Алкоголь
Первый отчет о связи между алкоголем и повышенным риском рака пищевода был опубликован в 1910 году. С тех пор ряд исследований показал , что хроническое потребление алкоголя является фактором риска развития рака верхнего дыхательного и пищеварительного тракта, включая рак полости рта, глотки, гортаноглотки, гортань и пищевод, а также для рак печени, поджелудочной железы, рта и груди (рис. 3). Уильямс и Хорн, например, сообщили о повышенном риске рака груди из-за алкоголя. Кроме того, совместная группа, изучавшая гормональные факторы рака груди, опубликовала результаты повторного анализа более 80% отдельных эпидемиологических исследований, проведенных во всем мире, по поводу связи между алкоголем и риском рака груди у женщин. Их анализ показал увеличение относительного риска рака груди на 7,1% на каждые дополнительные 10 г алкоголя в день. В другом исследовании Longnecker et al . показал, что 4% всех вновь диагностированных случаев рака груди в США связаны с употреблением алкоголя. Помимо того, что алкоголь является фактором риска рака груди, злоупотребление алкоголем (более 50–70 г / день) является хорошо известным фактором риска рака печени и рака прямой кишки.
Имеются также данные о синергетическом эффекте между чрезмерным употреблением алкоголя и вирусом гепатита C (HCV) или вирусом гепатита B (HBV), который предположительно увеличивает риск гепатоцеллюлярной карциномы (HCC) за счет более активного развития цирроза. Например, Донато и др . сообщили, что среди пьющих алкоголь риск ГЦК линейно возрастает при ежедневном приеме более 60 г. Однако при сопутствующем наличии инфекции ВГС риск ГЦК был в два раза выше, чем при употреблении только алкоголя (т. Е. Положительный синергетический эффект). Взаимосвязь между алкоголем и воспалением также хорошо известна, особенно в отношении вызванного алкоголем воспаления печени.
Как алкоголь способствует канцерогенезу, полностью не изучено, но этанол может сыграть свою роль. Результаты исследования показывают, что этанол не является канцерогеном, а является коканцерогеном. В частности, при метаболизме этанола образуются ацетальдегид и свободные радикалы; Считается, что свободные радикалы в основном ответственны за канцерогенез, связанный с алкоголем, благодаря их связыванию с ДНК и белками, что разрушает фолат и приводит к вторичной гиперпролиферации. Другие механизмы, с помощью которых алкоголь стимулирует канцерогенез, включают индукцию цитохрома P-4502E1, который связан с повышенным образованием свободных радикалов и усиленной активацией различных проканцерогенов, присутствующих в алкогольных напитках; изменение метаболизма и распределения канцерогенов в связи с табачным дымом и диетой; изменения поведения клеточного цикла, такие как продолжительность клеточного цикла, ведущие к гиперпролиферации; недостаточность питательных веществ, например, метила, витамина Е, фолиевой кислоты, пиридоксальфосфата, цинка и селена; и изменения иммунной системы. Повреждение ткани, например, при циррозе печени, является основной предпосылкой для ГЦК. Кроме того, алкоголь может активировать провоспалительный путь NF-κB , что также может способствовать онкогенезу . Кроме того, было показано, что бензопирен, канцероген сигаретного дыма, может проникать в пищевод в сочетании с этанолом. Таким образом, противовоспалительные агенты могут быть эффективными для лечения токсичности, вызванной алкоголем.
В верхних отделах пищеварительного тракта 25–68% случаев рака вызваны употреблением алкоголя, и до 80% этих опухолей можно предотвратить, отказавшись от алкоголя и курения . В глобальном масштабе доля смертей от рака, вызванных употреблением алкоголя, составляет 3,5%. Число смертей от рака, которое, как известно, связано с употреблением алкоголя, в США может составлять от 6% (как в Юте) до 28% (как в Пуэрто-Рико). Эти цифры варьируются от страны к стране, и во Франции они приблизились к 20% у мужчин.
