Статьи

Что такое ожирение?

Что такое ожирение?

Ожирение - это состояние, при котором у человека нездоровое количество и / или нездоровое распределение жира в организме.

Для измерения ожирения исследователи обычно используют шкалу, известную как индекс массы тела (ИМТ). ИМТ рассчитывается путем деления веса человека (в килограммах) на его рост (в метрах) в квадрате (обычно выражается в кг / м 2 ). ИМТ является более точным показателем ожирения, чем вес, и для большинства людей это довольно хороший (хотя и косвенный) показатель ожирения тела. 

Другие измерения, которые отражают распределение телесного жира - то есть, остается ли больше жира на бедрах или животе - все чаще используются вместе с ИМТ в качестве индикаторов ожирения и риска заболеваний. Эти измерения включают окружность талии и отношение талии к бедрам (окружность талии, деленная на окружность бедер).

Стандартные весовые категории на основе ИМТ для взрослых в возрасте 20 лет и старше:

ИМТ в кг / м 2 Весовая категория
Ниже 18,5 Недостаточный вес
18,5–24,9 Обычный
От 25,0 до 29,9 Избыточный вес
От 30,0 до 39,9 Ожирение
40.0 или выше Сильно ожирение

Национальный институт сердца, легких и крови имеет калькулятор ИМТ по адресу http://www.nhlbi.nih.gov/health/educational/lose_wt/BMI/bmicalc.htm .

Для детей и подростков (младше 20 лет) избыточный вес и ожирение основаны на диаграммах роста ИМТ к возрасту Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), которые доступны по адресу http: //www.cdc .gov / growthcharts / clinic_charts.htm :

ИМТ Весовая категория
ИМТ к возрасту на уровне 85- го процентиля, зависящего от пола или выше , но менее 95- го процентиля Избыточный вес
ИМТ к возрасту на уровне 95- го процентиля с учетом пола или выше Ожирение

У CDC есть калькулятор процентилей ИМТ для детей и подростков по адресу https://www.cdc.gov/healthyweight/bmi/calculator.html .

По сравнению с людьми с нормальным весом люди с избыточным весом или ожирением подвержены большему риску многих заболеваний, включая диабет , высокое кровяное давление , сердечно-сосудистые заболевания , инсульт и многие виды рака. Крайнее или тяжелое ожирение также связано с повышенным уровнем смертности; болезни сердца , рак и диабет несут ответственность за большинство дополнительных смертей.

Насколько распространены избыточный вес или ожирение?

Результаты Национального исследования здоровья и питания (NHANES) показали, что в 2011–2014 годах почти 70% взрослого населения США в возрасте 20 лет и старше имели избыточный вес или ожирение, а более одной трети (36,5%) страдали ожирением. Напротив, в 1988–1994 годах только 56% взрослых в возрасте 20 лет и старше имели избыточный вес или страдали ожирением.

Также увеличился процент детей и подростков с избыточным весом или ожирением. В 2011–2014 годах примерно 9% детей в возрасте от 2 до 5 лет, 17% детей в возрасте от 6 до 11 лет и 20% детей в возрасте от 12 до 19 лет имели избыточный вес или страдали ожирением. В 1988–1994 годах эти цифры составляли всего 7%, 11% и 10% соответственно. В 2011–2014 годах около 17% молодежи США в возрасте от 2 до 19 лет страдали ожирением. Напротив, в 1988–1994 годах только около 10% людей в возрасте от 2 до 19 лет страдали ожирением.

По данным CDC, распространенность ожирения в США различается среди расовых / этнических групп. Например, в 2011–2012 годах среди взрослого населения наибольшая распространенность ожирения была у чернокожих неиспаноязычных (47,8%), за ними следовали выходцы из Латинской Америки (42,0%), неиспаноязычные белые (33,4%) и неиспаноязычные азиаты (10,9%). Среди детей и подростков в возрасте 2–19 лет распространенность ожирения в 2011–2012 гг. Составляла 21,9% среди латиноамериканцев, 19,5% среди чернокожих неиспаноязычных, 14,7% среди белых неиспаноязычных и 8,6% среди выходцев из Азии.

У CDC есть оценки распространенности ожирения среди взрослого населения США на уровне штата, которые доступны по адресу http://www.cdc.gov/obesity/data/prevalence-maps.html .

Что известно о связи между ожирением и раком?

ПРОСМОТР И ПЕЧАТЬ ИНФОГРАФИКИ

Почти все доказательства, связывающие ожирение с риском рака, получены в результате крупных когортных исследований , своего рода наблюдательных исследований . Однако данные наблюдательных исследований могут быть трудно интерпретируемыми, и они не могут окончательно установить, что ожирение вызывает рак. Это связано с тем, что люди с ожирением или избыточным весом могут отличаться от худощавых людей не только по своему телу, но и по другим параметрам, и вполне возможно, что эти различия - а не их телесный жир - объясняют их различный риск рака.

Несмотря на ограничения дизайна исследования, есть убедительные доказательства того, что более высокое количество жира в организме связано с повышенным риском развития ряда видов рака, в том числе:


  • Рак эндометрия: женщины с ожирением и избыточным весом в два-четыре раза чаще, чем женщины с нормальным весом, заболевают раком эндометрия (рак слизистой оболочки матки), а у женщин с ожирением примерно в семь раз чаще развивается наиболее распространенная из них. два основных типа этого рака. Риск рака эндометрия увеличивается с увеличением веса в зрелом возрасте, особенно среди женщин, никогда не принимавших гормональную терапию в период менопаузы.
  • Аденокарцинома пищевода: у людей с избыточным весом или ожирением вероятность развития рака пищевода, называемого аденокарциномой пищевода, примерно в два раза выше, чем у людей с нормальным весом, а у людей с крайне ожирением - более чем в четыре раза.
  • Рак кардии желудка: люди, страдающие ожирением, почти в два раза чаще, чем люди с нормальным весом, заболевают раком в верхней части желудка, то есть в той части, которая находится ближе всего к пищеводу.
  • Рак печени: у людей с избыточным весом или ожирением вероятность развития рака печени в два раза выше, чем у людей с нормальным весом. Связь между избыточным весом / ожирением и раком печени сильнее у мужчин, чем у женщин.
  • Рак почки: люди с избыточным весом или ожирением почти в два раза чаще, чем люди с нормальным весом, заболевают почечно-клеточным раком, наиболее распространенной формой рака почки . Связь почечно-клеточного рака с ожирением не зависит от его связи с высоким кровяным давлением, известным фактором риска рака почки.
  • Множественная миелома: по сравнению с людьми с нормальным весом, люди с избыточным весом и ожирением имеют небольшое (от 10% до 20%) повышение риска развития множественной миеломы.
  • Менингиома: риск этой медленно растущей опухоли головного мозга, которая возникает в мембранах, окружающих головной и спинной мозг, увеличивается примерно на 50% у людей с ожирением и примерно на 20% у людей с избыточным весом.
  • Рак поджелудочной железы: у людей с избыточным весом или ожирением вероятность развития рака поджелудочной железы примерно в 1,5 раза выше, чем у людей с нормальным весом.
  • Колоректальный рак: у людей, страдающих ожирением, вероятность развития колоректального рака немного (примерно на 30%) выше, чем у людей с нормальным весом.

    Более высокий ИМТ связан с повышенным риском рака прямой и толстой кишки как у мужчин, так и у женщин, но у мужчин этот показатель выше, чем у женщин.

  • Рак желчного пузыря: по сравнению с людьми с нормальным весом, у людей с избыточным весом наблюдается небольшое (около 20%) повышение риска рака желчного пузыря, а у людей с ожирением риск рака желчного пузыря увеличивается на 60%. Повышение риска больше у женщин, чем у мужчин.
  • Рак груди: многие исследования показали, что у женщин в постменопаузе более высокий ИМТ связан с умеренным увеличением риска рака груди. Например, увеличение ИМТ на 5 единиц связано с увеличением риска на 12%. Среди женщин в постменопаузе у тех, кто страдает ожирением, риск развития рака груди увеличивается на 20-40% по сравнению с женщинами с нормальным весом. Более высокий риск наблюдается в основном у женщин, которые никогда не использовали гормональную терапию в период менопаузы, а также для опухолей, экспрессирующих рецепторы гормонов . Ожирение также является фактором риска рака груди у мужчин.

    В пременопаузе женщин, наоборот, избыточный вес и ожирение было установлено, что связано с 20% снижением риска опухолей молочной железы , которые экспрессируют рецепторы гормонов.

  • Рак яичников: более высокий ИМТ связан с небольшим увеличением риска рака яичников, особенно у женщин, которые никогда не использовали гормональную терапию в период менопаузы. Например, увеличение ИМТ на 5 единиц связано с увеличением риска на 10% среди женщин, никогда не принимавших гормональную терапию в период менопаузы.
  • Рак щитовидной железы: более высокий ИМТ (в частности, увеличение ИМТ на 5 единиц) связано с небольшим (10%) повышением риска рака щитовидной железы.


Как ожирение может увеличить риск рака?

Было предложено несколько возможных механизмов, объясняющих, как ожирение может увеличить риск некоторых видов рака.


  • У людей с ожирением часто наблюдается хроническое воспаление низкого уровня , которое со временем может вызвать повреждение ДНК, что приводит к раку. Люди с избыточным весом и ожирением более склонны, чем люди с нормальным весом, иметь состояния или расстройства, которые связаны или вызывают хроническое местное воспаление и которые являются факторами риска для определенных видов рака. Например, хроническое местное воспаление, вызванное гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью или пищеводом Барретта, является вероятной причиной аденокарциномы пищевода. Ожирение является фактором риска образования камней в желчном пузыре , состояния, характеризующегося хроническим воспалением желчного пузыря, а наличие камней в желчном пузыре в анамнезе является сильным фактором риска рака желчного пузыря. Хронический язвенный колит (хроническое воспалительное состояние) и гепатит (заболевание печени, вызывающее воспаление) являются факторами риска для различных типов рака печени.
  • Жировая ткань (также называемая жировой тканью) производит избыточное количество эстрогена, высокие уровни которого связаны с повышенным риском рака груди, эндометрия, яичников и некоторых других видов рака.
  • У тучных людей часто повышается уровень инсулина и инсулиноподобного фактора роста -1 (IGF-1) в крови . (Это состояние, известное как гиперинсулинемия или инсулинорезистентность, предшествует развитию диабета 2 типа.) Высокий уровень инсулина и IGF-1 может способствовать развитию рака толстой кишки, почек, простаты и эндометрия .
  •  Жировые клетки производят адипокины, гормоны, которые могут стимулировать или подавлять рост клеток. Например, уровень адипокина под названием лептин , который, по-видимому, способствует пролиферации клеток , в крови увеличивается с увеличением жировых отложений. А другой адипокин, адипонектин, которого у тучных людей меньше, чем у людей с нормальным весом, может иметь антипролиферативный эффект.
  •  Жировые клетки могут также оказывать прямое и косвенное воздействие на другие регуляторы роста клеток, включая мишень рапамицина (mTOR) и AMP-активируемую протеинкиназу у млекопитающих .


Другие возможные механизмы, с помощью которых ожирение может повлиять на риск рака, включают изменения механических свойств каркаса, окружающего клетки груди, и изменение иммунных ответов, влияние на ядерный фактор каппа-бета-системы и окислительный стресс.

Сколько случаев рака может быть вызвано ожирением?

Популяционное исследование с использованием данных ИМТ и заболеваемости раком из проекта GLOBOCAN показало, что в 2012 году в США около 28000 новых случаев рака у мужчин (3,5%) и 72000 у женщин (9,5%) были вызваны избыточной массой тела или ожирение. Процент случаев, связанных с избыточным весом или ожирением, широко варьировал для разных типов рака, но достигал 54% для рака желчного пузыря у женщин и 44% для аденокарциномы пищевода у мужчин.

В исследовании 2016 года, обобщающем мировые оценки доли различных видов рака, связанных с избыточной массой тела / ожирением, сообщалось, что по сравнению с другими странами в Соединенных Штатах были самые высокие доли, связанные с избыточной массой тела / ожирением, в отношении колоректального рака, рака поджелудочной железы и рака молочной железы в постменопаузе.

Снижает ли отказ от набора веса или его похудение риск рака?

Большинство данных о том, снижает ли риск рака предотвращение набора веса или похудание, получены из когортных исследований и исследований методом случай-контроль . Как и в случае обсервационных исследований ожирения и риска рака, эти исследования может быть трудно интерпретировать, потому что люди, которые худеют или избегают набора веса, могут отличаться от людей, которые этого не делают.

Тем не менее, когда данные нескольких наблюдательных исследований последовательны, связь с большей вероятностью будет реальной. Многие обсервационные исследования предоставили убедительные доказательства того, что люди, у которых наблюдается меньшая прибавка в весе в зрелом возрасте, имеют более низкий риск рака толстой кишки, рака почек и - для женщин в постменопаузе - рака груди, эндометрия и яичников

Меньшее количество исследований изучали возможные связи между потерей веса и риском рака. Некоторые из них показали снижение риска рака груди, эндометрия, толстой кишки и простаты у людей, потерявших вес. Однако большинство этих исследований не смогли оценить, была ли потеря веса преднамеренной или непреднамеренной (и, возможно, связанной с основными проблемами со здоровьем).

Более убедительные доказательства взаимосвязи между потерей веса и риском рака получены из исследований людей, перенесших бариатрическую операцию (операция, проводимая на желудке или кишечнике для снижения веса). У людей с ожирением, перенесших бариатрическую операцию, риск рака, связанного с ожирением, ниже, чем у людей с ожирением, которым не проводилась бариатрическая операция.

Тем не менее, последующее исследование веса и рака груди в рамках Инициативы по охране здоровья женщин показало, что для женщин, которые уже имели избыточный вес или страдали ожирением на исходном уровне , изменение веса (увеличение или уменьшение) не было связано с риском рака груди во время наблюдения. -вверх. Однако для женщин, которые изначально имели нормальный вес, увеличение веса более чем на 5% было связано с повышенным риском рака груди.

Как ожирение влияет на выживаемость рака?

Большинство доказательств ожирения у выживших после рака поступает от людей, у которых был диагностирован рак груди, простаты или колоректального рака. Исследования показывают , что ожирение может ухудшить некоторые аспекты рака живучести , включая качество жизни , рак рецидив , рак прогрессию , и прогноз (выживанию).

Например, ожирение связано с повышенным риском связанного с лечением лимфедемы у выживших после рака груди и недержания мочи у выживших после рака простаты, подвергшихся радикальной простатэктомии. В крупном клиническом исследовании пациентов с раком прямой кишки II и III стадии у пациентов с более высоким исходным ИМТ (особенно у мужчин) был повышенный риск местного рецидива. Вероятность смерти от множественной миеломы на 50% выше у людей с самым высоким уровнем ожирения по сравнению с людьми с нормальным весом.

