Общие эндокринные ПНС, вторичные по отношению к секреции пептидных гормонов

Общие эндокринные ПНС, вторичные по отношению к секреции пептидных гормонов

Гиперкальциемия

Гиперкальциемия злокачественных новообразований является одним из наиболее распространенных эндокринных ПНС, встречающихся у 10% всех пациентов с запущенными опухолями, и является плохим прогностическим фактором, поскольку 30-дневная смертность может достигать 50% ( Ralston et al. 1990 , Lumachi et al. др. 2008 г. ). Паранеопластическая гиперкальциемия возникает при отсутствии метастазов или нарушения функции паращитовидных желез и может быть вызвана различными гуморальными веществами, которые по-разному влияют на гомеостаз кальция. Хотя эктопический паратироидный гормон (ПТГ) или 1-25-дигидрокси (ОН) 2Секреция витамина D3 связана с гуморальной гиперкальциемией злокачественных новообразований (HHM), в большинстве случаев (> 80%) она является результатом секреции белка, связанного с паратиреоидным гормоном (PTHrP) ( Stewart 2005 , Van den Eyden et al. 2007 ).

Гормон паращитовидной железы состоит из 84 аминокислот, тогда как PTHrP состоит из 139–173 аминокислот; хотя они обнаруживают разные C-концевые части, они разделяют первые 13 N-концевых аминокислот ( Stewart 2005 , Van den Eyden et al. 2007 ). PTHrP складывается в конфигурацию, которая может связываться с рецептором PTH, хотя он также может связываться с другими рецепторами, через которые он оказывает различные эффекты, чем PTH ( Van den Eyden et al. 2007 ). Он оказывает влияние не только на кости, но и на другие ткани, включая кожу, переднюю долю гипофиза и молочную железу, и вызывает более распространенные симптомы, чем повышенный уровень паратгормона, хотя и частично перекрывается ( Lumachi et al. 2008). Он может быть получен в виде четырех различных транскриптов информационной РНК, подвергнутых альтернативному сплайсингу, и известно, что существуют по крайней мере две изоформы пептидов. Гипометилирование промотора рассматривается как механизм его аберрантной экспрессии гена ( Strewler 2000 ).

Связанная с PTHrP гиперкальциемия чаще всего встречается при плоскоклеточных опухолях и SCLC ( Donovan et al. 2015 ), но также наблюдается при эндокринных опухолях, включая GI-NET ( Stewart 2005 , Van den Eynden et al. 2007 ). На двух моделях гиперкальциемии с ксенотрансплантатом плоскоклеточной карциномы легких было показано, что ингибирование передачи сигналов аутокринного рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) снижает плазменные концентрации PTHrP и общего кальция ( Lorch et al. 2007 ). Стимуляция EGFR амфирегулином приводила к высоким уровням экспрессии гена PTHrP в плоскоклеточных карциномах ( Gilmore et al . 2009). Более того, восстановление системы передачи сигналов amphiregulin-EGFR в линии плоскоклеточной карциномы привело к HHM и быстрому остеолитическому росту на животных моделях ( Gilmore et al. 2009 ). Это потенциальный механизм гиперкальциемии, вызванной неэндокринной неоплазией. Злокачественные новообразования груди и яичек, а также некоторые гематологические злокачественные новообразования, включая множественную миелому, лимфомы и хронический лимфолейкоз, могут вызывать гиперкальциемию посредством этого механизма, по крайней мере частично (могут быть задействованы и другие механизмы) ( Shionoiri et al. 2000 , Stewart 2005 , Kampfenkel et al. и др. 2010). Другие злокачественные новообразования также могут быть связаны с гиперкальциемией, связанной с PTHrP. Недавний обзор выявил 29 случаев злокачественных колоректальных опухолей, вызывающих гиперкальциемию, опосредованную PTHrP. Большинство пациентов составляли мужчины среднего возраста с метастатическим раком на поздней стадии и тяжелой гиперкальциемией (62% с Ca> 14 мг / дл, 3,5 ммоль / л) и были связаны с высокой смертностью и короткой средней выживаемостью ( Galindo et al., 2016 ).

Гиперкальциемия, связанная с PTHrP, в настоящее время считается наиболее частым механизмом гиперкальциемии, связанной с эндокринными опухолями, и может встречаться в GI-NET, феохромоцитомах и карциноидных опухолях ( Mantzoros et al. 1997 , Abraham et al. 2002 , Brzozowska et al. 2009 , Kaltsas и др. 2010). Панкреатические сети первоначально считались относительно распространенной группой опухолей, связанных с эктопической секрецией PTHrP, но недавнее одноцентровое исследование показало, что это относительно редкое событие ( Kamp et al. 2014 ).

В редких случаях гиперкальциемия может быть результатом эктопической секреции 1,25-дигидрокси (ОН) 2 витамина D, особенно в связи с определенными гематологическими злокачественными новообразованиями (лимфомами) и НЭО, или эктопической секрецией ПТГ ( Stewart 2005 , Van den Eyden et al. 2007 ) . Другой механизм HHM может быть опосредован гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF), поскольку длительное воздействие G-CSF приводит к стимуляции резорбции остеокластов кости и / или увеличению количества предшественников остеокластов ( Hiraki et al. 2004 г. ). Избыточная секреция воспалительного белка макрофагами 1a (MIP-1a) также была причастна к случаю миеломы, одновременно секретирующей PTHrP и MIP-1α ( Shimizuи другие. 2011 ). Случаи гиперкальциемии, связанной с истинной эктопической секрецией ПТГ, редки. В недавнем обзоре литературы сообщалось о 32 пациентах с опухолями, происходящими из головы и шеи (7), грудной клетки (8), желудочно-кишечного тракта (11) и гинекологических (5) новообразований, включая ряд эндокринных и НЭО, вызывающих гиперкальциемию. вторичный по отношению к секреции ПТГ ( Kandil et al. 2011 ).