Рацион питания
В 1981 году Долл и Пето подсчитали, что примерно 30–35% смертей от рака в США были связаны с диетой (рис. 4). Степень, в которой диета способствует смерти от рака, сильно различается в зависимости от типа рака. Например, диета связана со смертельным исходом от рака в 70% случаев колоректального рака. Как диета способствует развитию рака, до конца не изучено. Большинство канцерогенов, которые попадают в организм, такие как нитраты, нитрозамины, пестициды и диоксины, поступают с пищей или пищевыми добавками или с приготовлением пищи.
Рис. 4
Смертность от рака (%), связанная с диетой, по данным Willett (см. 35 ).
Чрезмерное потребление красного мяса является фактором риска для нескольких видов рака, особенно рака желудочно-кишечного тракта, но также и рака прямой кишки, простаты ,мочевого пузыря, груди, желудка. , поджелудочной железы и рака полости рта. Хотя исследование Dosil-Diaz et al ., показал, что потребление мяса снижает риск рака легких, такое потребление обычно рассматривается как риск рака по следующим причинам. Гетероциклические амины, образующиеся при варке мяса, являются канцерогенами. Варка на древесном угле и / или копчение мяса производит вредные углеродные соединения, такие как пиролизаты и аминокислоты, которые обладают сильным канцерогенным действием. Например, PhIP (2-амино-1-метил-6-фенилимидазо [4,5-b] пиридин) является наиболее распространенным мутагеном по массе в вареной говядине и отвечает за ~ 20% от общей мутагенности, обнаруженной в жареная говядина. Ежедневное потребление PhIP среди американцев оценивается в 280–460 нг / день на человека.
Нитриты и нитраты используются в мясе, потому что они связываются с миоглобином, подавляя выработку экзотоксина ботулина; однако они являются мощными канцерогенами. Длительное воздействие пищевых добавок, таких как нитритные консерванты и азокрасители, было связано с индукцией канцерогенеза . Кроме того, бисфенол из пластиковых пищевых контейнеров может попадать в пищу и может повышать риск рака груди и простаты. Проглатывание мышьяка может увеличить риск рака мочевого пузыря, почек, печени и легких. Насыщенные жирные кислоты, трансжирные кислоты, рафинированный сахар и мука, присутствующие в большинстве пищевых продуктов, также связаны с различными видами рака. Было показано, что некоторые пищевые канцерогены активируют воспалительные пути.
Ожирение
Согласно исследованию Американского онкологического общества, ожирение было связано с повышенной смертностью от рака толстой кишки, груди (у женщин в постменопаузе), эндометрия, почек (почечные клетки), пищевода (аденокарцинома), кардии желудка, поджелудочной железы, простаты. , желчный пузырь и печень (рис. 5). Результаты этого исследования показывают, что из всех смертей от рака в Соединенных Штатах 14% мужчин и 20% женщин связаны с избыточным весом или ожирением. Усиленная модернизация и западные диета и образ жизни были связаны с увеличением распространенности людей с избыточным весом во многих развивающихся странах.
Рис. 5
Различные виды рака, связанные с ожирением. В США избыточный вес и ожирение могут быть причиной 14% всех случаев смерти от рака у мужчин и 20% смертей у женщин.
Исследования показали, что общие знаменатели ожирения и рака включают нейрохимические вещества; гормоны, такие как инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), инсулин, лептин; половые стероиды; ожирение; резистентность к инсулину; и воспаление.
Участие сигнальных путей, таких как сигнальный путь IGF / инсулин / Akt, путь лептина / JAK / STAT и другие воспалительные каскады, также связано как с ожирением, так и с раком. Например, было показано, что гипергликемия активирует NF-κB, который может связывать ожирение с раком. Также известно, что активируют NF-κB несколько цитокинов, продуцируемых адипоцитами, такие как лептин, фактор некроза опухоли (TNF) и интерлейкин-1 (IL-1). Энергетический баланс и канцерогенез тесно связаны. Однако остается неясным, могут ли ингибиторы этих сигнальных каскадов снижать риск рака, связанного с ожирением. Из-за вовлечения нескольких сигнальных путей, вероятно, потребуется потенциальный многоцелевой агент для снижения риска рака, связанного с ожирением.