В нескольких рандомизированных клинических исследованиях с участием выживших после рака груди сообщалось о вмешательствах по снижению веса, которые привели как к потере веса, так и к положительным изменениям биомаркеров , которые были связаны с ассоциацией между ожирением и прогнозом. Однако существует мало доказательств того, улучшает ли потеря веса рецидив рака или прогноз. Спонсируемое NCI исследование потери веса при раке молочной железы (BWEL) , рандомизированное исследование III фазы, в которое в настоящее время набирают участников, будет сравнивать частоту рецидивов у женщин с избыточным весом и ожирением, которые принимают участие в программе по снижению веса после постановки диагноза рака груди, с таковой у женщин, которые не принимайте участие в программе похудания.

Какие исследования проводятся по ожирению и раку?

В нескольких областях исследований изучаются механизмы, связывающие ожирение и рак. Одна из областей исследований включает понимание роли микробов , обитающих в желудочно-кишечном тракте человека (вместе называемых кишечной микробиотой или микробиомом, как при диабете 2 типа, так и при ожирении. Оба состояния связаны с дисбактериозом, дисбалансом в сборе этих микробов. Например, микробиомы кишечника людей с ожирением отличаются от микробиомов кишечника людей, не страдающих ожирением, и менее разнообразны. Дисбаланс микробиоты кишечника связан с воспалением , изменением метаболизма.и генотоксичность, которая, в свою очередь, может быть связана с раком. Эксперименты на мышах показывают, что микробиом может влиять на эффективность некоторых видов лечения рака, в частности иммунотерапии. Исследователи начинают думать о способах изменить микробиоту онкологических больных, чтобы улучшить их результаты.

Еще одна область исследований - это роль передачи сигналов рецептора инсулина при раке. Многие раковые клетки экспрессируют повышенные уровни IR-A, формы рецептора инсулина, которая имеет высокое сродство к инсулину и связанным с ним факторам роста . Исследователи изучают, как эти факторы способствуют метаболическим заболеваниям и раку и могут быть полезными мишенями для терапевтических вмешательств для предотвращения рака, связанного с ожирением.

Исследователи также пытаются понять, почему связь между ожирением и риском некоторых видов рака различается среди расовых / этнических групп. Например, было обнаружено, что ожирение более тесно связано с повышенным риском рака простаты среди афроамериканских мужчин, чем среди белых мужчин. Это наблюдение может отражать различие в биологических эффектах ожирения между этими двумя группами, например разницу во влиянии ожирения на воспаление или секрецию инсулина.

NCI поддерживает исследования ожирения и риска рака посредством различных мероприятий, включая крупные совместные инициативы, веб-ресурсы и информационные ресурсы, заочные и очные эпидемиологические исследования, фундаментальные науки, а также ресурсы для распространения и внедрения. Например, инициатива « Трансдисциплинарные исследования энергетики и рака» (TREC) объединяет четыре исследовательских центра и координационный центр для изучения того, как комбинированные эффекты ожирения, неправильного питания и низкого уровня физической активности увеличивают риск рака.

Когорта Консорциум NCI является заочным-очным партнерством в рамках Отдела NCI по борьбе против рака и демографических наук , что объединяет более 50 перспективных когортные исследования со всего миром , с более семи миллионов людей. Исследования собирают информацию о факторах, связанных с энергетическим балансом, от каждой когорты. Большой размер исследования позволит исследователям лучше понять, как факторы, связанные с ожирением, связаны с менее распространенными видами рака , такими как рак щитовидной железы, желчного пузыря, головы и шеи и почек.

Ожидаемая продолжительность жизни на глобальном, региональном и национальном уровнях, смертность от всех причин и смертность от конкретных причин для 249 причин смерти.

Ожидаемая продолжительность жизни на глобальном, региональном и национальном уровнях, смертность от всех причин и смертность от конкретных причин для 249 причин смерти, 1980–2015 гг .: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней 2015 г.

Повышение выживаемости и увеличение продолжительности жизни для всех групп населения требует своевременных и надежных данных о местных уровнях и тенденциях смертности. Исследование глобального бремени болезней 2015 г. (ГББ 2015) дает всестороннюю оценку смертности от всех причин и конкретных причин по 249 причинам в 195 странах и территориях с 1980 по 2015 г. Эти результаты послужили основой для углубленного исследования наблюдаемой и ожидаемой смертности. модели, основанные на социально-демографических показателях.

Методы

Мы оценили смертность от всех причин по возрасту, полу, географии и году, используя улучшенный аналитический подход, первоначально разработанный для исследования ГББ 2013 и ГББ 2010. Улучшения включали уточнения оценки детской и взрослой смертности и соответствующей неопределенности, выбор параметров для детей младше 5 лет. синтез смертности с помощью пространственно-временной регрессии гауссовского процесса и обработки данных анамнеза. Мы также расширили базу данных регистрации актов гражданского состояния, обследований и переписей до 14 294 точек данных за год по географическому признаку. Для исследования ГББ 2015 восемь причин, включая болезнь, вызванную вирусом Эбола, были добавлены в предыдущий список причин смертности от ГББ. Мы использовали шесть подходов к моделированию для оценки смертности от конкретных причин, при этом модель ансамбля причин смерти (CODEm) генерировала оценки для большинства причин. Мы использовали серию новых анализов для систематической количественной оценки движущих сил тенденций смертности в разных географических регионах. Во-первых, мы оценили наблюдаемые и ожидаемые уровни и тенденции смертности от конкретных причин, поскольку они связаны с социально-демографическим индексом (SDI), сводным показателем, полученным на основе показателей дохода на душу населения, уровня образования и фертильности. Во-вторых, мы исследовали факторы, влияющие на общую картину смертности, с помощью ряда контрфактических сценариев, проверяя величину, с которой рост населения, возрастная структура населения и эпидемиологические изменения способствовали сдвигам в смертности. Наконец, мы связали изменения продолжительности жизни с изменениями причин смерти. Мы задокументировали каждый этап процесса оценки ГББ 2015, а также источники данных,

Выводы

В глобальном масштабе ожидаемая продолжительность жизни от рождения увеличилась с 61,7 лет (интервал неопределенности 95% 61,4–61,9) в 1980 году до 71,8 лет (71,5–72,22 года) в 2015 году. Несколько стран к югу от Сахары С 2005 по 2015 год в Африке наблюдался очень большой прирост ожидаемой продолжительности жизни, что явилось началом эпохи чрезвычайно высокой смертности из-за ВИЧ / СПИДа. В то же время во многих регионах ожидаемая продолжительность жизни стагнировала или сокращалась, особенно для мужчин и в странах с растущей смертностью от войн или межличностного насилия. С 2005 по 2015 год средняя продолжительность жизни мужчин в Сирии снизилась на 11,3 года (3,7–17,4) до 62,6 лет (56,5–70,2). Общее количество смертей увеличилось на 4,1% (2,6–5,6) с 2005 по 2015 год, увеличившись до 55,8 миллионов (с 54,9 миллионов до 56,6 миллионов) в 2015 году, но стандартизованные по возрасту коэффициенты смертности снизились на 17,0% (15,8–18,1) за это время, подчеркивая изменения в росте населения и сдвиги в глобальной возрастной структуре. Результат был аналогичным для неинфекционных заболеваний (НИЗ): общее количество смертей от этих причин увеличилось на 14,1% (12,6–16,0) до 39,8 миллионов (от 39,2 миллиона до 40,5 миллионов). в 2015 г., тогда как стандартизованные по возрасту ставки снизились на 13,1% (11,9–14,3). В глобальном масштабе такая картина смертности проявляется в отношении нескольких НИЗ, включая несколько типов рака, ишемическую болезнь сердца, цирроз, болезнь Альцгеймера и другие виды деменции. Напротив, как общая смертность, так и стандартизованные по возрасту коэффициенты смертности от инфекционных заболеваний, материнских и неонатальных заболеваний, а также от нарушений питания значительно снизились с 2005 по 2015 год, что в значительной степени объясняется снижением показателей смертности от ВИЧ / СПИДа (42,1%, 39 · 1–44 · 6), малярия (43,1%, 34 · 7–51,8), осложнения при преждевременных родах новорожденных (29,8%, 24 · 8–34 · 9), и материнские расстройства (29,1%, 19,3–37,1). Прогресс был медленнее по нескольким причинам, таким как инфекции нижних дыхательных путей и дефицит питательных веществ, тогда как смертность увеличилась по другим причинам, включая лихорадку денге и расстройства, связанные с употреблением наркотиков. Стандартизированный по возрасту коэффициент смертности от травм значительно снизился с 2005 по 2015 год, однако межличностное насилие и войны уносили все больше жизней в некоторых регионах, особенно на Ближнем Востоке. В 2015 году ротавирусный энтерит (ротавирус) был основной причиной смерти детей в возрасте до 5 лет от диареи (146 000 смертей, 118 000–183 000), а пневмококковая пневмония была основной причиной смерти детей в возрасте до 5 лет от инфекций нижних дыхательных путей (393 000 смертей, 228 000–532 000), хотя смертность от патогенов варьировалась в зависимости от региона. В глобальном масштабе влияние роста населения, старения, и изменения стандартизованных по возрасту коэффициентов смертности существенно различались по причинам. Наш анализ ожидаемых связей между смертностью от конкретных причин и SDI показывает регулярные сдвиги в составе причин смерти и возрастной структуре населения с ростом SDI. Страновые модели преждевременной смертности (измеряемые как потерянные годы жизни [YLLs]) и то, как они отличаются от уровня, ожидаемого на основе только SDI, выявили различные, но весьма гетерогенные модели по регионам, странам или территориям. Ишемическая болезнь сердца, инсульт и диабет были одними из основных причин YLL в большинстве регионов, но во многих случаях внутрирегиональные результаты резко различались по соотношению наблюдаемых и ожидаемых YLL на основе SDI. Инфекционные болезни, болезни матери и новорожденного, а также болезни, связанные с питанием, вызвали наибольшее количество YLL в странах Африки к югу от Сахары,

Интерпретация

В глобальном масштабе возрастная смертность неуклонно улучшалась за последние 35 лет; эта модель общего прогресса продолжалась и в последнее десятилетие. Прогресс в большинстве стран был более быстрым, чем ожидалось, исходя из показателей развития, измеряемых ИПД. На этом фоне прогресса в некоторых странах наблюдается снижение ожидаемой продолжительности жизни, а стандартизованные по возрасту коэффициенты смертности от некоторых причин увеличиваются. Несмотря на прогресс в снижении стандартизованных по возрасту коэффициентов смертности, рост населения и старение означают, что число смертей от большинства неинфекционных причин увеличивается в большинстве стран, что предъявляет повышенные требования к системам здравоохранения.

Японская статистика о выживаемости больных раком

перевод с японского языка

Об отчете о выживаемости

Национальный онкологический центр стремится стандартизировать и улучшить национальную регистрацию рака и стационарную регистрацию рака, сосредоточенную на Центре регистрации рака Информационного центра по борьбе с раком. В рамках внутрибольничной онкологической регистрации собирается внутрибольничная информация о онкологических заболеваниях из базовых больниц по сотрудничеству в области лечения рака по всей стране, начиная с 2007 года, и используется в качестве справочного материала для понимания фактической ситуации с базовыми больницами по сотрудничеству в области лечения рака каждый год. Мы публикуем национальный отчет по стационарной онкологической регистрации. На этот раз в качестве данных о выживаемости, основанных на информации о онкологических заболеваниях в больницах, после получения определенного количества субъектов путем сложения случаев, диагностированных в 2010 и 2011 годах, всей базовой больницы сотрудничества по лечению рака и т. Д., По префектурам, Были сведены в таблицу 5-летняя выживаемость для каждого учреждения.

Подобно отчету о 2-летней 5-летней выживаемости за 2009-2010 гг., В этом отчете не только оценивается коэффициент выживаемости в соответствии со стадией всей базовой больницы сотрудничества по лечению рака и т. Д. И внедрением инвазивного лечения, но также оценивается Выживаемость оценивалась для каждой стадии рака в таблице выживаемости по префектурам и учреждениям. Однако выживаемость онкологических больных зависит не только от стадии, возраста и пола рака, данные по которому собираются в виде стационарной информации о раке, но также от наличия или отсутствия сопутствующих заболеваний и состояния физической функции пациента. предмет. Известно, что он затронут. В частности, среди учреждений есть учреждения с большим количеством пожилых людей, учреждения с небольшим количеством пожилых людей, учреждения с большим количеством пациентов с другими заболеваниями и учреждения с небольшим количеством пациентов, поэтому невозможно просто сравнить показатели выживаемости и обсудить хорошие или плохие последствия. лечение в этом учреждении. Пожалуйста, будьте осторожны и смотрите на цифры. Таким образом, все еще существуют проблемы, связанные с интерпретацией результатов агрегирования показателей выживаемости, но после публикации этого отчета базовые больницы по сотрудничеству в области лечения рака и т. Д. Работают вместе с ответственностью и искренностью в лечении больных раком. Надеюсь, ты понимаешь.

Кроме того, в Базовом плане продвижения третьей стадии борьбы с раком, утвержденном Кабинетом министров в марте 2018 года, «национальное правительство получает правильную информацию, которая ему подходит, когда в ней нуждаются люди, и надлежащим образом занимается лечением, жизнью и т. Д.». Мы установим система, позволяющая оперативно предоставлять информацию, основанную на научных данных, чтобы мы могли делать выбор ». 3-летняя выживаемость была рассчитана раньше, чем 5-летняя выживаемость.

Основные результаты пятилетней выживаемости за 2010-2011 гг.

