«Паранеопластические эндокринные синдромы . Эндокринный рак

Паранеопластические эндокринные синдромы. Эндокринный рак 

34

Большинство новообразований вызывают симптомы, вызванные массовым воздействием на окружающие ткани и / или развитием метастазов. Однако иногда новообразования с эндокринной дифференцировкой или без нее приобретают способность секретировать различные биоактивные вещества или вызывать иммунную перекрестную реактивность с нормальными тканями, что может привести к развитию характерных клинических синдромов. Эти синдромы называются эндокринными паранеопластическими синдромами, когда определенные секреторные компоненты (гормоны, пептиды или цитокины) не связаны с предполагаемой тканью или органом происхождения. Эндокринные паранеопластические синдромы могут осложнить клиническое течение пациента, реакцию на лечение, повлиять на прогноз и даже принять за метастатическое распространение. Эти синдромы могут предшествовать, возникают одновременно или присутствуют на более поздней стадии развития опухоли и вместе с секретируемыми веществами составляют биологический «отпечаток пальца» опухоли. Их обнаружение может облегчить раннюю диагностику лежащей в основе неоплазии, отслеживать реакцию на лечение и / или обнаруживать ранние рецидивы после успешного начального лечения. Хотя в сочетании с опухолями с низким потенциалом злокачественности они обычно не влияют на долгосрочный исход, в случаях высокозлокачественных опухолей эндокринные паранеопластические синдромы обычно связаны с худшими результатами выживания. Последние достижения медицины не только улучшили наше понимание патогенеза паранеопластического синдрома в целом, но и улучшили его диагностику и лечение. Тем не менее, учитывая редкость эндокринных паранеопластических синдромов, проспективных клинических исследований для руководства так мало. Разработка хорошо спланированных проспективных многоцентровых исследований остается приоритетом в этой области, чтобы полностью охарактеризовать эти синдромы и предоставить основанные на доказательствах диагностические и терапевтические протоколы.

Ключевые слова: эндокринные опухоли ; паранеопластические синдромы ; SIADH ; гиперкальциемия ; Синдром Кушинга ; акромегалия ; гипогликемия

Вступление

Термин паранеопластический синдром (ПНС) был впервые описан в 1940-х годах, когда было признано, что определенные новообразования могут вызывать различные симптомы, которые не связаны исключительно с прямой инвазией опухоли, сдавлением и / или развитием метастазов ( Guichard et al. 1949).). Такие новообразования имеют или приобретают со временем способность секретировать различные биологически активные вещества, что может привести к развитию отчетливых клинических синдромов. Эти синдромы называют паранеопластическими, потому что секреторные компоненты, ответственные за их развитие, не происходят из предполагаемого органа или ткани происхождения. ПНС может быть продуктом секретируемых опухолью пептидов, аминов или цитокинов или иммунной перекрестной реактивности между опухолевыми и нормальными тканями и может происходить как из эндокринных, так и неэндокринных новообразований ( Pelosof & Gerber 2010). На возникновение ПНС влияет гистология основного новообразования, и хотя такое поведение часто можно объяснить в опухолях эндокринного происхождения, оно еще не полностью изучено в случаях неэндокринных новообразований. Критерии диагностики эндокринной ПНС представлены в таблице 1 .

Таблица 1

Критерии определения эктопических гормональных (паранеопластических) синдромов.

ПНС может развиваться на разных этапах развития неопластического процесса, с оценочной распространенностью примерно 8% среди всех злокачественных новообразований ( Baijens et al. 2006 ). В некоторых случаях ПНС может проявиться до диагностики основного злокачественного новообразования и может облегчить диагностику на ранней и потенциально обратимой стадии заболевания ( Tarin 2013). Кроме того, наличие ПНС и измерение связанного этиологического фактора можно использовать для мониторинга ответа на лечение и / или выявления рецидива опухоли после начального успешного лечения. Эффективная и своевременная диагностика и лечение ПНС могут существенно улучшить общие клинические исходы. Однако иногда при наличии высокоагрессивных опухолей или обширного бремени болезни лечение этих синдромов может быть затруднено, и их присутствие может способствовать заболеваемости и смертности от основного заболевания ( Kaltsas et al. 2010). По мере развития доступных в настоящее время методов лечения ряда новообразований и широкого использования высокоспецифичных диагностических методов пациенты с опухолями будут жить дольше, и, следовательно, распространенность ПНС, вероятно, также будет увеличиваться ( Oberg et al., 2016 ). В настоящем обзоре будут рассматриваться только эндокринные ПНС, за исключением тех, которые связаны с различными патофизиологическими процессами и / или проявляют проявления в других системах.

