Гипогликемия ПНС
34
Опухоль-ассоциированная или паранеопластическая гипогликемия возникает редко и вызывается инсулин-продуцирующими опухолями из не островковых клеток и опухолями, секретирующими вещества, которые могут вызывать гипогликемию по неинсулино-опосредованному механизму ( Iglesias & Diez 2014 ). Однако в большинстве случаев это результат связанной с опухолью гипогликемии без избыточной секреции инсулина, вторичной по отношению к секреции пептидов, способных вызывать утилизацию глюкозы с помощью различных механизмов, таких как предшественники инсулиноподобного фактора роста 2 (IGF2), IGF1 и глюкагоноподобные пептид-1 ( Kaltsas и др. 2010 , Iglesias & Diez 2014). Опухолевая аутоиммунная гипогликемия также может возникать вторично по отношению к выработке аутоантител к рецепторам инсулина, тогда как чрезмерная нагрузка опухоли с потреблением глюкозы, массивная инфильтрация опухоли опухолью и разрушение опухолью гипофиза или надпочечников являются другими механизмами в случаях крупных и агрессивных новообразований ( Иглесиас И Diez 2014 ).
Гипогликемия не островковых клеток (NICTH) представляет собой повторяющиеся или постоянные эпизоды гипогликемии и в основном поражает пожилых пациентов с запущенными опухолями ( Teale & Wark 2004 , Dimitriadis et al. 2015 ). Иногда эти эпизоды гипогликемии могут предшествовать диагностике основной опухоли ( Nayar et al. 2006 , Kim et al. 2016 ). Большинство случаев NICTH обычно вызвано производством IGF2 опухолевыми клетками ( Iglesias & Diez 2014 ). NICTH характеризуется низким уровнем инсулина и С-пептида в сыворотке крови, низким уровнем гормона роста (GH) и IGF1, нормальным или повышенным уровнем IGF2 и повышенным соотношением IGF2: IGF1 (Teale & Wark 2004 , Nayar et al. 2006 , Иглесиас и Диез 2014 ). В некоторых случаях NICTH сообщается об экспрессии «большого» IGF2 и редко наблюдается экспрессия про-IGF2 ( Beckers et al. 2003 , Hamberg et al. 2006 ). Высокие концентрации пре-про-IGF2, которые не гликозилированы должным образом, приводят к высокомолекулярному «большому» IGF2, который имеет значительно более высокое сродство к рецептору инсулина и более низкое сродство к его связывающему белку (IGFBP3), что приводит к увеличению биодоступность, повышенное периферическое потребление глюкозы и подавленное производство глюкозы в печени ( de Groot et al. 2007, Рикхоф и др. 2009 г. ). Большинство опухолей, связанных с NICTH, являются мезенхимальными и эпителиальными опухолями, хотя также был описан ряд NET ( de Groot et al. 2007 , Kaltsas et al. 2010 ). В недавнем обзоре было выявлено 32 случая опухолей, секретирующих IGF2, с гипогликемией, перенесших радикальное хирургическое вмешательство; у 19 пациентов гипогликемия купировалась и рецидивов не было. Остальные 13 пациентов испытали рецидив опухоли или метастазы в среднем через 43 месяца после первоначальной резекции опухоли ( Otake et al., 2015). Хотя MTOR путь блокада может представлять собой возможную мишень относительно управления злокачественной инсулиномы-индуцированной NICTH, интересный случай адренокортикальной карциномы , секретирующей IGF2 не реагируют на эверолимус недавно сообщили Кореваар и его сотрудники ( Кореваар и др. 2014 ). Похоже, что либо IGF2 не вызывает гипогликемию за счет активации рецептора инсулина, что маловероятно, либо механизм действия эверолимуса в этой ситуации не был ниже по течению от рецептора инсулина. Возможно, что IGF1R и рецептор инсулина A или B могут образовывать рецепторные гибриды при совместной экспрессии на одной и той же клетке ( Korevaar et al. 2014 ).
Недавно сообщалось о случае эктопической секреции инсулина при почечно-клеточной карциноме с положительной визуализацией 68 Ga-DOTANOC и иммунореактивностью ex vivo на инсулин ( Ramkumar et al. 2014 ), а также опухолью яичника смешанного нейроэндокринного и желточного происхождения, секретирующую инсулин. , что приводит к паранеопластической гипогликемии ( Battocchio et al. 2015 ).