  Количество целей
Скорость усвоения статуса выживания
Измеренная выживаемость Относительная выживаемость 95% доверительный интервал
Весь рак 650 019 97,6 58,8 66,4 66,2 66,5
желудок 93 032 97,6 61,5 71,4 71,0 71,8
   Фаза I 59 355 97,2 81,3 94,7 94,3 95,0
   II этап 6 715 98,3 58,6 67,6 66,3 69,0
   III стадия 6 267 98,1 40,0 45,7 44,3 47,1
   IV этап 18 409 98,7 7.9 8.9 8,5 9,4
двоеточие 77 811 97,7 63,5 72,6 72,2 73,0
   Фаза I 19 605 97,3 83,4 95,1 94,5 95,7
   II этап 20 589 97,6 75,6 88,5 87,8 89,2
   III стадия 19 784 98,0 67,5 76,6 75,8 77,3
   IV этап 15 276 98,3 16,7 18,5 17,8 19,1
печень 29 857 97,8 35,1 40,4 39,7 41,0
   Фаза I 11 876 97,6 52,8 60,8 59,8 61,9
   II этап 8 481 97,7 38,3 43,9 42,7 45,1
   III стадия 6 236 98,2 12,4 14,3 13,4 15.3
   IV этап 2,593 98,0 2.3 2,6 2.0 3.3
легкое 81 963 98,1 36,3 41,4 41,0 41,8
   Фаза I 30 921 97,9 71,2 81,6 81,0 82,2
   II этап 5 317 97,9 40,8 46,7 45,2 48,3
   III стадия 19 320 98,2 20,1 22,6 22,0 23,3
   IV этап 24 968 98,4 4,7 5.2. 4.9 5.5 5.5
Грудь (женская) 56 778 97,8 87,9 92,2 92,0 92,5
   Фаза I 24 755 97,9 95,2 99,8 99,5 100,0
   II этап 21 490 97,7 91,4 95,7 95,3 96,1
   III стадия 7 038 97,6 76,4 80,6 79,6 81,7
   IV этап 3014 98,0 33,8 35,4 33,6 37,2
пищевод 21 813 97,9 40,4 45,7 45,0 46,5
   Фаза I 6 990 97,5 72,6 82,5 81,3 83,7
   II этап 4 149 98,3 44,3 50,3 48,5 52,0
   III стадия 5 516 98,2 22,7 25,3 24,0 26,5
   IV этап 4,568 97,8 10.9 12.1 11.1 13,2
поджелудочная железа 20 914 98,3 8,7 9,8 9,3 10.2
   Фаза I 1,262 97,7 39,9 45,5 42,4 48,6
   II этап 5 227 98,3 16,4 18,4 17,3 19,5
   III стадия 3 695 98,4 5,8 6.4 5,6 7.3
   IV этап 10 070 98,4 1,3 1,3 1.4 1.2 1,7 1,7
Шейка матки 11 759 96,6 72,4 75,0 74,2 75,9
   Фаза I 5,316 95,4 92,9 95,0 94,3 95,7
   II этап 1,925 97,7 75,4 79,6 77,5 81,6
   III стадия 2 763 97,5 59,3 62,0 60,1 63,9
   IV этап 1,555 97,9 23,7 25,0 22,8 27,2
Тело матки 13 183 98,1 79,1 82,2 81,4 82,9
   Фаза I 7 673 98,1 93,3 96,8 96,2 97,4
   II этап 1,012 97,9 87,6 91,7 89,4 93,7
   III стадия 2,121 98,1 70,4 72,8 70,7 74,7
   IV этап 1,030 98,3 21,4 22,3 19,7 24,9
предстательная железа 53 611 97,8 83,1 98,8 98,4 99,1
   Фаза I 891 97,9 85,1 100,0 99,1 100,0
   II этап 36 242 97,7 89,9 100,0 100,0 100,0
   III стадия 7 960 97,9 86,9 100,0 100,0 100,0
   IV этап 7 712 98,0 49,2 61,3 59,9 62,7
мочевой пузырь 13 234 97,9 55,9 68,4 67,4 69,5
   Фаза I 7 410 97,6 71,4 87,8 86,5 89,0
   II этап 2,458 98,3 47,9 59,2 56,7 61,6
   III стадия 1,290 98,1 37,6 45,1 41,9 48,3
   IV этап 1,642 98,4 16,6 19,2 17,1 21,3
гортань 5 567 97,2 68,7 80,6 79,1 82,0
   Фаза I 2 207 97,2 80,5 95,1 93,1 97,0
   II этап 1,376 97,0 76,4 89,5 86,8 92,1
   III стадия 773 97,3 61,6 72,2 68,1 76,1
   IV этап 1,130 97,4 41,5 47,7 44,3 51,0
желчного пузыря 4803 98,1 24,6 29,3 27,8 30,7
   Фаза I 1,246 97,8 70,6 84,4 81,2 87,3
   II этап 963 98,5 21,7 25,7 22,7 28,9
   III стадия 436 97,0 7.9 9.0 6.3 12,2
   IV этап 2 001 98,2 1.2 1,3 1,3 0,9 2.0
Почка 13 193 97,6 72,2 80,1 79,2 80,9
   Фаза I 8 677 97,4 86,9 96,0 95,2 96,7
   II этап 741 97,8 79,0 86,4 83,0 89,4
   III стадия 1,404 97,8 66,3 74,6 71,7 77,3
   IV этап 2 090 98,1 15,7 17,5 15,8 19,3
Почечная лоханка и мочеточник 5 333 98,1 41,1 49,0 47,4 50,6
   Фаза I 1,050 97,1 70,1 83,9 80,4 87,1
   II этап 740 98,1 60,5 72,6 68,2 76,7
   III стадия 1,610 98,6 49,2 58,2 55,2 61,0
   IV этап 1,688 98,2 9.1 10,6 9.0 12,3

Основные результаты 3-летней выживаемости за 2013 г.

  Количество целей
Скорость усвоения статуса выживания
Измеренная выживаемость Относительная выживаемость 95% доверительный интервал
Весь рак 373 522 97,9 67,5 72,4 72,2 72,6
желудок 53 451 97,9 70,1 76,3. 75,8 76,7
   Фаза I 32 689 - 89,1 97,1 96,7 97,5
   II этап 4 745 - 70,1 76,4 74,9 77,8
   III стадия 5 333 - 49,2 53,2 51,7 54,6
   IV этап 8 385 - 9,8 10,5 9,8 11.2
двоеточие 46 662 98,1 72,9 78,6 78,2 79,0
   Фаза I 11,992 - 88,6 95,5 94,8 96,1
   II этап 11 923 - 84,7 92,5 91,8 93,2
   III стадия 12 096 - 79,0 84,8 84,0 85,6
   IV этап 9 044 - 29,4 31,3 30,3 32,3
печень 15 101 98,0 49,8 54,2 53,3 55,0
   Фаза I 6 029 - 71,2 77,4 76,2 78,7
   II этап 4 196 - 57,7 62,4 60,8 64,0
   III стадия 2,252 - 23,0 25,2 23,3 27,2
   IV этап 2135 - 8,0 8,0 8,6 7.4. 9.9
легкое 47 455 98,3 47,9 51,7 51,2 52,1
   Фаза I 18 325 - 82,5 89,0 88,4 89,6
   II этап 4,114 - 59,5 64,4 62,8 66,1
   III стадия 8 391 - 35,7 38,2 37,1 39,3
   IV этап 15,670 - 11,5 12,3 11,8 12,9
Грудь (женская) 32 897 98,2 92,8 95,3 95,0 95,6
   Фаза I 14 694 - 97,6 100,0 99,9 100,0
   II этап 12 010 - 95,3 98,0 97,6 98,4
   III стадия 4 051 - 86,2 88,8 87,7 89,9
   IV этап 1,894 - 54,7 56,0 53,7 58,3
пищевод 12 182 97,9 51,2 55,0 54,0 55,9
   Фаза I 4852 - 78,8 84,9 83,6 86,1
   II этап 1,555 - 56,9 61,0 58,3 63,7
   III стадия 3,542 - 32,8 35,0 33,3 36,6
   IV этап 1,894 - 13,2 14.0 12,4 15,7
поджелудочная железа 12 905 98,3 16,9 18.0 17,3 18,7
   Фаза I 835 - 52,0 56,4 52,7 60,1
   II этап 3 689 - 31,7 33,9 32,3 35,5
   III стадия 1819 - 11,9 12,7 11.1 14,3
   IV этап 6 066 - 2,5 2,7 2,7 2.3 3,2
Шейка матки 5,991 96,8 77,3 79,0 77,9 80,1
   Фаза I 2 625 - 96,0 97,2 96,4 97,9
   II этап 989 - 80,7 83,4 80,7 85,8
   III стадия 1,400 - 71,1 73,0 70,5 75,4
   IV этап 908 - 30,4 31,5 28,4 34,7
Тело матки 7 545 98,5 83,8 85,6 84,8 86,5
   Фаза I 4832 - 95,6 97,5 96,9 98,1
   II этап 411 - 89,9 91,7 88,3 94,3
   III стадия 923 - 76,7 78,3 75,4 81,0
   IV этап 601 - 27,3 28,0 24,4 31,7
предстательная железа 29 755 98,3 90,3 99,1 98,8 99,5
   Фаза I 11 759 - 94,8 100,0 100,0 100,0
   II этап 8 518 - 95,6 100,0 100,0 100,0
   III стадия 4 494 - 93,3 100,0 100,0 100,0
   IV этап 4,524 - 67,9 76,7 75,2 78,3
мочевой пузырь 7 127 97,8 64,2 72,3 71,0 73,5
   Фаза I 3,885 - 80,7 91,0 89,6 92,4
   II этап 1,352 - 59,2 66,8 63,8 69,8
   III стадия 695 - 45,6 50,9 46,7 55,0
   IV этап 906 - 22,8 24,8 21,8 27,8
гортань 3047 97,6 78,1 85,6 84,0 87,2
   Фаза I 1,214 - 89,7 98,9 96,8 100,0
   II этап 695 - 87,9 95,8 92,9 98,2
   III стадия 459 - 70,7 78,2 73,3 82,6
   IV этап 618 - 50,3 54,4 50,0 58,7
желчного пузыря 2 832 98,3 30,8 34,0 32,1 35,9
   Фаза I 387 - 87,2 96,0 91,8 99,3
   II этап 406 - 67,5 75,0 69,7 79,9
   III стадия 539 - 30,9 34,0 29,7 38,4
   IV этап 1,391 - 5,3 5,3 5,7 4,5 4,5 7.1
Почка 7 903 97,5 80,4 85,5 84,6 86,4
   Фаза I 5 351 - 92,7 98,2 97,4 98,9
   II этап 372 - 85,6 90,4 86,2 93,8
   III стадия 937 - 76,9 82,8 79,7 85,6
   IV этап 1,058 - 24,0 25,6 22,9 28,5
Почечная лоханка и мочеточник 3080 97,9 50,6 56,2 54,2 58,2
   Фаза I 581 - 79,1 88,2 84,3 91,7
   II этап 440 - 75,8 84,5 79,6 88,6
   III стадия 848 - 62,6 69,2 65,5 72,7
   IV этап 1,033 - 17,4 18,9 16,5 21,6


РАК - ЭТО ПРЕДОТВРАТИМОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ, ТРЕБУЮЩЕЕ СЕРЬЕЗНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ В ОБРАЗЕ ЖИЗНИ - ПРОДОЛЖЕНИЕ2

Алкоголь

Первый отчет о связи между алкоголем и повышенным риском рака пищевода был опубликован в 1910 году. С тех пор ряд исследований показал , что хроническое потребление алкоголя является фактором риска развития рака верхнего дыхательного и пищеварительного тракта, включая рак полости рта, глотки, гортаноглотки, гортань и пищевод, а также для рак печени, поджелудочной железы, рта и груди (рис. 3). Уильямс и Хорн, например, сообщили о повышенном риске рака груди из-за алкоголя. Кроме того, совместная группа, изучавшая гормональные факторы рака груди, опубликовала результаты повторного анализа более 80% отдельных эпидемиологических исследований, проведенных во всем мире, по поводу связи между алкоголем и риском рака груди у женщин. Их анализ показал увеличение относительного риска рака груди на 7,1% на каждые дополнительные 10 г алкоголя в день. В другом исследовании Longnecker et al .  показал, что 4% всех вновь диагностированных случаев рака груди в США связаны с употреблением алкоголя. Помимо того, что алкоголь является фактором риска рака груди, злоупотребление алкоголем (более 50–70 г / день) является хорошо известным фактором риска рака печени и рака прямой кишки.

Имеются также данные о синергетическом эффекте между чрезмерным употреблением алкоголя и вирусом гепатита C (HCV) или вирусом гепатита B (HBV), который предположительно увеличивает риск гепатоцеллюлярной карциномы (HCC) за счет более активного развития цирроза. Например, Донато и др . сообщили, что среди пьющих алкоголь риск ГЦК линейно возрастает при ежедневном приеме более 60 г. Однако при сопутствующем наличии инфекции ВГС риск ГЦК был в два раза выше, чем при употреблении только алкоголя (т. Е. Положительный синергетический эффект). Взаимосвязь между алкоголем и воспалением также хорошо известна, особенно в отношении вызванного алкоголем воспаления печени.

Как алкоголь способствует канцерогенезу, полностью не изучено, но этанол может сыграть свою роль. Результаты исследования показывают, что этанол не является канцерогеном, а является коканцерогеном. В частности, при метаболизме этанола образуются ацетальдегид и свободные радикалы; Считается, что свободные радикалы в основном ответственны за канцерогенез, связанный с алкоголем, благодаря их связыванию с ДНК и белками, что разрушает фолат и приводит к вторичной гиперпролиферации. Другие механизмы, с помощью которых алкоголь стимулирует канцерогенез, включают индукцию цитохрома P-4502E1, который связан с повышенным образованием свободных радикалов и усиленной активацией различных проканцерогенов, присутствующих в алкогольных напитках; изменение метаболизма и распределения канцерогенов в связи с табачным дымом и диетой; изменения поведения клеточного цикла, такие как продолжительность клеточного цикла, ведущие к гиперпролиферации; недостаточность питательных веществ, например, метила, витамина Е, фолиевой кислоты, пиридоксальфосфата, цинка и селена; и изменения иммунной системы. Повреждение ткани, например, при циррозе печени, является основной предпосылкой для ГЦК. Кроме того, алкоголь может активировать провоспалительный путь NF-κB , что также может способствовать онкогенезу . Кроме того, было показано, что бензопирен, канцероген сигаретного дыма, может проникать в пищевод в сочетании с этанолом. Таким образом, противовоспалительные агенты могут быть эффективными для лечения токсичности, вызванной алкоголем.

В верхних отделах пищеварительного тракта 25–68% случаев рака вызваны употреблением алкоголя, и до 80% этих опухолей можно предотвратить, отказавшись от алкоголя и курения . В глобальном масштабе доля смертей от рака, вызванных употреблением алкоголя, составляет 3,5%. Число смертей от рака, которое, как известно, связано с употреблением алкоголя, в США может составлять от 6% (как в Юте) до 28% (как в Пуэрто-Рико). Эти цифры варьируются от страны к стране, и во Франции они приблизились к 20% у мужчин.

Рацион питания

В 1981 году Долл и Пето подсчитали, что примерно 30–35% смертей от рака в США были связаны с диетой (рис. 4). Степень, в которой диета способствует смерти от рака, сильно различается в зависимости от типа рака. Например, диета связана со смертельным исходом от рака в 70% случаев колоректального рака. Как диета способствует развитию рака, до конца не изучено. Большинство канцерогенов, которые попадают в организм, такие как нитраты, нитрозамины, пестициды и диоксины, поступают с пищей или пищевыми добавками или с приготовлением пищи.

Внешний файл, содержащий изображение, иллюстрацию и т. Д. Имя объекта: 11095_2008_9661_Fig4_HTML.jpgРис. 4

Смертность от рака (%), связанная с диетой, по данным Willett (см. 35 ).

Чрезмерное потребление красного мяса является фактором риска для нескольких видов рака, особенно рака желудочно-кишечного тракта, но также и рака прямой кишки, простаты ,мочевого пузыря, груди, желудка. , поджелудочной железы и рака полости рта. Хотя исследование Dosil-Diaz et al .,  показал, что потребление мяса снижает риск рака легких, такое потребление обычно рассматривается как риск рака по следующим причинам. Гетероциклические амины, образующиеся при варке мяса, являются канцерогенами. Варка на древесном угле и / или копчение мяса производит вредные углеродные соединения, такие как пиролизаты и аминокислоты, которые обладают сильным канцерогенным действием. Например, PhIP (2-амино-1-метил-6-фенилимидазо [4,5-b] пиридин) является наиболее распространенным мутагеном по массе в вареной говядине и отвечает за ~ 20% от общей мутагенности, обнаруженной в жареная говядина. Ежедневное потребление PhIP среди американцев оценивается в 280–460 нг / день на человека.