Паранеопластические эндокринные синдромы

Паранеопластические эндокринные синдромы в основном возникают в результате производства биоактивных веществ из неопластических клеток эндокринного или нейроэндокринного происхождения, которые широко распространены в легких, желудочно-кишечном тракте, поджелудочной железе, щитовидной железе, мозговом веществе надпочечников, коже, простате и груди ( Agarwala 1996 , Modlin 2008 г. ). Отличительной особенностью эндокринной ПНС является то, что связанные симптомы нельзя отнести к наличию секретирующего неопластического поражения, связанного с исходным анатомическим участком, и, таким образом, секреция пептидов, аминов или других биологически активных веществ считается эктопической ( Kaltsas 2010).). Это особенно актуально, так как новообразования без эндокринной дифференцировки также могут приобретать способность синтезировать и секретировать эти биоактивные вещества, что приводит к клинически подобным ПНС эндокринного происхождения из опухоли ( таблица 2 ).

Таблица 2

Внематочный синдром Кушинга (CS): различия в клинических, лабораторных и рентгенологических характеристиках по сравнению с эутопической секрецией.

111 In SRS, 111 Сцинтиграфия рецептора соматозатина индия; 18 F-DOPA-PET, позитронно-эмиссионная томография флу-дигидроксифенилаланина; 18 F-FDG-PET, позитронно-эмиссионная томография флюдезоксиглюкозы; 68 Ga-PET DOTATATE, позитронно-эмиссионная томография галлия; АКТГ, адренокортикотропный гормон; BIPSS, двусторонний отбор проб из нижней каменистой пазухи; CRH, гормон высвобождения кортикотропина; ДДАВП, десмопрессин; ЖКТ, желудочно-кишечный тракт; SCLC, мелкоклеточный рак легкого; HDDSST, тест подавления высокой дозы дексаметазона; МИБГ, метаиодобензилгуанидин; MTC, миелоидный рак щитовидной железы; PICT, опухоли островковых клеток поджелудочной железы.

Клинические проявления этих синдромов эктопической гормональной секреции могут быть клинически неотличимы от тех, которые встречаются, когда новообразование обнаруживается в предполагаемом месте происхождения (эутопическая гормональная секреция), что вызывает диагностические дилеммы ( Keffer 1996 , Kaltsas et al. 2010 ). Новообразования, вызывающие эндокринную ПНС, обладают широким спектром злокачественного потенциала, начиная от доброкачественных или с низким потенциалом злокачественности до очень злокачественных опухолей. Однако развитие ПНС не всегда коррелирует со стадией опухоли, злокачественным потенциалом и / или общим прогнозом ( Spinazze et al. 2006 ).

Появился ряд гистопатологических систем классификации эндокринных опухолей, происходящих из различных эндокринных тканей, таких как нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта (GI-NET), сети легких, адреномедуллярные и адренокортикальные опухоли, опухоли кожи и щитовидной железы, которые предоставляют информацию о злокачественном потенциале таких опухолей . Напротив, подавляющее большинство эндокринных ПНС, образующихся из неэндокринных новообразований, обнаруживается в высокозлокачественных опухолях, в основном поражающих легкие, груди, простату, яичники, кожу, толстую кишку и некоторые формы злокачественных гематологических заболеваний; однако опухоли, возникающие практически из любой ткани, были вовлечены, хотя и редко ( Lorch et al. 2007 , Nimalasena et al. 2008 , Gilmoreи другие. 2009 г. , Нелла и др. 2014 г. ,Димитриадис и др. 2015 г. , Thajudeen et al. 2016 ).