Акромегалия
Акромегалия, не связанная с аденомой гипофиза, секретирующей GH, встречается очень редко, составляя менее 1% случаев ( Melmed et al. 2006 ). С момента открытия гормона, высвобождающего гормон роста (GHRH) 30 лет назад, стало очевидно, что большинство этих случаев связаны с GHRH, поскольку этот пептид может быть синтезирован и экспрессирован во многих экстрагипофизарных тканях ( Christofides et al. 1984 , Melmed et al. и др. 2006 ). В недавнем обзоре было выявлено только 74 опубликованных случая, и, за исключением недавней французской серии из 21 случая, большинство из них были сообщениями о случаях ( Garby et al. 2012). Опухоли, секретирующие GHRH, в основном представляют собой NET, обычно хорошо дифференцированные и панкреатического или бронхиального происхождения, на которые приходится примерно 2/3 случаев ( Fainstein et al. 2007 , Butler et al. 2012 , Lock et al. 2014). Клинические проявления разнообразны с признаками, аналогичными тем, которые возникают при соматотропной аденоме. Эти опухоли обычно большие и их легко локализовать, тогда как изображения гипофиза могут быть нормальными или увеличенными и трудными для интерпретации, особенно в случаях множественной эндокринной неоплазии типа 1 (MEN1). Измерение GHRH в плазме имеет отличную специфичность для диагностики, используя порог 250–300 нг / л, и является хорошим инструментом для последующего наблюдения за пациентами после лечения. Эти опухоли имеют хороший общий прогноз, хотя примерно у 50% развиваются метастазы ( Borson-Chazot et al. 2012 ). Были описаны единичные случаи НЭО, вызывающих акромегалию, в двенадцатиперстной кишке ( Colak Ozbey et al., 2009 ), печени ( Furrerи другие. 2001 ) и опухоли поджелудочной железы в контексте MEN1 ( Biermasz et al. 2007 , Weiss et al. 2011 ,Sala et al. 2013 ). Опухоли гипоталамуса, включая гамартомы, хористомы, глиомы и ганглиоцитомы, также могут производить чрезмерное количество GHRH, что приводит к акромегалии ( Di Lorgi et al. 2007 ). Эктопическая секреция GH описана только в единичных случаях ( Melmed et al. 2006 , Fainstein et al. 2007 ) и составляет примерно 0,1% случаев паранеопластической акромегалии ( Melmed et al. 2006, Файнштейн и др. 2007 ).
Менее распространенная эндокринная ПНС, вторичная по отношению к секреции пептидных гормонов
Внематочная секреция ренина
Случаи внепочечных опухолей, продуцирующих ренин, особенно редки, в основном связанные с НЭО (параганглиомы и карциноиды) и МРЛ, ведущими к гипертонической ПНС ( Dayal et al. 1986 ). Другие чрезвычайно редкие случаи опухолей, секретирующих ренин, включая десмопластические круглоклеточные опухоли (DSRCT), секретирующие эктопический ренин ( Lee et al. 2014 ). Также описаны случаи секреции ренина из почечной или легочной карциномы ( Ganguly et al., 1973). Триада секретирующих ренин опухолей состоит из гипертензии, гипокалиемии и повышенной активности ренина плазмы (PRA). Резекция опухоли является предпочтительным вариантом лечения в различных случаях химиочувствительных опухолей, хорошо поддающихся лечению химиотерапевтическими режимами. Использование в качестве адъювантов различных гипотензивных средств, спиронолактона или, в редких случаях, алискирена, помогает временно облегчить симптомы ( Rosei et al. 2015 ).
Внематочный β-хорионический гонадотропин человека (продукция bhCG)
Гинекомастия - это относительно редкая ПНС, связанная с секретируемым опухолью bhCG. Есть несколько сообщений о паранеопластической гинекомастии, вторичной по отношению к грудной клетке (в основном, SCLC, карциноиды и внегонадные опухоли половых клеток), клинически связанных с гинекомастией у мужчин, нарушениями менструального цикла и вирилизацией у женщин и преждевременным половым созреванием у детей ( Braunstein et al., 1972 , DeLellis & al. 2003 г. , Ятуру и др. 2003 г. , Мехта и др. 2008 г. , Димитриадис и др. 2017 г. ). В редких случаях секреция bhCG является результатом светлоклеточных опухолей почек ( Mohammed et al. 2008) или карциномы печени ( Teniola & Ogunleye 1994 ). Белок, подобный bhCG, также обнаруживается во множестве нормальных тканей, и есть данные, позволяющие предположить, что субъединица ahCG может оказывать паракринный эффект на рост опухолевых клеток ( Rivera et al. 1989 ); bhCG может также выступать в качестве фактора роста в SCLCs ( Szturmowicz и др. 1995 ). Лечение представляет собой резекцию опухоли или мультиагентную химиотерапию в случаях химиочувствительных злокачественных новообразований, таких как SCLC.