Нитриты и нитраты используются в мясе, потому что они связываются с миоглобином, подавляя выработку экзотоксина ботулина; однако они являются мощными канцерогенами. Длительное воздействие пищевых добавок, таких как нитритные консерванты и азокрасители, было связано с индукцией канцерогенеза . Кроме того, бисфенол из пластиковых пищевых контейнеров может попадать в пищу и может повышать риск рака груди и простаты. Проглатывание мышьяка может увеличить риск рака мочевого пузыря, почек, печени и легких. Насыщенные жирные кислоты, трансжирные кислоты, рафинированный сахар и мука, присутствующие в большинстве пищевых продуктов, также связаны с различными видами рака. Было показано, что некоторые пищевые канцерогены активируют воспалительные пути.

Ожирение

Согласно исследованию Американского онкологического общества, ожирение было связано с повышенной смертностью от рака толстой кишки, груди (у женщин в постменопаузе), эндометрия, почек (почечные клетки), пищевода (аденокарцинома), кардии желудка, поджелудочной железы, простаты. , желчный пузырь и печень (рис. 5). Результаты этого исследования показывают, что из всех смертей от рака в Соединенных Штатах 14% мужчин и 20% женщин связаны с избыточным весом или ожирением. Усиленная модернизация и западные диета и образ жизни были связаны с увеличением распространенности людей с избыточным весом во многих развивающихся странах.

Внешний файл, содержащий изображение, иллюстрацию и т. Д. Имя объекта: 11095_2008_9661_Fig5_HTML.jpgРис. 5

Различные виды рака, связанные с ожирением. В США избыточный вес и ожирение могут быть причиной 14% всех случаев смерти от рака у мужчин и 20% смертей у женщин.

Исследования показали, что общие знаменатели ожирения и рака включают нейрохимические вещества; гормоны, такие как инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), инсулин, лептин; половые стероиды; ожирение; резистентность к инсулину; и воспаление.

Участие сигнальных путей, таких как сигнальный путь IGF / инсулин / Akt, путь лептина / JAK / STAT и другие воспалительные каскады, также связано как с ожирением, так и с раком. Например, было показано, что гипергликемия активирует NF-κB, который может связывать ожирение с раком. Также известно, что активируют NF-κB несколько цитокинов, продуцируемых адипоцитами, такие как лептин, фактор некроза опухоли (TNF) и интерлейкин-1 (IL-1). Энергетический баланс и канцерогенез тесно связаны. Однако остается неясным, могут ли ингибиторы этих сигнальных каскадов снижать риск рака, связанного с ожирением. Из-за вовлечения нескольких сигнальных путей, вероятно, потребуется потенциальный многоцелевой агент для снижения риска рака, связанного с ожирением.

Инфекционные агенты

Во всем мире около 17,8% новообразований связаны с инфекциями; этот процент колеблется от менее 10% в странах с высоким уровнем дохода до 25% в странах Африки. Вирусы составляют большинство раковых заболеваний, вызванных инфекциями (рис. 6). Вирус папилломы человека, вирус Эпштейна-Барра, вирус герпеса, связанный с саркомой Капоши, человеческий Т-лимфотропный вирус 1, ВИЧ, ВГВ и ВГС связаны с риском рака шейки матки, аногенитального рака, рака кожи, рака носоглотки, лимфомы Беркитта, лимфомы Ходжкина, Саркома Капоши, Т-клеточный лейкоз взрослых, В-клеточная лимфома и рак печени.

Внешний файл, содержащий изображение, иллюстрацию и т. Д. Имя объекта: 11095_2008_9661_Fig6_HTML.jpgРис. 6

Различные виды рака, связанные с инфекцией. По оценкам, общее количество случаев рака, вызванного инфекцией, в 2002 году составляет 17,8% от глобального бремени рака. Инфекционные агенты, связанные с каждым типом рака, показаны в скобках . ВПЧ вирус папилломы человека, вирус Т-клеточного лейкоза человека HTLV, вирус иммунодефицита человека ВИЧ, вирус Эпштейна-Барра EBV.

В западных развитых странах вирус папилломы человека и HBV являются наиболее часто встречающимися онкогенными ДНК-вирусами. Вирус папилломы человека обладает прямым мутагенным действием, индуцируя вирусные гены E6 и E7 , тогда как HBV, как полагают, обладает косвенным мутагенным действием, генерируя активные формы кислорода в результате хронического воспаления . Т-лимфотропный вирус человека является прямым мутагеном, тогда как считается, что ВГС (как и ВГВ) вызывает окислительный стресс в инфицированных клетках и, таким образом, действует косвенно через хроническое воспаление. Однако другие микроорганизмы, включая отдельных паразитов, такие как Opisthorchis viverrini или Schistosoma haematobiumи бактерии, такие как Helicobacter pylori , также могут быть вовлечены, действуя как кофакторы и / или канцерогены.

Механизмы, с помощью которых инфекционные агенты способствуют развитию рака, становятся все более очевидными. Воспаление, связанное с инфекцией, является основным фактором риска развития рака, и было показано, что почти все вирусы, вызывающие рак, активируют воспалительный маркер NF-κB. Аналогичным образом было показано , что компоненты Helicobacter pylori активируют NF-κB. Таким образом, средства, которые могут блокировать хроническое воспаление, должны быть эффективными при лечении этих состояний.

Загрязнение окружающей среды

Загрязнение окружающей среды связывают с различными видами рака (рис. 7). Он включает загрязнение атмосферного воздуха частицами углерода, связанными с полициклическими ароматическими углеводородами (ПАУ); загрязнение воздуха внутри помещений табачным дымом, формальдегидом и летучими органическими соединениями, такими как бензол и 1,3-бутадиен (которые могут особенно сказаться на детях); загрязнение пищевых продуктов пищевыми добавками и канцерогенными загрязнителями, такими как нитраты, пестициды, диоксины и другие хлорорганические соединения; канцерогенные металлы и металлоиды; фармацевтические препараты; и косметика.

Внешний файл, содержащий изображение, иллюстрацию и т. Д. Имя объекта: 11095_2008_9661_Fig7_HTML.jpgРис. 7

Различные виды рака, связанные с канцерогенами в окружающей среде. Канцерогены, связанные с каждым раком, показаны внутри скобок.

Многочисленные загрязнители наружного воздуха, такие как ПАУ, увеличивают риск рака, особенно рака легких. ПАУ могут прилипать к мелким углеродным частицам в атмосфере и, таким образом, проникать в наши тела в основном через дыхание. Было обнаружено, что длительное воздействие ПАУ-содержащего воздуха в загрязненных городах увеличивает риск смерти от рака легких. Было обнаружено, что помимо ПАУ и других мелких частиц углерода, другой загрязнитель окружающей среды, оксид азота, увеличивает риск рака легких у европейского населения некурящих. Другие исследования показали, что оксид азота может вызывать рак легких и способствовать метастазированию. Сообщалось также о повышенном риске детской лейкемии, связанной с воздействием выхлопных газов автомобилей.

Загрязнители воздуха в помещении, такие как летучие органические соединения и пестициды, увеличивают риск лейкемии и лимфомы у детей, а дети и взрослые, подвергающиеся воздействию пестицидов, имеют повышенный риск опухолей мозга, опухолей Вильма, саркомы Юинга и опухолей половых клеток. Было обнаружено, что внутриутробное воздействие органических загрязнителей окружающей среды увеличивает риск рака яичек. Кроме того, было обнаружено, что диоксан, загрязнитель окружающей среды от мусоросжигательных заводов, увеличивает риск саркомы и лимфомы.

Длительное воздействие хлорированной питьевой воды связано с повышенным риском рака. Нитраты в питьевой воде могут превращаться в мутагенные N-нитрозосоединения, которые увеличивают риск лимфомы, лейкемии, колоректального рака и рака мочевого пузыря.

Радиация

До 10% от общего числа случаев рака могут быть вызваны радиацией ( 64), как ионизирующие, так и неионизирующие, обычно от радиоактивных веществ и ультрафиолетовых (УФ) импульсных электромагнитных полей. Раковые образования, вызванные радиацией, включают некоторые типы лейкемии, лимфомы, рак щитовидной железы, рак кожи, саркомы, карциномы легких и груди. Один из лучших примеров повышенного риска развития рака после воздействия радиации - это увеличение случаев общих злокачественных новообразований, наблюдаемое в Швеции после воздействия радиоактивных осадков от Чернобыльской АЭС. Радон и продукты распада радона дома и / или на рабочих местах (например, в шахтах) являются наиболее распространенными источниками воздействия ионизирующего излучения. Было обнаружено, что присутствие радиоактивных ядер радона, радия и урана увеличивает риск рака желудка у крыс. Другой источник радиационного облучения - это рентгеновские лучи, используемые в медицинских учреждениях для диагностических или терапевтических целей. Фактически, риск рака груди от рентгеновских лучей наиболее высок среди девочек, подвергшихся облучению грудной клетки в период полового созревания, периода интенсивного развития груди. Другими факторами, связанными с радиационно-индуцированным раком у людей, являются возраст и физиологическое состояние пациента, синергетическое взаимодействие между радиацией и канцерогенами и генетическая предрасположенность к радиации.

Неионизирующее излучение, происходящее в основном от солнечного света, включает ультрафиолетовые лучи, которые являются канцерогенными для человека. Воздействие УФ-излучения представляет собой серьезный риск для различных типов рака кожи, включая базальноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному и меланому. Наряду с воздействием ультрафиолета от солнечного света, воздействие ультрафиолета от солярия для косметического загара может быть причиной роста числа случаев меланомы. Истощение озонового слоя в стратосфере может увеличить интенсивность дозы УФ-В и УФ-С, что может еще больше увеличить заболеваемость раком кожи.

Низкочастотные электромагнитные поля могут вызывать кластогенное повреждение ДНК. Источниками воздействия электромагнитного поля являются высоковольтные линии электропередачи, трансформаторы, двигатели электропоездов и, в более общем смысле, все типы электрического оборудования. Повышенный риск рака, такого как детская лейкемия, опухоли головного мозга и рак груди, объясняется воздействием электромагнитного поля. Например, дети, живущие в пределах 200 м от высоковольтных линий электропередачи, имеют относительный риск лейкемии 69%, тогда как дети, живущие на расстоянии 200-600 м от этих линий электропередачи, имеют относительный риск 23%. Кроме того, недавний метаанализ всех доступных эпидемиологических данных показал, что ежедневное продолжительное использование мобильных телефонов в течение 10 и более лет демонстрирует устойчивую картину повышенного риска опухолей головного мозга.

Рак - это предотвратимое заболевание, требующее серьезных изменений в образе жизни - продолжение1

Внешний файл, содержащий изображение, иллюстрацию и т. Д. Имя объекта: 11095_2008_9661_Fig1_HTML.jpgрисунок 1

Роль генов и окружающей среды в развитии рака. A Процентный вклад генетических факторов и факторов окружающей среды в развитие рака. Вклад генетических факторов и факторов окружающей среды в риск рака составляет 5–10% и 90–95% соответственно. BКоэффициенты семейного риска для отдельных видов рака. Цифры представляют собой отношения семейного риска, определяемые как риск для данного типа родственника пострадавшего человека, деленный на распространенность в популяции. Приведенные здесь данные взяты из исследования, проведенного в Юте для определения частоты рака у родственников первой степени родства (родители + братья и сестры + потомки). Коэффициенты семейного риска оценивались как отношение наблюдаемого числа случаев рака среди родственников первой степени родства к ожидаемому количеству, полученному от родственников из контрольной группы, на основании лет рождения (когорты) больных родственников. По сути, это обеспечивает скорректированный по возрасту коэффициент риска для родственников первой степени родства по сравнению с населением в целом. CПроцентный вклад каждого фактора окружающей среды. Представленные здесь проценты показывают относительную долю смертей от рака из-за указанного фактора риска окружающей среды.

Важность факторов образа жизни в развитии рака также была показана в исследованиях монозиготных близнецов. Только 5–10% всех случаев рака вызваны наследственным дефектом гена. Различные виды рака, которые были связаны с генетическими дефектами, показаны на рис. 2. Хотя все виды рака являются результатом множественных мутаций , эти мутации происходят из-за взаимодействия с окружающей средой .

Внешний файл, содержащий изображение, иллюстрацию и т. Д. Имя объекта: 11095_2008_9661_Fig2_HTML.jpgРис. 2

Гены, связанные с риском различных видов рака.

Эти наблюдения показывают, что большинство видов рака не имеют наследственного происхождения и что факторы образа жизни, такие как пищевые привычки, курение, употребление алкоголя и инфекции, оказывают сильное влияние на их развитие . Хотя наследственные факторы нельзя изменить, факторы образа жизни и окружающей среды потенциально можно изменить. Меньшее наследственное влияние рака и изменяемая природа факторов окружающей среды указывают на то, что рак можно предотвратить. К важным факторам образа жизни, влияющим на заболеваемость и смертность от рака, относятся табак, алкоголь, диета, ожирение, инфекционные агенты, загрязнители окружающей среды и радиация.


ФАКТОРЫ РИСКА РАКА

Табак

В отчете Консультативной комиссии главного хирурга США ( http://profiles.nlm.nih.gov/NN/Views/AlphaChron/date/10006/05/01/2008 ) в 1964 году было указано, что курение является основной причиной рака легких. и с тех пор прилагаются усилия по сокращению употребления табака. Употребление табака увеличивает риск развития как минимум 14 видов рака (рис. 3). Кроме того, на него приходится около 25–30% всех смертей от рака и 87% смертей от рака легких. По сравнению с некурящими, курящие мужчины в 23 раза, а курящие женщины в 17 раз чаще заболевают раком легких ( http://www.cancer.org/docroot/STT/content/STT_1x_Cancer_Facts_and_Figures_2008.asp, по состоянию на 05.01.2008 ). Канцерогенные эффекты активного курения хорошо известны; Агентство по охране окружающей среды США, например, в 1993 году классифицировало табачный дым в окружающей среде (от пассивного курения) как известный (Группа A) канцероген в легких человека ( http://cfpub2.epa.gov/ncea/cfm/recordisplay.cfm?deid = 2835, по состоянию на 01.05.2008.). Табак содержит не менее 50 канцерогенов. Например, один метаболит табака, эпоксид бензопирендиола, имеет прямую этиологическую связь с раком легких . Среди всех развитых стран, рассматриваемых в целом, распространенность курения медленно снижается; однако в развивающихся странах, где проживает 85% населения мира, распространенность курения увеличивается. Согласно исследованиям последних тенденций в употреблении табака, развивающиеся страны будут потреблять 71% табака в мире к 2010 году, при этом прогнозируется рост потребления на 80% в Восточной Азии ( http://www.fao.org/DOCREP/006/Y4956E/Y4956E00 .HTM, доступ к сайту: 11.01.08.). Использование ускоренных программ борьбы против табака с упором на области, где его употребление растет, будет единственным способом снизить уровень смертности от рака, связанного с табаком.