Своевременное распознавание эндокринной ПНС может облегчить диагностику лежащего в основе не подозреваемого новообразования, избежать обширных исследований для выявления предполагаемого эутопического гормонально-секретирующего новообразования и позволит контролировать клиническое течение и реакцию на лечение основной опухоли ( Pierce 1993 , Bollanti 2001 ).

Патогенез

Хотя было предложено несколько привлекательных гипотез о патогенезе эндокринной ПНС, точные события, которые приводят к их развитию, все еще неуловимы ( Spinazze et al. 2006 ). Хорошо известно, что все клетки человека несут одну и ту же генетическую информацию, лишь часть которой выражается в течение их жизни. Однако при определенных условиях специфические изменения функции генов могут активировать гены, которые регулируют гормональный синтез, особенно в контексте основного неопластического процесса, что приводит к развитию эндокринной ПНС ( Granot & Fridlender 2015). Несоответствующая экспрессия гена предвещает незапланированное появление продукта гена в необычный период жизни или в атипичной клетке, ткани или органе, приводящем к ПНС, что встречается у многих различных видов животных ( Tarin 2013 ). Однако точный механизм, который инициирует эктопический гормональный синтез и высвобождение во время неопластической трансформации в определенный момент времени, еще предстоит определить ( Kaltsas et al.2010 ).

Эктопически продуцируемые биоактивные вещества из эндокринных и неэндокринных новообразований, приводящие к эндокринной ПНС, в основном представляют собой пептиды и гормоны, реже - биогенные амины, стероиды или гормоны щитовидной железы ( Kaltsas et al. 2010 , Dimitriadis et al. 2016 ). Симптомы возникают после прямой секреции этих веществ из опухоли в кровоток, хотя они также могут оказывать паракринное и аутокринное действие. Когда симптомы развиваются, эктопически связанные гормоны обнаруживаются в сыворотке в больших количествах. У меньшинства пациентов могут быть разные типы секреции гормона NET поджелудочной железы, которые также могут изменяться со временем ( Crona et al., 2016). Иногда синтез и / или процессинг этих соединений может отличаться от синтеза эутопически секретируемого гормона, что приводит к диагностической неопределенности ( Newell-Price 2003 ). Кроме того, поскольку секреция этих гормонов обычно аберрантно регулируется, реакция на эндокринные тесты отличается от ожидаемой при эутопической секреции ( Kaltsas et al. 2010 ).

Методы диагностики эндокринной ПНС

Подозрение на эндокринную ПНС может привести к соответствующим диагностическим исследованиям. Неэндокринные опухоли, связанные с эндокринной ПНС, в основном поражают легкие, молочную железу, простату, кожу, толстую кишку и гематологические злокачественные новообразования. Большинство опухолей легких являются либо мелкоклеточными, либо крупноклеточными (SCLC или LCLC), либо опухолями плоскоклеточного происхождения ( Nauck et al.2007 ). Плоскоклеточные опухоли обычно имеют большие размеры и могут быть обнаружены с помощью обычной визуализации поперечного сечения (компьютерная томография, КТ) с чувствительностью и специфичностью 89% и 93% соответственно в одной серии ( Toyoda et al. 2008 ); в случае подозрения на поражение без радиологического подтверждения, 18 F-FDG-PET показывает чувствительность 79% и специфичность 91% (Бенджамин и др. 2003 ). Магнитно-резонансная томография (МРТ) все чаще используется в диагностике как in situ, так и инвазивных форм опухолей молочной железы ( Behrendt et al.,2014 ) с чувствительностью> 90%, но только 72% специфичностью ( Menezes et al. 2014 ). Многопараметрическая МРТ широко используется для выявления рака простаты с чувствительностью 88% и специфичностью 74% соответственно ( De Rooij et al. 2014 ). Большинство методов визуализации злокачественных новообразований кожи обладают низкой чувствительностью и специфичностью, хотя в настоящее время исследуются молекулярные пути / мишени ( Hong et al. 2008). Для диагностики колоректальных опухолей используются различные методы визуализации, но «золотым стандартом» остается оптическая колоноскопия (ОК). Другие методы включают КТ-колоноскопию с очень высокой чувствительностью (100%), тогда как МРТ имеет чувствительность 84% и специфичность 95% при оценке поражений размером более 1 см ( Kekelidze et al. 2013 ). В случае злокачественных гематологических заболеваний методом выбора является КТ ( Shankland et al. 2012 ). ПЭТ-сканирование с 18 F-FDG-PET CT все чаще используется для лечения лимфом с 80% чувствительностью и 90% специфичностью; однако ПЭТ-сканирование наиболее широко используется для оценки реакции на терапию ( Shankland et al. 2012 ).