Внематочная продукция гонадотропинов
В литературе сообщается о нескольких случаях внематочных гонадотропин-секретирующих опухолей, приводящих к ПНС. В случаях эктопической секреции фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) пациенты могут иметь синдром гиперстимуляции яичников ( Roberts et al. 2005 , Burgos et al. 2009 , Miras et al. 2015 ). Также описана эктопическая секреция лютеинизирующего гормона (ЛГ) с фенотипическими характеристиками, напоминающими синдром поликистозных яичников (СПКЯ, Brignardello et al. 2004 , Piaditis et al. 2005).). Окончательным лечением этих редких случаев опухоли остается резекция первичного очага.
Секреция других эктопических гормонов гипофиза
Сообщалось о внематочной секреции пролактина, вторичной по отношению к SCLC ( Turkington, 1971 ). Также был описан другой случай гиперпролактинемии, вторичной по отношению к злокачественной мезенхимальной опухоли низкой степени злокачественности матки с положительным SRS ( Simsir et al. 2012 ). После успешного удаления новообразования гиперпролактинемия, которая ранее была резистентной к лечению агонистами дофамина, разрешилась, но иммуногистохимия на пролактин была отрицательной ( Simsir et al. 2012 ). В литературе упоминались отдельные случаи эктопической секреции ТТГ; Иногда описывались эктопические аденомы гипофиза, секретирующие ТТГ ( Bollanti et al. 2001 ,Pasquini et al. 2003 г. ).
Внематочная секреция кишечных гормонов
Паранеопластические синдромы, связанные с эктопической секрецией кишечных пептидов, очень редки. Случаи секреции вазоактивного кишечного полипептида (VIP), вызывающие типичную водянистую диарею, были описаны вторично по отношению к SCLC, MTC, феохромоцитоме и НЭО, возникающим из почек ( Said & Faloona 1975 , Tischler et al. 1984 ). Глюкагоноподобные пептиды (GLP) 1 и 2 представляют собой гормоны, полученные в результате посттрансляционного процессинга проглюкагона в L-клетках кишечника, которые влияют на перистальтику кишечника и рост тонкой кишки, соответственно. Сообщалось о случае НЭО, секретирующего GLP1 и соматостатин, с реактивной гипогликемией и гипергликемией, впоследствии излеченной хирургическим путем ( Todd et al. 2003). Описан другой случай хорошо дифференцированной НЭО неизвестного первичного происхождения, проявляющейся диффузными метастазами, запорами и ночным зудом с положительным иммунным окрашиванием на GLP1, GLP2 и полипептид YY (PYY). Биопсия тощей кишки показала выраженную гипертрофию слизистой оболочки кишечника. Анализ с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в сочетании с радиоиммуноанализом (РИА) экстрактов опухоли и сыворотки показал, что опухоль секретирует и высвобождает GLP1 и GLP2, а также PYY ( Byrne et al. 2001). Сообщалось об эктопической секреции грелина в сыворотке крови пациента с pNET, а также о карциноиде желудка, хотя и без клинических симптомов ( Corbetta et al. 2003 , Tsolakisи другие. 2004 г. ). Сомасундарам и его коллеги сообщают о случае секретирующего АКТГ карциноида тимуса, вызывающего синдром Кушинга, с гистопатологическими особенностями гиперсекреции гастрина и синдромом Золлингера-Эллисона ( Somasundaram et al. 2013 ).
Другие редкие пептидные гормоны
Внематочная гиперсекреция кальцитонина встречается редко. Описан случай SCLC с двойной PNS, включая избыточную секрецию ACTH и кальцитонина ( Coners et al . 2011 ). Симптомы включали метаболический алкалоз с гипокалиемией, гипокальциемией, гипомагниемией, гипофосфатемией, гипергликемией и глубокой диареей ( Coners et al. 2011 ). Есть несколько других случаев эктопической секреции кальцитонина SCLC, LCLC или карциноидами легких ( Kelley et al. 1994 , Machens et al. 2000 , Cvijovic et al. 2013 ).