Внешний файл, содержащий изображение, иллюстрацию и т. Д. Имя объекта: 11095_2008_9661_Fig3_HTML.jpgРис. 3

Раковые заболевания, связанные с алкоголем и курением. Проценты представляют смертность от рака, связанного с употреблением алкоголя и курения, у мужчин и женщин, согласно данным Irigaray et al.

Как курение способствует развитию рака, до конца не изучено. Мы знаем, что курение может изменить большое количество сигнальных путей клеток. Результаты исследований в нашей группе установили связь между сигаретным дымом и воспалением. В частности, мы показали, что табачный дым может вызывать активацию NF-κB, маркера воспаления . Таким образом, противовоспалительные агенты, которые могут подавлять активацию NF-κB, могут иметь потенциальное применение против сигаретного дыма.

Мы также показали, что куркумин, полученный из диетической куркумы, может блокировать NF-κB, индуцированный сигаретным дымом . Помимо куркумина, мы обнаружили, что некоторые природные фитохимические вещества также ингибируют NF-κB, индуцированный различными канцерогенами. Таким образом, эти пищевые агенты, по-видимому, уменьшают канцерогенное действие табака. Более подробное обсуждение диетических агентов, которые могут блокировать воспаление и тем самым обеспечивать химиопрофилактический эффект, представлено в следующем разделе.

Рак - это предотвратимое заболевание, требующее серьезных изменений в образе жизни


Рак - это предотвратимое заболевание, требующее серьезных изменений в образе жизни


Ожидается, что в этом году у более 1 миллиона американцев и более 10 миллионов человек во всем мире будет диагностирован рак - болезнь, которую, как считается, можно предотвратить. Только 5–10% всех случаев рака можно отнести к генетическим дефектам, тогда как остальные 90–95% имеют свои корни в окружающей среде и образе жизни. Факторы образа жизни включают курение сигарет, диету (жареные продукты, красное мясо), алкоголь, пребывание на солнце, загрязнители окружающей среды, инфекции, стресс, ожирение и отсутствие физической активности. Фактические данные показывают, что из всех смертей, связанных с раком, почти 25–30% связаны с табаком, 30–35% связаны с диетой, около 15–20% связаны с инфекциями, а оставшийся процент приходится на другие факторы, такие как радиация, стресс, физическая активность, загрязнители окружающей среды и т. д. Таким образом, профилактика рака требует отказа от курения, повышенное употребление фруктов и овощей, умеренное употребление алкоголя, ограничение калорийности, физические упражнения, избегание прямого воздействия солнечных лучей, минимальное потребление мяса, употребление цельного зерна, вакцинация и регулярные осмотры. В этом обзоре мы представляем доказательства того, что воспаление является связующим звеном между агентами / факторами, вызывающими рак, и агентами, которые его предотвращают. Кроме того, мы приводим доказательства того, что рак - это предотвратимое заболевание, требующее серьезных изменений в образе жизни.


Ожидается, что в этом году у более 1 миллиона американцев и более 10 миллионов человек во всем мире будет диагностирован рак - болезнь, которую, как считается, можно предотвратить. Только 5–10% всех случаев рака можно отнести к генетическим дефектам, тогда как остальные 90–95% имеют свои корни в окружающей среде и образе жизни. Факторы образа жизни включают курение сигарет, диету (жареные продукты, красное мясо), алкоголь, пребывание на солнце, загрязнители окружающей среды, инфекции, стресс, ожирение и отсутствие физической активности. Фактические данные показывают, что из всех смертей, связанных с раком, почти 25–30% связаны с табаком, 30–35% связаны с диетой, около 15–20% связаны с инфекциями, а оставшийся процент приходится на другие факторы, такие как радиация, стресс, физическая активность, загрязнители окружающей среды и т. д. Таким образом, профилактика рака требует отказа от курения, повышенное употребление фруктов и овощей, умеренное употребление алкоголя, ограничение калорийности, физические упражнения, избегание прямого воздействия солнечных лучей, минимальное потребление мяса, употребление цельного зерна, вакцинация и регулярные осмотры. В этом обзоре мы представляем доказательства того, что воспаление является связующим звеном между агентами / факторами, вызывающими рак, и агентами, которые его предотвращают. Кроме того, мы приводим доказательства того, что рак - это предотвратимое заболевание, требующее серьезных изменений в образе жизни.

Ключевые слова: рак, экологические факторы риска, генетические факторы риска, профилактика.

ВСТУПЛЕНИЕ

После секвенирования собственного генома пионер геномных исследований Крейг Вентер заметил на конференции двадцать первого века: «Человеческая биология на самом деле намного сложнее, чем мы себе представляем. Все говорят о генах, которые они получили от матери и отца, для того или иного признака. Но на самом деле эти гены очень мало влияют на результаты жизни. Наша биология слишком сложна для этого и имеет дело с сотнями тысяч независимых факторов. Гены - это совершенно не наша судьба. Они могут дать нам полезную информацию о повышенном риске заболевания, но в большинстве случаев они не могут определить действительную причину заболевания или фактическую частоту заражения кем-либо. Большая часть биологии возникнет из сложного взаимодействия всех белков и клеток, работающих с факторами окружающей среды,http://indiatoday.digitaltoday.in/index.php?option=com_content&task=view&isseid=48&id=6022§ionid=30&Itemid=1 ).

Это утверждение очень важно, потому что поиск решений большинства хронических заболеваний, включая диагностику, профилактику и лечение рака, в геноме человека в современном мире преувеличивается. Наблюдательные исследования, однако, показали , что , как мы мигрируют из одной страны в другую, наши шансы быть поставлен диагноз большинства хронических заболеваний определяется не страной , откуда мы родом , но в стране мы мигрируют . Кроме того, исследования с однояйцевыми близнецами показали, что гены не являются источником большинства хронических заболеваний. Например, было обнаружено, что соответствие между однояйцевыми близнецами по раку груди составляет только 20%. Вместо наших генов наш образ жизни и окружающая среда являются причиной 90–95% наших самых хронических заболеваний.

Рак продолжает оставаться убийцей во всем мире, несмотря на огромное количество исследований и быстрых разработок, наблюдавшихся за последнее десятилетие. Согласно последним статистическим данным, рак составляет около 23% от общего числа смертей в США и является второй по частоте причиной смерти после болезней сердца . Тем не менее, с 1975 по 2002 год уровень смертности от болезней сердца резко снижался как среди пожилого, так и среди молодого населения США. В отличие от этого, в Соединенных Штатах не наблюдалось заметных различий в показателях смертности от рака.

Ожидается, что к 2020 году население мира увеличится до 7,5 миллиардов; из этого числа будет диагностировано около 15 миллионов новых случаев рака, и 12 миллионов онкологических больных умрут. Эти тенденции заболеваемости раком и показателей смертности снова напоминают нам о том, что в мае 1985 г. доктор Джон Бейлер вынес решение национальной программы США по борьбе с раком как «квалифицированный провал», суждение, вынесенное через 14 лет после официального объявления президентом Никсоном «войны с раком». Даже после дополнительной четверти века обширных исследований исследователи все еще пытаются определить, можно ли предотвратить рак, и спрашивают: «Если это можно предотвратить, почему мы проигрываем войну раку?» В этом обзоре мы пытаемся ответить на этот вопрос, анализируя потенциальные факторы риска рака и исследуя наши варианты регулирования этих факторов риска.

Рак вызывается как внутренними факторами (такими как наследственные мутации, гормоны и иммунные состояния), так и факторами окружающей среды / приобретенными факторами (такими как табак, диета, радиация и инфекционные организмы; рис. 1). Связь между диетой и раком подтверждается большим разбросом частоты конкретных видов рака в разных странах и наблюдаемыми изменениями заболеваемости раком при миграции. Например, было показано, что у азиатов заболеваемость раком простаты в 25 раз ниже, а заболеваемость раком груди в десять раз ниже, чем у жителей западных стран, и показатели заболеваемости этим раком существенно увеличиваются после того, как азиаты мигрируют на Запад ( http: //www.dietandcancerreportorg/?p=ER ).

Признаки и симптомы рака

Признаки и симптомы рака


Симптомы рака - это изменения в организме, вызванные наличием рака . Обычно они вызваны воздействием рака на ту часть тела, где он растет, хотя болезнь может вызывать более общие симптомы, такие как потеря веса или усталость. Существует более 100 различных типов рака с широким спектром различных признаков и симптомов, которые могут проявляться по-разному. 


Типичные симптомы от рака включают: 


  • Наличие необычной шишки на теле
  • Изменения родинки на коже , например, размера, цвета или толщины формы.
  • Постоянный кашель или охриплость
  • Изменение привычек кишечника , например необычный понос или запор.
  • Затруднение при глотании или продолжающееся несварение желудка
  • Любое аномальное кровотечение , включая кровотечение из влагалища , или кровь в моче или фекалиях.
  • Постоянная болячка или язва
  • Затрудненное мочеиспускание
  • Необъяснимая потеря веса
  • Необъяснимая боль
  • Необъяснимая усталость или утомляемость
  • Изменения кожи, такие как необъяснимая сыпь или необычная текстура.
  • Необъяснимая ночная потливость
  • Боль в животе
  • Необъяснимые боли (головные боли)


Увеличение производства лактата

Эффект Варбурга утверждает, что раковые клетки в присутствии кислорода и глюкозы выбирают другой путь производства энергии. Наблюдается, что раковые клетки превращают глюкозу в присутствии кислорода в лактат посредством лактатдегидрогеназы вместо того, чтобы традиционно пропускать пируват через цикл TCA для окислительного фосфорилирования.  Однако раковые клетки по-прежнему осуществляют окислительное фосфорилирование, но не в первую очередь с целью производства энергии, а для производства биомассы за счет использования промежуточных продуктов из цикла TCA. Этот уникальный метаболизм раковых клеток открывает двери для возможных методов лечения рака, включая нацеливание на лактатдегидрогеназу и промежуточную продукцию TCA.

Что такое рак кишечника?

Что такое рак кишечника?


Рак кишечника - это рак, который начинается в толстой кишке (толстой кишке) или в заднем проходе (прямая кишка). Он также известен как колоректальный рак.

Рак - это когда аномальные клетки начинают неконтролируемым образом делиться и расти. Клетки могут прорастать в окружающие ткани или органы и могут распространяться на другие участки тела. 

Кишечник состоит из двух основных частей: тонкой кишки и толстой кишки.

Пища, которую мы едим, попадает в толстый кишечник, где вода и некоторые питательные вещества абсорбируются, оставляя отходы. Он проходит через кишечник, прежде чем покинуть тело.

Наиболее распространенный тип рака кишечника поражает толстую кишку, в которую входят толстая кишка и задний проход. Рак толстой кишки также иногда называют колоректальным раком.

Рак начинается, когда в клетке что-то идет не так, и она начинает бесконтрольно расти, образуя опухоль.

Более 9 из 10 человек, у которых развивается рак кишечника в Великобритании, старше 50 лет.

Ваш риск развития рака кишечника может быть выше, если у вас есть сильная семейная история рака кишечника, или у вас есть генетическое заболевание, или у вас есть заболевание кишечника, такое как колит.

Хорошая новость заключается в том, что более половины всех случаев рака кишечника можно предотвратить путем изменения образа жизни.

К ним относятся отказ от курения, физическая активность - физические упражнения не менее 30 минут пять раз в неделю, поддержание здорового веса, употребление все меньшего и меньшего количества красного и обработанного мяса, выбор цельнозерновых продуктов и не менее пяти порций фруктов и овощей в день. , и сокращение алкоголя.

Чем меньше вы пьете, тем меньше риск. Если вы все-таки пьете, постарайтесь придерживаться государственных рекомендаций, это не более 14 единиц в неделю.

Кишечник является частью пищеварительной системы. Он разделен на тонкую и толстую кишку. Толстый кишечник включает:


  • двоеточие
  • задний проход (прямая кишка)
  • отверстие кишечника (анус)


Этот раздел посвящен раку прямой и толстой кишки. У нас есть отдельные разделы, посвященные раку анального канала и раку тонкой кишки.

Где начинается рак кишечника?

То, где начинается рак кишечника, повлияет на лечение, которое вы можете пройти. Например, лечение рака толстой кишки может отличаться от лечения рака прямой кишки.


Ободочная кишка - это первая часть толстой кишки. Он имеет длину около 5 футов и состоит из 4 секций. Рак может развиться в любом из них. 

Части толстой кишки:


  • Восходящая ободочная кишка - поднимается вверх по правой стороне живота. Он связан с тонкой кишкой через отдел кишечника, называемый слепой кишкой.
  • Поперечная ободочная кишка - проходит по телу справа налево, под животом.
  • Нисходящая ободочная кишка - проходит по левой стороне живота.
  • Сигмовидная кишка - S-образный изгиб, соединяющий нисходящую кишку с задним ходом.

Схема, показывающая части толстой кишки


Рак прямой кишки

Рак прямой кишки начинается в последней части толстой кишки (заднем проходе). Эта часть кишечника хранит фекалии (кал) до тех пор, пока они не будут готовы к выходу из организма. 

Рак прямой кишки еще называют раком прямой кишки.

Анальный рак

Рак анального канала начинается в анусе, который является отверстием в самом конце толстой кишки. Пу покидает ваше тело через задний проход. 




Таргетная терапия

Таргетная терапия


Тип лечения, при котором используются лекарства или другие вещества для выявления и атаки определенных типов раковых клеток с меньшим вредом для нормальных клеток. Некоторые виды таргетной терапии блокируют действие определенных ферментов, белков или других молекул, участвующих в росте и распространении раковых клеток. Другие виды таргетной терапии помогают иммунной системе убивать раковые клетки или доставлять токсичные вещества непосредственно к раковым клеткам и убивать их. Таргетная терапия может иметь меньше побочных эффектов, чем другие виды лечения рака. Большинство таргетных методов лечения - это либо низкомолекулярные препараты, либо моноклональные антитела.