Для диагностики эндокринных опухолей используются различные радиологические методы. Функциональная визуализация направлена ​​на демонстрацию присутствия рецепторов соматостатина (sstr) и механизмов захвата на их поверхности ( Kwekkeboom et al. 2009 ). Сообщенная общая чувствительность сцинтиграфии рецепторов соматостатина (SRS) для хорошо дифференцированных (степень 1 и 2) GI-NET составляет> 80%. Чувствительность SRS ниже в опухолях диаметром обычно <1 см из-за недостаточного отношения поглощения радиоактивности опухолью к фону, а также низкая в NET с высоким индексом Ki-67 или нейроэндокринных карциномах (NEC), что отражает дедифференцировка и потеря экспрессии sstr ( Sundin et al. 2012 ). 68 Ga-DOTATATE или 68Ga-DOTATOC превосходит SRS SPECT-CT, показывая более высокую чувствительность для обнаружения повреждений (> 90%), в частности, благодаря лучшему разрешению или сродству sstr ( Wild et al. 2013 ). Радиоактивный йодированный МИБГ, 123 I-МИБГ, представляет собой аналог гуанетидина, который имеет общие структурные особенности с нореадреналином и используется для визуализации феохромоцитом, параганглиом и нейробластом ( Jacobson et al. 2010 ). Однако сцинтиграфия 123 I-MIBG имеет более низкую чувствительность, чем SRS для GI-NET (50%) и панкреатических NET (<10%) ( Kaltsas et al. 2001 ). Фтор-18- л -3,4-дигидроксифенилаланин ( 18F-DOPA) ПЭТ / КТ показал самую высокую чувствительность (98%) по сравнению с SRS и ПЭТ с 11 C-5-гидрокси- 1-триптофаном (11C-5-HTP) для обнаружения GI-NET, но не pNET ( Ван Эссен и др ., 2014 ). 11 C-5-HTP является радиоактивно меченным предшественником в синтезе серотонина: 11 C-5-HTP PET показал самую высокую чувствительность (96%) для обнаружения pNET по сравнению с CT, SRS или 18 F-DOPA PET ( Gotthardt et al. др . 2010 ). Экспрессия рецептора холецистокинина 2 (CCK2) была продемонстрирована в NET с 111 In-DOTA-CCK, 99 mTc-демогастрином и 111В-ДОТАМГ11. 68 Радиофармацевтические препараты Ga-DOTAminigastrin показали 97% чувствительность для обнаружения опухолевых отложений у пациентов с медуллярной карциномой щитовидной железы (MTC) ( Froberg et al. 2009 ). Другой радиопептид, используемый для нацеливания на GLP1R, это (Lys (40) (Ahx-HYNIC- 99m Tc / EDDA) NH2) –exendin-4, визуализация GLP1R с использованием этого соединения изучалась в MTCs ( Pach et al. 2013 ).

В настоящее время не хватает надежных биомаркеров для помощи в диагностическом процессе в случаях неэндокринной неоплазии. Частично это связано с патобиологическим разнообразием неэндокринной неоплазии и ее более агрессивным биологическим поведением ( Oberg et al., 2016 ). При эндокринной неоплазии, особенно при НЭО, определенные маркеры, разработанные на основе определенных соединений, секретируемых опухолью, могут повысить шансы обнаружения опухоли ( Oberg et al., 2016). Помимо традиционных биомаркеров, разработанных для выявления эндокринных злокачественных новообразований, в настоящее время значительный интерес вызывают такие области, как анализ транскриптов крови, циркулирующие опухолевые клетки (NetTest) и измерение miRNA, хотя, вероятно, существуют значительные ограничения перед их применением в общей клинической практике ( Модлин и др.,2016 ).