любек, 2010 г., Ячида и др., 2010). С другой стороны, недавно появились данные, указывающие на то, что клетки могут распространяться значительно раньше, рассеиваясь из якобы неинвазивных предраковых поражений как у мышей, так и у людей (Коглин и Мюррей, 2010 г., Кляйн, 2009 г.). Кроме того, микрометастазы могут быть порождены первичными опухолями, которые не являются явно инвазивными, но обладают новой сосудистой сетью, лишенной целостности просвета (Герхард и Семб, 2008 г.). Хотя раковые клетки могут явно распространяться из таких предопухолевых поражений и засеивать костный мозг и другие ткани, их способность колонизировать эти участки и развиваться в патологически значимые макрометастазы остается недоказанной. В настоящее время мы рассматриваем это раннее метастатическое распространение как очевидный феномен у мышей и людей, клиническое значение которого еще не установлено.Помимо времени их распространения, также остается неясным, когда и где раковые клетки развивают способность колонизировать чужеродные ткани в виде макроскопических опухолей. Эта способность может возникнуть во время формирования первичной опухоли в результате определенного пути развития опухоли до любого распространения, так что первичные опухолевые клетки, попадая в кровоток, случайно наделены способностью колонизировать определенные отдаленные участки ткани (Талмадж и Фидлер, 2010 г.). Альтернативно, способность колонизировать определенные ткани может развиваться только в ответ на избирательное давление на уже распространенные раковые клетки с целью адаптации к росту в микроокружении чужеродных тканей.Развивая такую тканеспецифичную способность к колонизации, клетки в метастатических колониях могут продолжать распространяться не только в новые участки тела, но и обратно в первичные опухоли, в которых возникли их предки. Соответственно, программы тканеспецифической колонизации, которые очевидны среди клеток внутри первичной опухоли, могут происходить не от классического прогрессирования опухоли, происходящего в пределах первичного поражения, а от эмигрантов, которые вернулись домой (Ким и др., 2009 г.). Такой пересев согласуется с вышеупомянутыми исследованиями метастазов рака поджелудочной железы человека (Кэмпбелл и др., 2010 г., Любек, 2010 г., Ячида и др., 2010). Иными словами, фенотипы и программы экспрессии лежащих в основе генов популяций раковых клеток (и раковых стволовых клеток, обсуждаемых ниже) в первичных опухолях могут быть значительно изменены путем обратной миграции их отдаленных метастатических потомков.В этом процессе самосева подразумевается еще одно понятие: поддерживающая строма, которая возникает в первичной опухоли и способствует приобретению ею злокачественных признаков, по сути, может обеспечивать благоприятное место для повторного посева и колонизации циркулирующими раковыми клетками, исходящими из метастатических поражений.Уточнение нормативных программ, позволяющих метастатическую колонизацию, представляет собой важную повестку дня для будущих исследований. Достигнут значительный прогресс, например, в определении наборов генов («метастатических сигнатур»), которые коррелируют с макроскопическими метастазами в определенных тканях и, по-видимому, способствуют их возникновению (Коглин и Мюррей, 2010 г., Бос и др., 2009 г., Олсон и др., 2009 г., Нгуен и др., 2009 г., Гупта и др., 2005 г.). Проблема серьезная, учитывая очевидное множество различных программ колонизации, процитированных выше. Более того, колонизация вряд ли будет зависеть исключительно от клеточно-автономных процессов. Вместо этого почти наверняка требуется создание разрешающей микросреды опухоли, состоящей из критических поддерживающих строму клеток. По этим причинам процесс колонизации, вероятно, будет охватывать большое количество клеточно-биологических программ, которые в совокупности значительно более сложны и разнообразны, чем предыдущие этапы метастатического распространения.
Программирование отличительных черт с помощью внутриклеточной схемы
В 2000 году мы представили метафору, в которой многочисленные сигнальные молекулы, влияющие на раковые клетки, действуют как узлы и ветви сложных интегральных схем, которые являются перепрограммированными производными схем, действующих в нормальных клетках. Следующее десятилетие укрепило первоначальное изображение этих цепей и расширило каталог сигналов и взаимосвязей их сигнальных путей. Трудно, если не невозможно, полностью и последовательно графически изобразить эту схему, как это уже было в 2000 году.Теперь мы предлагаем изображение этой схемы, которое соответствует отдельным признакам рака. Таким образом, внутриклеточная интегральная схема может быть сегментирована на отдельные подсхемы, каждая из которых специализируется на поддержке дискретных клеточно-биологических свойств в нормальных клетках и перепрограммируется, чтобы реализовать отличительную способность раковых клеток ( рис. 2 ). На этом рисунке рассматривается только подмножество отличительных характеристик, либо потому, что их основные схемы управления остаются плохо изученными, либо потому, что они сильно пересекаются с теми, которые изображены здесь.