ОБЗОР: Таргетная терапия при лечении солидных опухолей: практика противоречит теории

ОБЗОР: Таргетная терапия при лечении солидных опухолей: практика противоречит теории


Всего шесть десятилетий отделяют нас от момента первого клинического применения противоопухолевого препарата. За этот период противоопухолевая терапия прошла несколько критических фаз. Любопытно, что почти все основные достижения в цитостатической терапии были достигнуты на ранних этапах ее развития, когда практикующие онкологи имели в своем распоряжении лишь очень небольшой набор противоопухолевых препаратов, а именно цисплатин, доксорубицин, циклофосфамид, 5-фторурацил, тамоксифен и т. Д. .; большинство из них были разработаны 20-30 лет назад. Сегодня при лечении злокачественных новообразований используется огромное количество зарегистрированных цитостатических препаратов, но их количество не трансформировалось в качество, поскольку новые препараты не соответствуют основным целям противоопухолевой терапии - продлению жизни пациента и, идеальный случай, повышение эффективности лечения. Даже если эти цели были реализованы, «выигрыш» от противоопухолевой терапии заключался в небольшом увеличении общей выживаемости (в среднем на 3-5%, реже на 10%). Чаще к «преимуществам» новых лекарств относились такие критерии, как увеличение времени до прогрессирования опухоли, удобство использования лекарств без влияния на процент выживаемости, отсутствие токсических побочных эффектов определенных типов и т. Д. Попытки повысить эффективность лекарств за счет многократного увеличения терапевтическая доза и использование ингибиторов механизмов резистентности опухоли или тканевых протекторов оказались безуспешными. Ситуацию в химиотерапии солидных опухолей накануне XXI века можно охарактеризовать как застойную. К тому времени эффективность «классической» химиотерапии, направленной против генома опухоли и / или аппарата пролиферации клеток, достигла абсолютного потолка. «выигрыш» от противоопухолевой терапии заключался в небольшом увеличении общей выживаемости (в среднем на 3-5%, реже на 10%). Чаще к «преимуществам» новых препаратов относились такие критерии, как увеличение времени до прогрессирования опухоли, удобство использования лекарств без влияния на процент выживаемости, отсутствие токсических побочных эффектов определенных типов и т. Д. Попытки повысить эффективность лекарств за счет многократного увеличения терапевтическая доза и использование ингибиторов механизмов резистентности опухоли или тканевых протекторов оказались безуспешными. Ситуацию в химиотерапии солидных опухолей накануне XXI века можно охарактеризовать как застойную. К тому времени эффективность «классической» химиотерапии, направленной против генома опухоли и / или аппарата пролиферации клеток, достигла абсолютного потолка. «выигрыш» от противоопухолевой терапии заключался в небольшом увеличении общей выживаемости (в среднем на 3-5%, реже на 10%). Чаще к «преимуществам» новых лекарств относились такие критерии, как увеличение времени до прогрессирования опухоли, удобство использования лекарств без влияния на процент выживаемости, отсутствие токсических побочных эффектов определенных типов и т. Д. Попытки повысить эффективность лекарств за счет многократного увеличения терапевтическая доза и использование ингибиторов механизмов резистентности опухоли или тканевых протекторов оказались безуспешными. Ситуацию в химиотерапии солидных опухолей накануне XXI века можно охарактеризовать как застойную. К тому времени эффективность «классической» химиотерапии, направленной против генома опухоли и / или аппарата пролиферации клеток, достигла абсолютного потолка.

К основным нерешенным проблемам современной химиотерапии относятся недостаточная селективность, т.е. неоправданное повреждение нормальных клеток, и эмпирический выбор противоопухолевых препаратов. В силу своей геномной нестабильности опухолевые клетки быстро развивают устойчивость к противоопухолевым агентам; поэтому создание новых цитостатических препаратов со «старым» механизмом действия редко дает положительные результаты. Более того, токсичность лекарства из-за одних и тех же (с опухолью) мишеней в организме пациента (костный мозг, эпителий слизистой оболочки и т. Д.) Ограничивает использование многих цитостатиков в адекватных дозах, что ускоряет развитие лекарственной устойчивости. В отличие от антимикробной терапии, где такие неудачи являются результатом активации новых механизмов резистентности «под давлением» широко используемых антибиотиков, Недавно разработанные цитостатические препараты не смогли повысить эффективность противоопухолевого лечения, поскольку механизмы устойчивости те же, что и 60 лет назад. Это говорит о том, что подход, направленный на повреждение генома опухоли и уничтожение клеток, делает все возможное, и вряд ли можно ожидать прорыва в этой области. Одни и те же мишени для цитостатической терапии как в самой опухоли, так и в нормальных органах и тканях являются основными факторами, ответственными за эти неудачи. Несомненный прогресс достигнут только в терапии опухолей, порог чувствительности которых ниже, чем у нормальных органов и тканей. В других ситуациях все дополнительные подходы, такие как модификация структуры цитостатических препаратов, увеличение дозы с последующей трансплантацией клеток-предшественников гемопоэза, использование ингибиторов механизмов резистентности и т. Д.

Таргетная терапия - это принципиально новый подход к медикаментозному лечению злокачественных новообразований, появившийся в последнее десятилетие. Хотя ее цель еще не сформулирована окончательно, подразумевается, что ее основное отличие от традиционной химиотерапии заключается в целенаправленном воздействии на опухолевые клетки, не нарушая нормальных клеток и тканей. Ожидалось, что новый подход, независимо или в сочетании с традиционной химиотерапией, станет радикальным отходом от «классических» методов и прорывом в фармакотерапии злокачественных опухолей. Учитывая, что основные принципы таргетной терапии были заявлены около десяти лет назад, нам кажется целесообразным рассмотреть ее основные вехи и подвести некоторые промежуточные результаты в их практическом применении.


ОПРЕДЕЛЕНИЕ НАПРАВЛЕННОЙ ТЕРАПИИ

Какова цель таргетной терапии и что мы называем лекарствами таргетного действия? Не существует четких описаний, отличающих таргетную терапию от других подходов к противоопухолевой терапии. Первое официальное заявление об основных целях, сделанное Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), предполагает, что под лекарственным средством целевого действия следует понимать лекарство, рецепту которого должен предшествовать официально зарегистрированный диагностический тест, подтверждающий существование целевого препарата за его эффект. Требуется, чтобы этот диагностический тест был неотъемлемой частью неявной комбинации, компонентом которой является лекарство целевого действия, и, хотя и поставляется под разными покрытиями, всегда должен использоваться как единое целое, чтобы обеспечить максимальный терапевтический эффект. эффект [ 1]. Хотя это определение дает исчерпывающее описание одного из основных принципов таргетной терапии, то есть идентификации цели до ее назначения пациенту (или, точнее, пациентам, опухоли которых выражают эту цель), мы не думаем, что это быть полным. Присутствие ДНК, основной мишени для алкилирования цитостатических агентов, в любой опухолевой клетке может быть легко установлено с помощью зарегистрированных диагностических тестов, но это не причина для отнесения, например, циклофосфамида к лекарствам таргетного действия. На наш взгляд, основные требования к таргетной терапии следующие:

- подтвержденное влияние на мишень (рецептор, фактор роста и т. д.), критическое для выживания опухоли и не наносящее ущерба нормальным органам и тканям;

- проверка и оценка цели (целей) зарегистрированными диагностическими тестами; прогнозирование эффективности противоопухолевой терапии (например, высокая эффективность при наличии цели и нулевая эффективность при ее отсутствии);

- отсутствие токсичности, связанной с основным механизмом действия препарата, и низкий или нулевой уровень неспецифической токсичности (аллергические реакции, эффекты коагуляции и др.).

Использование этого набора критериев помогает преодолеть главный недостаток традиционной химиотерапии - эмпирическое назначение лекарств (одна и та же химиотерапия обычно назначается всем пациентам с определенным типом и стадией опухоли без предварительного разделения их на когорты с наиболее благоприятным прогнозом). терапевтический эффект) и их неспецифическое действие (применение препаратов в максимально эффективных дозах часто ограничивается их общетоксичностью).

В настоящее время огромное количество противоопухолевых агентов, «заявленных» производителями как препараты целевого действия и «допущенных» для использования практикующими врачами в этой области, прошли регистрацию и / или проходят клинические испытания. Наиболее популярные из них:

- препараты, действующие на рецепторы (и их лиганды), ферменты и т. д., опосредующие передачу сигнала к опухолевым клеткам (антитела, небольшие молекулы и т. д.);

- препараты, ингибирующие микросреду опухоли, критически важную для выживания опухоли;

- антитела, вызывающие иммунный ответ и / или доставляющие токсичные вещества (радиоактивные материалы, цитостатические препараты и т. д.) к опухолевым клеткам.

Большинство этих агентов лишены цитотоксической активности и способности убивать или повреждать опухолевые клетки, но обладают выраженным цитостатическим действием, ингибируя пролиферацию и / или стимулируя дифференцировку опухолевых клеток посредством ингибирования механизмов, ответственных за формирование злокачественного фенотипа. Другими словами, эффекты этих препаратов не являются лечебными и заключаются в замедлении роста опухоли или, в лучшем случае, в уменьшении массы опухоли, что не умаляет их достоинств, при этом происходит переход от злокачественного новообразования к вялому хроническому процессу. только цель несколько менее привлекательная, чем лечение.

В этом обзоре современное состояние таргетной терапии солидных опухолей будет рассмотрено на примере некоторых из наиболее популярных препаратов таргетного действия - моноклональных антител (бевацизумаб и трастузумаб) и ингибиторов тирозинкиназы (эрлотиниб и др.). гефитиниб).


АНТИАНГИОГЕННАЯ ТЕРАПИЯ И БЕВАЦИЗУМАБ

Воздействие на VEGF (вазоэндотелиальный фактор роста) имеет решающее значение для выживания опухоли и не наносит ущерба нормальным органам и тканям. В нормальных условиях активация ангиогенеза, то есть образование новой сосудистой сети, происходит во время эмбриогенеза или, если мы имеем дело со взрослыми организмами, в определенных физиологических состояниях, например, беременность, заживление ран и т. Д. У здоровых взрослых только 0,01% эндотелиальных клеток проходят митоз (1 раз в 10 лет) [ 2]. Однако ситуация кардинально меняется, если включить онкогенез. Конечно, ни онкогенез, ни постоянная потребность опухолей в кислороде и питательных веществах не «программируются» организмом заранее. В момент возникновения злокачественные опухоли окружены кровеносными сосудами, снабжающими нормальные ткани кислородом и питательными веществами; следовательно, полезные вещества могут быть доставлены к опухолевым клеткам только путем диффузии и только при небольших размерах опухоли (1-2 мм 3 ) [ 3]. Первоначально опухоль лишена стромы, клетки которой (фибробласты и др.) Способны продуцировать специальные проангиогенные вещества, инициирующие рост новых сосудов в постэмбриональный период. Следовательно, на ранних этапах туморогенеза опухолевые клетки должны восстановить эту способность, характерную для их эмбриональной стадии. Именно это обстоятельство, а не усиление пролиферации опухолевых клеток увеличивает временной интервал до момента, когда масса опухоли достигнет определенного «клинически значимого» уровня. Из-за неоднородности популяций опухолевых клеток проангиогенные вещества могут продуцироваться только первичными (но не метастатическими) опухолями.

Гипоксия из-за продолжающегося недостаточного кровоснабжения является основным фактором, стимулирующим ангиогенез опухоли. Способность стимулировать ангиогенез характерна для многих активных веществ: VEGF; фактор роста тромбоцитов (PDGF или тимидинфосфорилаза); фактор роста фибробластов (FGF-1, FGF-2); ангиопоэтин-1 (ang-1) и др. Они продуцируются опухолевыми, стромальными и эндотелиальными клетками, внеклеточным матриксом и клетками крови [ 4]. В нормальных условиях и при росте опухоли активность проангиогенных веществ уравновешивается антиангиогенными веществами. Относительный вклад проангиогенных и антиангиогенных молекул в формирование сосудистой сети опухоли зависит от гистологического типа и происхождения опухоли, динамики их экспрессии в онкогенезе, а также от регрессии и рецидива опухоли. Их влияние на формирование новой сосудистой сети опухоли реализуется через различные механизмы, такие как повышение проницаемости сосудистой стенки, привлечение циркулирующих предшественников эндотелиоцитов, стимуляция миграции и пролиферации эндотелиоцитов и т. Д.

У взрослых организмов процессы васкуляризации инициируются циркулирующими предшественниками эндотелия (CEP) и гемопоэтическими стволовыми клетками (HSC) (возможно, происходящими из общего предшественника (гемангиобласта)), происходящими из костного мозга. Эти клетки экспрессируют на своей поверхности специальные рецепторы для основного фактора, способствующего ангиогенезу, VEGF [ 5 ]. Именно CEP и HSC, а не зрелые эндотелиоциты, ответственны за начало ангиогенеза опухоли [ 6 ]. Способность этих клеток, находящихся в костном мозге и периферической крови, стимулировать ангиогенез у взрослых организмов, является предпосылкой для положительного эффекта «аутотрансплантации» костного мозга (или стимулированных HSC) у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Ангиогенез опухоли никогда не происходит «в нужном месте и в нужное время», а новообразованные сосуды обычно имеют недостаточность как по структуре, так и по функциям. Образование «незрелых» сосудов с нарушенной структурой стенки и неправильной архитектоникой является результатом дисбаланса между проангиогенным и антиангиогенным эффектами на ангиогенез опухоли. Эти дефекты компенсируются повышенной проницаемостью и высокой плотностью микрососудов опухоли. Некоторые типы опухолей (например, рак молочной железы и толстой кишки, меланомы и т. Д.) Проявляют сосудистую мимикрию или мозаичную структуру, где некоторые части их микрососудистой стенки состоят из опухолевых клеток, а не из эндотелиальных клеток [ 7 , 8 ]. Благодаря такой мозаичной структуре ежедневно до 10 6опухолевые клетки (вся масса опухоли обычно не превышает 1 г) выходят в циркулирующую кровь [ 8 ]. Эти факторы прямо или косвенно увеличивают злокачественный потенциал опухоли и снижают ее чувствительность к противоопухолевой терапии. Повышенная проницаемость и высокая плотность микрососудов опухоли, а также сосудистая мимикрия обеспечивают адекватное снабжение тканей опухоли питательными веществами и стимулируют метастазирование, несмотря на незрелость сосудов, в то время как нарушение архитектоники и структурная недостаточность сосудов опухоли создают высокий градиент давления, который препятствует циркуляции и доставке лекарств в опухолевые клетки.

Эти события делают ангиогенез и образованную de novo сосудистую сеть опухоли привлекательными мишенями для противоопухолевой терапии. Соединения, стимулирующие рост новых сосудов и функциональную активность их специфических рецепторов, и сформированный de novo эндотелий сосудов являются потенциальными мишенями для антиангиогенной терапии.

Как следует из определения, антиангиогенная терапия не является лечебной, не направлена ​​на опухолевые клетки. Однако ингибирование ангиогенеза опухоли и регрессия опухолевых сосудов, сформированных de novo, может переводить опухоль в «спящее» состояние, связанное с задержкой роста опухоли и уменьшением ее размера из-за гипоксии. В идеале опухоль и метастазы должны стать клинически не обнаруживаемыми, поскольку питательные вещества могут проникать в них исключительно путем диффузии. Подавление ангиогенеза может привести к «нормализации» внутриопухолевой сосудистой сети [ 9]. Этот феномен используется многими авторами как пример парадоксального синергизма в действии обычных цитостатических и антиангиогенных препаратов, т.е. «деваскуляризация» теоретически должна быть связана с подавлением доставки цитостатических препаратов к клеткам-мишеням, но «нормализация» сосудистой сети опухоли улучшает лекарство. доставка даже при уменьшении количества судов.