Инфекционные агенты
Во всем мире около 17,8% новообразований связаны с инфекциями; этот процент колеблется от менее 10% в странах с высоким уровнем дохода до 25% в странах Африки. Вирусы составляют большинство раковых заболеваний, вызванных инфекциями (рис. 6). Вирус папилломы человека, вирус Эпштейна-Барра, вирус герпеса, связанный с саркомой Капоши, человеческий Т-лимфотропный вирус 1, ВИЧ, ВГВ и ВГС связаны с риском рака шейки матки, аногенитального рака, рака кожи, рака носоглотки, лимфомы Беркитта, лимфомы Ходжкина, Саркома Капоши, Т-клеточный лейкоз взрослых, В-клеточная лимфома и рак печени.
Рис. 6
Различные виды рака, связанные с инфекцией. По оценкам, общее количество случаев рака, вызванного инфекцией, в 2002 году составляет 17,8% от глобального бремени рака. Инфекционные агенты, связанные с каждым типом рака, показаны в скобках . ВПЧ вирус папилломы человека, вирус Т-клеточного лейкоза человека HTLV, вирус иммунодефицита человека ВИЧ, вирус Эпштейна-Барра EBV.
В западных развитых странах вирус папилломы человека и HBV являются наиболее часто встречающимися онкогенными ДНК-вирусами. Вирус папилломы человека обладает прямым мутагенным действием, индуцируя вирусные гены E6 и E7 , тогда как HBV, как полагают, обладает косвенным мутагенным действием, генерируя активные формы кислорода в результате хронического воспаления . Т-лимфотропный вирус человека является прямым мутагеном, тогда как считается, что ВГС (как и ВГВ) вызывает окислительный стресс в инфицированных клетках и, таким образом, действует косвенно через хроническое воспаление. Однако другие микроорганизмы, включая отдельных паразитов, такие как Opisthorchis viverrini или Schistosoma haematobiumи бактерии, такие как Helicobacter pylori , также могут быть вовлечены, действуя как кофакторы и / или канцерогены.
Механизмы, с помощью которых инфекционные агенты способствуют развитию рака, становятся все более очевидными. Воспаление, связанное с инфекцией, является основным фактором риска развития рака, и было показано, что почти все вирусы, вызывающие рак, активируют воспалительный маркер NF-κB. Аналогичным образом было показано , что компоненты Helicobacter pylori активируют NF-κB. Таким образом, средства, которые могут блокировать хроническое воспаление, должны быть эффективными при лечении этих состояний.
Загрязнение окружающей среды
Загрязнение окружающей среды связывают с различными видами рака (рис. 7). Он включает загрязнение атмосферного воздуха частицами углерода, связанными с полициклическими ароматическими углеводородами (ПАУ); загрязнение воздуха внутри помещений табачным дымом, формальдегидом и летучими органическими соединениями, такими как бензол и 1,3-бутадиен (которые могут особенно сказаться на детях); загрязнение пищевых продуктов пищевыми добавками и канцерогенными загрязнителями, такими как нитраты, пестициды, диоксины и другие хлорорганические соединения; канцерогенные металлы и металлоиды; фармацевтические препараты; и косметика.
Рис. 7
Различные виды рака, связанные с канцерогенами в окружающей среде. Канцерогены, связанные с каждым раком, показаны внутри скобок.
Многочисленные загрязнители наружного воздуха, такие как ПАУ, увеличивают риск рака, особенно рака легких. ПАУ могут прилипать к мелким углеродным частицам в атмосфере и, таким образом, проникать в наши тела в основном через дыхание. Было обнаружено, что длительное воздействие ПАУ-содержащего воздуха в загрязненных городах увеличивает риск смерти от рака легких. Было обнаружено, что помимо ПАУ и других мелких частиц углерода, другой загрязнитель окружающей среды, оксид азота, увеличивает риск рака легких у европейского населения некурящих. Другие исследования показали, что оксид азота может вызывать рак легких и способствовать метастазированию. Сообщалось также о повышенном риске детской лейкемии, связанной с воздействием выхлопных газов автомобилей.