Опухолевая остеомаляция (ОИО) - это редкая ПНС, проявляющаяся костными и мышечными болями, переломами костей, а иногда и потерей роста и веса ( Dadoniene et al., 2016 ). Первое свидетельство циркулирующего фактора, который может вызвать истощение фосфатов у людей, было описано, когда опухоль, трансплантированная голым мышам, вызвала гипофосфатемию ( Miyauchi et al. 1988 ). Фактор роста фибробластов FGF23 секретируется костями и впервые был идентифицирован как фосфатурический агент, когда мутации в гене FGF23 были связаны с аутосомно-доминантным гипофосфатемическим рахитом (ADHR) ( White et al. 2001). В случаях TIO секреция FGF23 (FGF23 / Klotho system) намного выше, что приводит к нарушению регуляции пути деградации FGF23 ( Hannan et al. 2008 ). Опухоли, обычно обладающие способностью сверхсекретировать FGF23, обычно имеют мезенхимальное происхождение, но есть случаи аденокарциномы толстой кишки и простаты ( Ramon et al. 2011 , Mak et al. 2012 , Leaf et al. 2013 ). Измерения FGF23 в сочетании с ПЭТ / КТ-сканированием 18FDG могут быть решающим инструментом в случаях TIO и, вероятно, будут иметь большое значение для облегчения ранней диагностики и последующего наблюдения ( Dupond et al.2005 ). Текущее лечение TIO включает резекцию опухоли. Однако разработка гуманизированного антитела против FGF23 для взрослых пациентов с Х-сцепленным гипофосфатемическим рахитом (XLHR) может быть полезна для пациентов с TIO с патогенезом, аналогичным XLHR ( Kinoshita & Fukumoto 2014 ).
Гипертрофическая остеоартропатия (ГОА) - это синдром, характеризующийся пролиферативными изменениями кожи и скелета. Кроме того, он также может включать пролиферативный периостит длинных костей, олиго- или полисиновит и дигитализацию пальцев ( Dubrey et al., 2016 ). Существует два типа гипертрофической остеоартропатии: первичная и вторичная. Только 3-5% пациентов имеют первичную HOA, в то время как остальные 95-97% имеют вторичную HOA, обычно связанную со многими патологическими состояниями сердечно-сосудистой системы и гепатобилиарной желудочно-кишечной системы, а также злокачественными новообразованиями, включая нейроэндокринные карциномы пищевода и легких ( Эль Баккал и др. 2011 г. , Саиф и Ветоды и др. 2016 г.). Текущие данные свидетельствуют в пользу патологии, основанной на недостаточном поглощении или метаболизме простагландина E2.
Внематочная секреция окситоцина - очень редкая ПНС, но сообщалось о случаях SCLC ( Shigetomi et al. 1980 , Wilson & Ngsee 1980 ). Было показано, что линия опухолевых клеток SCLC от пациента с гипонатриемией PN эктопически продуцирует, обрабатывает и секретирует ANP в той же иммунореактивной форме, что и биологически активная молекула. Очевидно, он содержал фермент, который мог расщеплять предшественники по тем же аминокислотным последовательностям, которые необходимы для производства ANP- (S99-Y126) из про-ANP ( Johnson et al. 1997). Недавняя демонстрация человеческого плацентарного лактогена (hPL) в образцах сыворотки 12 пациентов со злокачественными новообразованиями яичек и сильно повышенным уровнем голо-ХГЧ (средний: 42,490 нг / мл) предполагает ауто / паракринную функцию этой молекулы ( Madersbacher et al. 1998). ). Сообщалось также о случаях SCLC и феохромоцитомы, секретирующих hPL ( Kaltsas et al. 2010 ).
Имеются данные о том, что гломусные опухоли основания черепа (параганглиомы головы и шеи) могут секретировать нейропептиды, такие как холецистокинин, в дополнение к катехоламинам ( Jackson et al. 1989 ). Высокий уровень циркулирующего холецистокинина, связанный с этими опухолями, может быть причиной необъяснимого феномена длительной послеоперационной кишечной непроходимости ( Jackson et al. 1989 ).
Эндокринные паранеопластические синдромы, вторичные по отношению к секреции непептидных агентов.