Наиболее популярные цитостатические препараты (таксаны, ингибиторы топоизомеразы, пуриновые антиметаболиты, интерферон и др.) Обладают токсическим (прямым и косвенным) действием на сосудистую сеть опухоли. Это обстоятельство стимулировало развитие нового направления в лечении рака - метрономной химиотерапии. Это влечет за собой назначение цитостатических препаратов в гораздо более низких дозах, чем это необходимо для получения «прямого» противоопухолевого эффекта, но достаточно высоких, чтобы разрушить эндотелий сосудов опухоли. Эти дозы обычно нетоксичны; следовательно, цитостатические препараты можно вводить в течение достаточно длительного периода времени без риска восстановления поврежденного эндотелия [ 10]. Предполагается, что использование эндотелиальных клеток в качестве мишеней для противоопухолевой терапии позволит избежать или значительно отсрочить возникновение резистентности, поскольку в отличие от опухолевых клеток геном эндотелиальных клеток менее подвержен мутациям. Предварительные исследования солидных опухолей дали обнадеживающие результаты, но не вышли за рамки протокола пилотного исследования [ 11 , 12]. Следует признать, что некоторые подходы, разработанные задолго до появления метрономной терапии, имеют схожие антиангиогенные механизмы действия. Примером может служить использование поддерживающей терапии у пациентов с острым лимфобластным лейкозом. У этих пациентов интенсивная индукционная терапия и консолидация ремиссии поддерживались длительным приемом низких доз цитостатических препаратов, что уменьшало риск рецидива. Хотя эта терапия получила широкое признание, ее вклад в общий терапевтический эффект довольно невелик и не может рассматриваться как полноценная таргетная терапия, поскольку она не направлена ​​против конкретных целей.

VEGF - один из самых мощных стимуляторов неоангиогенеза. Этот пептид или, точнее, один из представителей семейства VEGF, VEGF-A, был выделен и описан в 1980-х годах под названием «фактор сосудистой проницаемости» (VPF) [ 13], что отражает его способность увеличивать проницаемость сосудов с ~ 1000 раз большей эффективностью, чем гистамин. В настоящее время известно несколько изоформ белка VEGF (VEGF-A - VEGF-E), фактора роста плаценты (PLGF) и близких по структуре гликопротеинов (PDGF). Повышенная экспрессия изоформ VEGF характерна для некоторых злокачественных опухолей (груди, легких, поджелудочной железы, почек, яичников, мочевого пузыря, головного мозга; множественные миеломы, лимфомы и др.); очень часто это предсказывает неблагоприятный исход. Гипоксия - главный фактор, стимулирующий синтез VEGF, особенно в паранекротических зонах опухоли. Синтез VEGF в условиях гипоксии является результатом повышенной экспрессии фактора, индуцированного гипоксией (HIF-1). Продукт гена опухолевого супрессора фон Хиппеля-Линдау (VHL) отвечает за негативную регуляцию VEGF [ 14]. Низкая активность этого гена связана с наследственным синдромом, проявляющимся в активации неоангиогенеза и высоким риском злокачественных новообразований (почки, мозг, надпочечники, поджелудочная железа и др.).

Эффект VEGF направлен на домены, прилегающие к сайту его синтеза, но он также может влиять на более отдаленные цели. VEGF оказывает свое действие на эндотелиальные клетки посредством связывания с их специфическими рецепторами. Различные представители семейства VEGF (VEGF-A, -B, -C, -D и PLGF) с разной аффинностью связываются с тремя основными рецепторами тирозинкиназы - VEGFR-1 (fms-подобная тирозинкиназа-1, Flt-1) , VEGFR-2 (KDR; Flk-1) и VEGFR-3. Действие наиболее активного изомера (VEGF-A) на эндотелиальные клетки опосредуется VEGFR-1 и VEGFR-2; VEGFR-3 отвечает за формирование и функционирование лимфатических сосудов [ 15 ].

Эти данные позволяют предположить, что VEGF является привлекательной мишенью для противоопухолевой терапии, поскольку позволяет реализовать все основные цели антиангиогенной терапии. В современных исследованиях активность VEGF «нейтрализуется» специфическими гуманизированными антителами, например бевацизумабом (Авастином). Их связывание с VEGF блокирует его способность действовать на специфические рецепторы.

Клинические рандомизированные исследования установили, что комбинация бевацизумаба с химиотерапией (иринотекан плюс 5-фторурацил) значительно (с 15,6 до 20,3 месяцев) увеличивает среднюю выживаемость у пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших цитостатической терапии [ 16 ]. У пациентов с колоректальным раком, прогрессировавшим после химиотерапии иринотеканом, добавление бевацизумаба к терапии второй линии (оксалиплатин плюс 5-фторурацил) значительно увеличивало выживаемость по сравнению с контрольной группой (только химиотерапия по той же схеме) с 10,8 до 13 месяцев [ 17 ]. В этом исследовании отбор пациентов для монотерапии бевацизумабом (третья группа исследования) пришлось прекратить из-за худших показателей выживаемости.

Терапевтическая эффективность паклитаксела, вводимого в виде монотерапии или в комбинации с бевацизумабом, изучалась у пациентов с метастатическим раком молочной железы, ранее не получавшим химиотерапию. Статистически значимое ( p <0,0001) улучшение выживаемости без прогрессирования было обнаружено в когорте, получавшей комбинированную терапию (медиана выживаемости составила 13,3 месяца по сравнению с 6,7 месяцами у пациентов, получавших монотерапию паклитакселом). Однако продолжительность жизни (общая выживаемость) в группе, получавшей комбинированную терапию, не увеличилась [ 18 ]. В другом протоколе добавление бевацизумаба к химиотерапии (капецитабин) не привело к улучшению терапевтического эффекта у пациентов с метастатическим раком молочной железы, ранее получавшим химиотерапию [ 19]. На основании этого открытия бевацизумаб не рекомендовался для включения во вторую и последующие линии лечения метастатического рака молочной железы.

У пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) бевацизумаб в сочетании с химиотерапией (карбоплатин плюс паклитаксел) вызывал статистически значимое увеличение общей выживаемости до 12,3 месяцев по сравнению с 10,3 месяцами у пациентов, получавших только химиотерапию (контроль) [ 20 ].

Эти данные предполагают, что комбинированное лечение (бевацизумаб плюс химиотерапия) является стратегией выбора у пациентов с раком груди, НМРЛ и колоректальными опухолями. Однако монотерапия бевацизумабом оказалась наименее эффективной у этой категории пациентов. Рак яичников - единственная опухоль, терапевтический эффект бевацизумаба соизмерим с действием обычных лекарств. Однако показание таким пациентам бевацизумаба всегда влечет за собой высокий риск летальных осложнений, например перфорации кишечника и перитонита [ 21 , 22 ].

Наличие VEGF может быть доказано и определено с помощью зарегистрированных диагностических тестов и имеет прогностическое значение для терапии. В зависимости от размера любой клинически обнаруживаемой опухоли для роста требуется новая сосудистая сеть. Этот процесс широко известен как ангиогенез, опосредованный VEGF. Однако клинические эффекты антиангиогенных препаратов наблюдаются у определенных категорий пациентов, т.е., несмотря на априорную универсальность, терапия против VEGF эффективна против ограниченного круга злокачественных опухолей.

Попытки установить пороговый уровень экспрессии VEGF (проангиогенных веществ или их специфических рецепторов), выше которого терапевтический эффект от бевацизумаба наиболее вероятен, не увенчались успехом. Цели для этих анализов (кровь, ткани, эндотелиальные или опухолевые клетки) и методы их анализа также были неясны. В отличие от экспериментальных моделей, используемых для изучения эффектов бевацизумаба на ангиогенез в повторно инокулированных опухолях, локализованных в удобном для исследователя месте (например, подкожно-жировая клетчатка, брюшная полость и т. Д.), Клинические исследования антиангиогенных препаратов должны проводиться в различных микро средах в зависимости от первичной и метастатической локализации опухоли (легкое, печень, кости, мозг, метастазы и др.). Следовательно, результат антиангиогенной терапии зависит от многих факторов, таких как конкретная локализация,

Как упоминалось выше, эффекты VEGF опосредуются двумя рецепторами, VEGFR-1 и VEGFR-2. Даже в эндотелиоцитах и ​​их предшественниках эти рецепторы выполняют различные функции, которые не являются однозначными с точки зрения противоопухолевого лечения. У взрослых VEGFR-1 и VEGFR-2 экспрессируются практически всеми эндотелиальными клетками сосудов (за исключением кровеносных сосудов головного мозга). Эффекты VEGFR-2 на эндотелий сосудов были подробно изучены и заключаются в стимуляции ангиогенеза за счет пролиферации, миграции и дифференцировки эндотелиальных клеток и ингибирования их апоптоза. Кроме того, этот рецептор отвечает за повышенную проницаемость сосудов и образование сосудистых островков [ 23]. Функциональная роль VEGFR-1 значительно менее понятна и более неопределенно описана как зависящая от стадии развития и типа клеток [ 24]. Роль циркулирующих (не связанных с клетками) рецепторов VEGF еще полностью не изучена; предположительно, они действуют как ловушки VEGF в большом круге кровообращения. Экспрессия рецепторов VEGF и, соответственно, их предполагаемая роль не ограничивается эндотелиоцитами. Экспрессия VEGFR-1 была обнаружена в других (включая неэндотелиальные) клетках, таких как HSC, моноциты, трофобласты, хориокарциномы, множественные миеломы и лейкозные клетки. VEGFR-2 экспрессируется в CEP, эпителиальных клетках поджелудочной железы, предшественниках сетчатки, мегакариоцитах и ​​т. Д. Коэкспрессия VEGFR-1 и VEGFR-2 происходит в интактных клетках яичек и миометрия. Высокие уровни обоих рецепторов (ко-гиперэкспрессия) характерны для опухолей почек, мочевого пузыря, яичников, груди и некоторых опухолей головного мозга.

В 2003 году мы выявили экспрессию рецепторов VEGF на опухолевых клетках рака молочной железы и впервые показали, что разные рецепторы имеют противоположно направленное прогностическое значение [ 25 ]. У пациентов с местно-распространенным раком молочной железы экспрессия VEGFR-1 после прекращения неоадъювантной химиотерапии предсказывает значительное увеличение выживаемости, тогда как экспрессия VEGFR-2 подразумевает значительное ухудшение прогноза. Функциональная роль этих рецепторов в опухолевых клетках до сих пор неясна, но результаты этого исследования заслуживают внимания и подтверждаются с помощью более совершенных методов, чем те, которые использовались в нашем исследовании [ 26 - 29]. Мы исходили из предположения, что VEGF, секретируемый опухолевыми клетками в условиях гипоксии, может ингибировать их пролиферацию, воздействуя на опухолевые клетки, экспрессирующие VEGFR-1. Подобные эффекты на опухолевые клетки, экспрессирующие VEGFR-2, вызывают метастазирование, поскольку все эти механизмы, будь то ингибирование роста или метастазирование, позволяют опухолевым клеткам выходить из гипоксии различными путями. Было высказано предположение, что эффекты VEGF на опухоль могут реализовываться не только через проангиогенные факторы, но также могут быть прямыми, то есть стимуляцией или ингибированием. Эта гипотеза не получила широкого признания во время ее формулировки в 2003 году, поскольку в то время антиангиогенные препараты были недоступны. Экспериментальная проверка этой гипотезы позволит выделить популяцию пациентов с опухолевыми клетками, экспрессирующими VEGFR-1, которым противопоказана антиангиогенная терапия, основанная на ингибировании VEGF. В противном случае у пациентов со сверхэкспрессией VEGFR-2 в опухолевых клетках нейтрализация VEGF, основанная на «прямом» ингибировании пролиферации и метастазирования, может вызвать дополнительный противоопухолевый эффект.

Отсутствие токсичности, связанной с основным механизмом действия бевацизумаба, и низкий или нулевой уровень неспецифической токсичности. Как и ожидалось, бевацизумаб лишен вредных побочных эффектов (цитопения, стоматит и т. Д.), Характерных для других цитостатиков, но несколько увеличивает риск миелосупрессии при использовании в сочетании с химиотерапией (по-видимому, из-за его влияния на HSC). Однако этот препарат имеет ряд побочных эффектов, некоторые из которых могут быть очень серьезными. (Эти эффекты подробно описаны в инструкции по применению препарата в США, где обобщены данные (как опубликованные, так и неопубликованные) цитируемых исследований [ 17 - 22].]). У пациентов с колоректальным раком у 2,4% пациентов, получавших бевацизумаб, была перфорация кишечника с летальным исходом примерно в 30%. Несмотря на высокую клиническую эффективность схемы бевацизумаб плюс химиотерапия у пациентов с раком яичников, от этого лечения пришлось отказаться из-за высокой частоты перфораций кишечника. У 4-15% пациентов, перенесших экстренные операции на фоне лечения бевацизумабом, заживление ран осложнилось расхождением внешних и внутренних швов, недостаточностью анастомозов, раневыми кровоизлияниями и т. Д.

Тридцать один процент пациентов с плоскоклеточным раком и 4% пациентов с другими гистологическими подтипами немелкоклеточного рака легкого, получавших комбинированное лечение (бевацизумаб плюс химиотерапия), имели тяжелые или смертельные кровотечения. Примечательно, что в когорте, получавшей только химиотерапию, такие осложнения отсутствовали. Для этой группы также были характерны артериальные тромбозы и тромбоэмболии (инсульты, преходящая ишемия, инфаркт миокарда, окклюзия легочной артерии и др.), Иногда со смертельным исходом. Эти осложнения были обнаружены у 4,4% пациентов, получавших бевацизумаб в сочетании с химиотерапией (для сравнения: 1,9% в группе химиотерапии). Тяжелая (III и IV степени) артериальная гипертензия в группе лечения бевацизумабом встречалась чаще (8–18%). У <= 3% пациентов бевацизумаб вызывал выраженную протеинурию (> 3. 5 г белка в сутки); нефротический синдром был обнаружен у 0,5% пациентов, получавших бевацизумаб. Примечательно, что у пациентов этой группы уровень белка в моче никогда не возвращался к норме после прекращения терапии бевацизумабом.


АНТИ-HER-2-ТЕРАПИЯ И ТРАСТУЗУМАБ

Влияние на HER-2 критично для выживания опухоли и не наносит ущерба нормальным тканям и органам. HER-2 (HER-2 / neu или ErbB2) представляет собой трансмембранный рецептор тирозинкиназы, относящийся к семейству рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR). Помимо HER-2, это семейство включает другие рецепторы - EGFR (ErbB1), ErbB3 и ErbB4. Функциональная роль этих рецепторов, которые выражаются подавляющим большинством нормальных и злокачественно трансформированных эпителиальных клеток, заключается в передаче трансмембранных сигналов. Однако предполагается, что злокачественные клетки, активность которых стимулируется этим путем, проявляют качественные (мутации, структурные изменения и т. Д.) Или количественные (сверхэкспрессия, амплификация) преобразования рецепторов и / или их кодирующих генов. Все рецепторы EGFR имеют сходную структурную организацию и состоят из внеклеточного домена, ответственного за связывание лиганда,30 ].

Взаимодействие лигандов EGFR, ErbB3 и ErbB4 с внеклеточным доменом приводит к гетеро- или гомодимеризации соответствующих рецепторов, то есть связыванию двух разных или идентичных рецепторов. Отличительной особенностью рецепторов EGF является димеризация и последующее фосфорилирование фрагмента тирозинкиназы и активация внутриклеточных каскадов, ответственных за запуск и передачу внутриклеточных сигналов. Роль лигандов выполняют многочисленные связанные с EGF пептиды - эпидермальный фактор роста (EGF), амфирегулин, бетацеллулин, эпирегулин и др. Большинство лигандов рецептора ErbB высвобождаются и действуют локально (в аутокринном или паракринном режиме) [ 31 ] .