Загрязнители воздуха в помещении, такие как летучие органические соединения и пестициды, увеличивают риск лейкемии и лимфомы у детей, а дети и взрослые, подвергающиеся воздействию пестицидов, имеют повышенный риск опухолей мозга, опухолей Вильма, саркомы Юинга и опухолей половых клеток. Было обнаружено, что внутриутробное воздействие органических загрязнителей окружающей среды увеличивает риск рака яичек. Кроме того, было обнаружено, что диоксан, загрязнитель окружающей среды от мусоросжигательных заводов, увеличивает риск саркомы и лимфомы.
Длительное воздействие хлорированной питьевой воды связано с повышенным риском рака. Нитраты в питьевой воде могут превращаться в мутагенные N-нитрозосоединения, которые увеличивают риск лимфомы, лейкемии, колоректального рака и рака мочевого пузыря.
Радиация
До 10% от общего числа случаев рака могут быть вызваны радиацией ( 64), как ионизирующие, так и неионизирующие, обычно от радиоактивных веществ и ультрафиолетовых (УФ) импульсных электромагнитных полей. Раковые образования, вызванные радиацией, включают некоторые типы лейкемии, лимфомы, рак щитовидной железы, рак кожи, саркомы, карциномы легких и груди. Один из лучших примеров повышенного риска развития рака после воздействия радиации - это увеличение случаев общих злокачественных новообразований, наблюдаемое в Швеции после воздействия радиоактивных осадков от Чернобыльской АЭС. Радон и продукты распада радона дома и / или на рабочих местах (например, в шахтах) являются наиболее распространенными источниками воздействия ионизирующего излучения. Было обнаружено, что присутствие радиоактивных ядер радона, радия и урана увеличивает риск рака желудка у крыс. Другой источник радиационного облучения - это рентгеновские лучи, используемые в медицинских учреждениях для диагностических или терапевтических целей. Фактически, риск рака груди от рентгеновских лучей наиболее высок среди девочек, подвергшихся облучению грудной клетки в период полового созревания, периода интенсивного развития груди. Другими факторами, связанными с радиационно-индуцированным раком у людей, являются возраст и физиологическое состояние пациента, синергетическое взаимодействие между радиацией и канцерогенами и генетическая предрасположенность к радиации.
Неионизирующее излучение, происходящее в основном от солнечного света, включает ультрафиолетовые лучи, которые являются канцерогенными для человека. Воздействие УФ-излучения представляет собой серьезный риск для различных типов рака кожи, включая базальноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному и меланому. Наряду с воздействием ультрафиолета от солнечного света, воздействие ультрафиолета от солярия для косметического загара может быть причиной роста числа случаев меланомы. Истощение озонового слоя в стратосфере может увеличить интенсивность дозы УФ-В и УФ-С, что может еще больше увеличить заболеваемость раком кожи.
Низкочастотные электромагнитные поля могут вызывать кластогенное повреждение ДНК. Источниками воздействия электромагнитного поля являются высоковольтные линии электропередачи, трансформаторы, двигатели электропоездов и, в более общем смысле, все типы электрического оборудования. Повышенный риск рака, такого как детская лейкемия, опухоли головного мозга и рак груди, объясняется воздействием электромагнитного поля. Например, дети, живущие в пределах 200 м от высоковольтных линий электропередачи, имеют относительный риск лейкемии 69%, тогда как дети, живущие на расстоянии 200-600 м от этих линий электропередачи, имеют относительный риск 23%. Кроме того, недавний метаанализ всех доступных эпидемиологических данных показал, что ежедневное продолжительное использование мобильных телефонов в течение 10 и более лет демонстрирует устойчивую картину повышенного риска опухолей головного мозга.