Цитокины
В последние годы появилось все больше доказательств того, что феохромоцитомы способны секретировать цитокины, в основном интерлейкин-1 (IL1) ( Bornstein et al. 1996 , Liu et al. 2000 ), IL6 ( Shimizu et al. 2001 ), фактор некроза опухоли. -α (TNFa) и интерферон-γ (IFNg) ( Tirone et al. 1989 ). В таких случаях выраженные воспалительные реакции и гипертермия уменьшались на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или кортикостероидов, но исчезали после адреналэктомии ( Minetto et al. 2003). Неэндокринные опухоли, продуцирующие цитокины, обычно имеют мезенхимальное происхождение; недавний случай сообщил об angiomatoid фиброзной гистиоцитомы , представляя с тяжелыми воспалительными симптомами, будучи immunohistopathologically положительным для IL-6 и Tyr705-фосфорилирования преобразователя сигнала и активатора транскрипции 3 (STAT3) ( Akiyama и др. 2015 ). Ген слияния EWSR1-CREB1, обнаруженный в опухоли, приводит к непрерывной активации продукции CREB1 и IL6, поскольку промоторная область IL6 имеет сайт связывания CREB ( Akiyama et al. 2015 ).
Стероидные и другие соединения, связанные с эндокринной ПНС
Ряд мезенхимальных клеток может дифференцироваться в стероидогенные клетки после эктопической экспрессии белков подсемейства ядерного фактора (NR) 5A, стероидогенного фактора-1 и гомолога рецептора печени 1 ( Yazawa et al. 2016 ). Способность одних клеток дифференцироваться в другие может представлять собой один из механизмов, определяющих развитие ПНС. Это может быть основной причиной редких случаев стероид-секретирующих гормонов, приводящих к ПНС из тканей, отличных от надпочечников и гонад ( Yazawa et al., 2016 ).
Паранеопластический гиперальдостеронизм был описан у пациентки с раком яичников, а также в случаях неходжкинской лимфомы (НХЛ) ( Todesco et al. 1975, Mulatero et al. 2001 ). Было высказано предположение, что паранеопластический гиперальдостеронизм может быть вторичным по отношению к экспрессии гена CYP11B2 ( Mulatero et al. 2001 ). У пациента с НХЛ и необъяснимой гипертензией экстракция РНК из лимфатического узла продемонстрировала повышенную экспрессию мРНК CYP11B2 , подтверждая, что гиперальдостеронизм был паранеопластическим ( Mulatero et al. 2001). Зоб яичников - это редкий подтип рака яичников, составляющий <1% всех злокачественных новообразований яичников ( Lara et al., 2016 ). Он представляет собой монодермальную тератому, состоящую из зрелой ткани щитовидной железы; Ткань щитовидной железы должна составлять более 50 процентов от общей ткани яичников, чтобы ее можно было классифицировать как яичниковый зоб. Диагноз обычно ставится на основании клинических проявлений, включая симптомы сверхактивной функции щитовидной железы. Частота рецидивов высока, и большинству пациентов со злокачественным зобом яичников необходима адъювантная химиотерапия. Механизм, лежащий в основе функционального статуса опухоли, до сих пор неясен, но считается, что присутствие рецептора тиреотропного гормона (TSHr) играет роль. Он представляет собой единственное известное злокачественное новообразование, которое секретирует эктопический ТТГ (Лара и др. 2016 ). Гестационные трофобластические заболевания включают пузырно-заносные родинки, инвазивные родинки, хориокарциномы и трофобластические опухоли в области плаценты. Пузырьки в форме пузыря и хориокарциномы, которые секретируют большое количество ХГЧ, могут вызывать гипертиреоз ( Kopp 2010 ).
Выводы
По мере увеличения частоты возникновения нескольких типов новообразований и, в частности, НЭО и увеличения продолжительности жизни этих пациентов, частота возникновения ПНС, скорее всего, будет увеличиваться. Эти синдромы влияют на состояние, клиническое течение и лечение таких пациентов. В результате недавних достижений в диагностике и терапии многие ПНС в настоящее время хорошо определены, и некоторые эффективные варианты лечения находятся в стадии разработки. Способность распознавать и лечить ПНС может иметь существенное влияние на клинические исходы, начиная от более ранней диагностики рака и заканчивая улучшением качества жизни и увеличением количества направленной на опухоль терапии. Более того, текущие исследования этих заболеваний могут пролить свет на механизмы развития, поддержания и разрастания опухоли. Однако, поскольку точная распространенность ПНС все еще остается предметом споров,