HER-2 не имеет собственных лигандов; его гипотетическая функция - «партнерство» при гетеродимеризации с другими членами этого семейства [ 32]. Способность к гетеродимеризации - необходимое условие эффективного функционирования «дефектных» членов семьи. Таким образом, гетеродимеризация HER-2, лишенного лиганда, и ErbB3, лишенного активной тирозинкиназы, создает «пару», которая эффективно передает внешние сигналы внутри клетки. Гетеродимеризация также влияет на «амплитуду» и продолжительность передачи сигнала после связывания лиганда. Гетеродимеры, содержащие HER-2, обладают более сильным и продолжительным действием благодаря способности HER-2 усиливать связывание рецептора-партнера с лигандом, подавлять интернализацию комплекса лиганд-рецептор и увеличивать вероятность повторного использования рецепторов, которые были интернализованы [ 33 ].

Фосфорилирование тирозинкиназы приводит к активации сигнальных путей, запускающих такие важные для процессов прогрессирования опухоли, как рост, пролиферацию, миграцию, дифференцировку и ингибирование апоптоза клеток. Помимо передачи сигнала, эти взаимодействия могут вызывать усиление или разделение сигналов путем изменения клеточных ответов на одни и те же стимулы [ 30 ].

Считается, что количественные или качественные изменения специфических рецепторов (или кодирующих генов) некоторых представителей семейства ErbB ответственны за образование и рост многих злокачественных эпителиальных опухолей (груди, толстой кишки, поджелудочной железы, легких, мочевого пузыря, почки и т. Д.) ). Их наличие во многих опухолях связано с неблагоприятным прогнозом и низкой эффективностью противоопухолевой терапии [ 31]. Гиперэкспрессия HER-2 и / или амплификация гена, кодирующего HER-2 (HER-2-положительные опухоли), обнаруженные у 25-30% пациентов с раком груди, связаны (точнее, были связаны до начала клиническое применение трастузумаба) со значительным снижением выживаемости по сравнению с популяцией пациентов, аналогичной первому по другим характеристикам. Неблагоприятный отдаленный клинический прогноз для таких пациентов можно объяснить как более высокой агрессивностью HER-2-положительных опухолей, так и их меньшей чувствительностью к химиотерапии и эндокринной терапии [ 34 , 35]. Эти клинические данные стимулировали разработку широкого спектра агентов, ингибирующих ErbB. Любопытно, что целенаправленное воздействие на внеклеточный домен HER-2, лишенный активирующего лиганда, дало наиболее клинически значимые результаты.

Трастузумаб (Герцептин) включает гуманизированные моноклональные антитела к внеклеточному домену рецептора HER-2. Благодаря его внедрению в клиническую практику ряд пациентов с опухолями молочной железы, обладающими сверхэкспрессией HER-2 и / или амплификацией гена, кодирующего HER-2, получили реальный шанс на продление жизни при метастатическом раке или дополнительный шанс на излечение. на ранних стадиях болезни. Кроме того, применение анти-HER-2-терапии впервые в онкологической практике изменило вектор прогностической значимости маркера: выживаемость пациентов с HER-2-положительными опухолями (ранее считавшимися наиболее неблагоприятными). в настоящее время превосходит пациентов с HER-2-отрицательными опухолями [ 36]. В то время как медиана общей выживаемости у пациентов с метастатическим раком молочной железы увеличилась с 438 дней в 1991–1992 годах до 667 дней в 1999–2000 годах (т.е. в течение десятилетия «прирост» составил 229 дней (7,6 месяцев), несмотря на доступность многих цитостатических препаратов) [ 37 ], только добавление трастузумаба к химиотерапии с таксанами увеличивало этот показатель у HER-2-положительных пациентов на 7-9 месяцев!

Механизм противоопухолевого действия трастузумаба до сих пор недостаточно изучен. Попытки приписать этот эффект к повышению интернализации и деградации HER-2 не удалось, в то время как многочисленные клинические исследования показали , что уровень экспрессии рецепторов не изменялись в течение трастузумаба терапии (даже с четкой клинической пользы) [ 38 - 40 ]. Хотя доклинические исследования in vivo показали, что противоопухолевый эффект трастузумаба может быть частично связан с индуцированной трастузумабом антителозависимой цитотоксичностью [ 41 , 42]], причина отсутствия противоопухолевого действия трастузумаба на другие опухоли с избыточной экспрессией HER-2 с помощью универсальных иммунных механизмов неясна. Ничего не известно о способности трастузумаба подавлять активность HER-2 при образовании функционально активных гетеродимеров. Более или менее однозначным является тот факт, что эффекты трастузумаба реализуются за счет его взаимодействия с внеклеточным доменом HER-2. Было обнаружено, что ErbB-2 может иметь укороченную форму, лишенную внеклеточного домена (p95ErbB2), причем экспрессия этой формы сопровождается устойчивостью к трастузумабу как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях. В то же время, по некоторым данным, эта изоформа рецептора содержит функционально активную тирозинкиназу, способную функционировать независимо от наличия внеклеточного домена [ 43]. Доклинические исследования показали, что трастузумаб обладает скорее цитостатическим, чем цитотоксическим действием. После прекращения действия трастузумаба на опухолевые клетки они возобновляют свою пролиферацию [ 44 ].

Первоначально трастузумаб использовался для лечения пациентов с метастатическим раком груди. У пациентов с гиперэкспрессией HER-2 (иммуногистохимический индекс 2 + / 3 +) эффективность трастузумаба оценивалась как 15% (пациенты, получавшие ранее лечение) [ 45 ] и 35% у пациентов, ранее не получавших химиотерапию [ 46 ]. Добавление трастузумаба к цитотоксической химиотерапии улучшило как объективную скорость ответа опухоли, так и выживаемость пациентов (таблица 1 ) [ 47 , 48 ].

Таблица 1. Эффективность трастузумаба в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатическим раком груди и сверхэкспрессией HER-2 [ 46 - 48 ]
ТАБЛИЦА 1

Неожиданно у пациентов с операбельным раком молочной железы с гиперэкспрессией HER-2 выигрыш от трастузумаба в сочетании с адъювантной терапией был достигнут необычно быстро. Рандомизированные исследования (с общим числом пациентов> 13000) даже при очень коротком наблюдении (период наблюдения 2-3 года) показали, что трастузумаб, добавленный к адъювантной химиотерапии (одновременно или сразу после ее завершения), снижает относительный риск прогрессирования на ~ 50%. . При коротком периоде наблюдения это привело к умеренному, но статистически значимому улучшению общей выживаемости по сравнению с группой пациентов, получавших только адъювантную химиотерапию [ 49 , 50 ].

На основании этих клинических данных комбинации трастузумаба с химиотерапией были показаны пациентам с локализованными и диссеминированными опухолями молочной железы с гиперэкспрессией HER-2. В то же время использование трастузумаба (монотерапия) в качестве лечения первой линии диссеминированного рака молочной железы позволяет контролировать рост опухоли только у одной трети пациентов. Хотя комбинированное лечение (трастузумаб плюс химиотерапия) приводит к значительному «увеличению» выживаемости, объективный эффект наблюдается гораздо менее чем у 100% пациентов и всегда «прекращается» (рано или поздно опухоль начинает прогрессировать). Использование трастузумаба в сочетании с адъювантной терапией уменьшает, но не устраняет рецидивы, что позволяет предположить наличие естественной или приобретенной лекарственной устойчивости (если не имеется опровергающих доказательств).

Наличие HER-2 может быть доказано и определено с помощью зарегистрированных диагностических тестов и имеет прогностическое значение. С момента регистрации трастузумаба было аксиомой, что его введению должно предшествовать подтверждение HER-2-положительности соответствующих опухолей с использованием иммуногистохимических (ИГХ) методов и / или флуоресцентных или хромогенных методов in situ.гибридизация (FISH или CISH). Критерии положительности были разработаны на основе лабораторных и ранних клинических исследований. Сверхэкспрессия, то есть резкое увеличение популяции специфических рецепторов, была «подтверждена» IHC, в то время как амплификация гена была подтверждена с использованием FISH или CISH. Специфические критерии для назначения трастузумаба включали сверхэкспрессию HER-2, оцененную как 3+ и подтвержденную полуколичественными тестами ИГХ (интенсивное окрашивание> 10% мембран опухолевых клеток). Если сверхэкспрессия оценивалась как 2+ в IHC, амплификация гена должна была быть подтверждена данными FISH или CISH. В FISH HER-2-положительность определялась как отношение количества копий гена, кодирующего HER-2, к количеству копий 17-й хромосомы и составляла> = 2. В отсутствие сигнала 17-й хромосомы Наличие четырех копий гена HER-2 оценивалось как HER-2-положительность. Если, согласно CISH,> 50% опухолевых клеток содержали более пяти копий кодирующего гена, опухоли считались HER-2-положительными. Случаи, оцененные как 1+ и 0 в тесте IHC, считались HER-2-отрицательными и не подвергались терапии трастузумабом. Тем не менее прогностическая ценность HER-2-положительности была низкой: объективный противоопухолевый эффект трастузумаба отмечен только у 35% пациентов, отобранных по этим критериям, тогда как у остальных 65% пациентов признаки клинического улучшения отсутствовали [ Случаи, оцененные как 1+ и 0 в тесте IHC, считались HER-2-отрицательными и не подвергались терапии трастузумабом. Тем не менее прогностическая ценность HER-2-положительности была низкой: объективный противоопухолевый эффект трастузумаба отмечен только у 35% пациентов, отобранных по этим критериям, тогда как у остальных 65% пациентов признаки клинического улучшения отсутствовали [ Случаи, оцененные как 1+ и 0 в тесте IHC, считались HER-2-отрицательными и не подвергались терапии трастузумабом. Тем не менее прогностическая ценность HER-2-положительности была низкой: объективный противоопухолевый эффект трастузумаба отмечен только у 35% пациентов, отобранных по этим критериям, тогда как у остальных 65% пациентов признаки клинического улучшения отсутствовали [46 ]. Кроме того, механизм ремиссии и продления жизни при лечении трастузумабом пациентов с гиперэкспрессией HER-2 (по данным IHC) оставался неясным, поскольку даже у таких пациентов большинство опухолевых клеток могут не иметь мишеней для трастузумаба на поверхности мембраны. Каков же механизм действия трастузумаба на опухолевые клетки и каковы критерии отбора пациентов для терапии трастузумабом?

Эти вопросы все чаще поднимаются во многих недавних публикациях. Адъювантные испытания, предшествовавшие регистрации трастузумаба, использовали два подхода к оценке статуса HER-2. В двух испытаниях (NSABP B-31 и NCCTG N983) показание трастузумаба требовало сверхэкспрессии HER-2, оцениваемой как 3+ (IHC) и HER-2-положительной в FISH [ 50]. Подтверждение или опровержение сверхэкспрессии HER-2 (и / или амплификации гена) было сделано на основе результатов местных лабораторных тестов. Однако дальнейшие анализы потребовали их подтверждения и экспертной оценки центральной лабораторией. В активной фазе распределения пациентов по когортам частота ложноположительных результатов из местных лабораторий была очень высокой: ~ 20% случаев, оцененных местной лабораторией как HER-2-положительные, были оценены центральной лабораторией как отрицательные. Результаты исследования B-31, представленные группой NSABP [ 51] поставил под сомнение «ложную положительность» многих тестов на HER-2 в местных лабораториях. Таким образом, 207 из 1795 образцов FISH (11,5%), проанализированных в местной лаборатории, были признаны ложноположительными в центральной лаборатории, а 299 из 1787 образцов IHC (16,7%) были «отклонены». Более того, 174 из 1795 образцов (9,7%) оказались HER-2-отрицательными в обоих тестах. Совершенно неожиданно увеличение выживаемости от терапии трастузумабом у пациентов, опухоли которых были оценены центральной лабораторией как HER-2-отрицательные, было таким же, как и у пациентов, чей статус HER-2 был оценен как положительный в обеих лабораториях (Таблица 2 )!

Таблица 2. Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти после назначения трастузумаба в зависимости от статуса HER-2 (данные центральной лаборатории) [ 51 ]
ТАБЛИЦА 2

Какое значение эти открытия имеют для клинической практики? Во-первых, мы должны помнить, что у всех пациентов, включенных в исследования, были опухоли, оцененные как HER-2-положительные по результатам местных лабораторных исследований. Таким образом, ни один случай не может считаться никогда не признанным HER-2-положительным. Во-вторых, необходимо помнить, что граница положительности, используемая для клинических целей, в некоторой степени произвольна. Мы также не можем исключить возможность неравномерного распределения кластеров HER-2-положительных клеток в опухолях. Таким образом, возможно, что в местной лаборатории был проанализирован образец со сверхэкспрессией / амплификацией, в отличие от образца, проанализированного в центральной лаборатории. Несмотря на это,

Неизмеримо более важными являются «фундаментальные» проблемы, поднимаемые в этих исследованиях. Как влияние трастузумаба на очень небольшое количество клеток-мишеней (которые невозможно обнаружить даже методами ICH или FISH) приводит к изменению прогноза и общего течения болезни? Каковы цели действия трастузумаба и как это действие переводится в увеличение выживаемости (т. Е. Контроль над всей опухолью)? Может быть, очень небольшое количество опухолевых клеток, экспрессирующих HER-2 (не обнаруженных методами IHC и FISH), ухудшает прогноз из-за образования микрометастазов, а трастузумаб «корректирует» ситуацию на ранних стадиях заболевания? Однако тогда неясно, как все это согласуется с данными о корреляции между статусом HER-2 первичной опухоли и метастазами (в случае HER-2-отрицательных опухолей,

Отсутствие токсичности, связанной с основным механизмом действия трастузумаба, и низкий или нулевой уровень неспецифической токсичности. Подобно бевацизумабу, трастузумаб лишен токсичности, присущей классическим цитостатическим препаратам, но имеет ряд побочных эффектов. Его токсичность проявляется в подавлении сократимости миокарда, что сужает область применения и требует систематического мониторинга (например, эхокардиографии и др.), Направленного на раннюю диагностику осложнений и минимизацию риска фатальной токсичности [ 47 , 49 , 50]. Кардиотоксический эффект трастузумаба широко варьирует от клинически незначительных симптомов, выявленных при эхокардиографическом исследовании, до тяжелых, иногда фатальных, проявлений сердечной недостаточности. Частота этого осложнения зависит от многих факторов, таких как облучение левой половины грудной клетки в анамнезе, прием антрациклинов, ранее существовавшие сердечные патологии и т. Д. До 16% пациентов, получавших трастузумаб в качестве адъювантной терапии, были вынуждены отказаться от лечения из-за нарушений в самочувствии. сократимость миокарда; У 2% пациентов (0,4% в группе плацебо) развилась тяжелая сердечная недостаточность, несмотря на системный мониторинг. У пациентов с метастатическим раком молочной железы, получающих комбинированную терапию (трастузумаб плюс антрациклины), риск симптоматической