Тяжесть симптомов зависит не только от степени гиперкальциемии (уровень кальция> 3 ммоль / л), но также от скорости начала и исходной неврологической и почечной функции пациента ( Stewart 2005 ). Оптимальный подход к паранеопластической гиперкальциемии - лечение основной опухоли. В случаях неизлечимой гиперкальциемии лечение, направленное против повышенного уровня кальция, должно проводиться в соответствии с последними рекомендациями (включая бисфофонаты и, возможно, деносумаб), в то время как цинакальцет оказался особенно эффективным в случаях гиперкальциемии, связанной с PTHrP ( Collins et al. 1998). , Такеучи и др. 2016 ).

Синдром несоответствующей секреции антидиуретического гормона (SIADH)

Синдром несоответствующей секреции антидиуретического гормона (SIADH) характеризуется гипоосмотической эуволемической гипонатриемией при отсутствии гипотоничности плазмы и встречается у 1-2% всех пациентов со злокачественными опухолями ( Castillo et al. 2012 , Thajudeen). и др., 2016 ). SIADH чаще всего обнаруживается при SCLC, хотя он также может быть результатом LCLC (Raftopoulos 2007 , Castillo et al. 2012 , Thajudeen et al. 2016 ). SIADH также наблюдается у 2–4% пациентов без SCLC, в том числе страдающих от рака простаты, груди, надпочечников и карциноидов легких ( Raftopoulos 2007 ,Castillo et al. 2012 г. , Thajudeen et al. 2016 ). При SCLC SIADH ассоциируется с более высокой склонностью к метастазам в центральную нервную систему, плохим ответом на химиотерапию и поздней стадией рака ( Thajudeen et al., 2016 ). По-видимому, нет клинических и / или биохимических особенностей, определяющих происхождение опухоли, хотя наиболее серьезные симптомы встречаются у пациентов с высокоагрессивными опухолями ( Selmer et al., 2016 ); Степень гипонатриемии при краткосрочном наблюдении также позволяла прогнозировать долгосрочную выживаемость ( Shepshelovich et al., 2015). У пациентов первичной медико-санитарной помощи все уровни гипонатриемии связаны с повышенной смертностью от всех причин, тогда как гипонатриемия сама по себе связана с повышенным риском диагностирования любого злокачественного новообразования, особенно злокачественных новообразований легких и головы и шеи ( Selmer et al., 2016 г.) ).

Неадекватное действие антидиуретического гормона (АДГ, вазопрессин) и секретируемого рядом окситоцина было идентифицировано в родственных новообразованиях, также участвующих в росте опухоли, проявляя аутокринную и паракринную сигнальную активность ( De Lellis & Xia 2003 ). Связь между SIADH и эктопической продукцией ADH опухолевыми клетками также была продемонстрирована в исследованиях in vitro, поскольку высокая концентрация иммуно-реактивного ADH была обнаружена в экстрактах опухолей пациентов с SIADH ( Thajudeen et al., 2016 ). Нозерн-блот и S 1-нуклеазный анализ продемонстрировал продукцию мРНК ADH в опухолях и линиях опухолевых клеток пациентов с SCLC и гипонатриемией. Аналогичным образом, ADH также был обнаружен в опухолях SCLC с помощью радиоиммуноанализа и биоанализа антидиуретической активности. Культуры тканей, полученные из ADH-продуцирующего SCLC, продемонстрировали присутствие ADH только в части клеток. Доказательства продукции ADH только отобранными клетками также подтверждаются обнаружением стойкого SIADH у пациентов, у которых отмечалось заметное уменьшение размера опухоли ( Grohe et al. 2015 ).

Симптомы SIADH зависят от степени и быстроты начала гипонатриемии. Уровни натрия в сыворотке <125 ммоль / л, особенно если они развиваются в течение 48 часов, проявляются изменением психического статуса, судорогами, комой, респираторным коллапсом и смертью ( Ellison & Berl 2007 ). Когда гипонатриемия развивается в течение более длительного периода времени, неврологические осложнения могут не возникать ( Raftopoulos et al. 2007). Оптимальная терапия паранеопластического SIADH связана с лечением основной опухоли, которая в случае успеха нормализует уровень натрия в течение нескольких недель. Было высказано предположение, что у пациентов со злокачественными новообразованиями использование антагониста рецепторов ADH может улучшить симптомы гипонатриемии даже у пациентов, получающих паллиативную помощь. Дополнительные исследования необходимы для решения потенциальных проблем безопасности хронического использования, так как tolvaptan, антагонист V2-рецепторов, является отличным выбором, особенно у больных с злокачественными образованиями в легких ( Grohe и др. 2015 , Thajudeen и др. 2016). Недавно было показано, что своевременное эндокринное вмешательство сокращает время для коррекции гипонатриемии и сокращает продолжительность госпитализации, и следует учитывать широкое распространение эндокринного вмешательства( Verbalis et al., 2014 , Grant et al ., 2015 , Tzoulis et al., 2016 ).

Синдром Кушинга (CS)

Приблизительно 10% случаев синдрома Кушинга (КШ) имеют паранеопластическое происхождение, причем примерно 50% являются вторичными по отношению к НЭО легких (карциноиды бронхов, SCLC и редко LCLC) ( Barbosa et al. 2005 , Teves et al. 2005 , Morandi et al. др. 2006 ). Реже паранеопластический CS (PN-CS) может развиваться из нейроэндокринных клеток тимуса, MTC, поджелудочной железы или хромаффинно-клеточных опухолей (феохромоцитомы, параганглиомы и нейробластомы) ( Ilias et al. 2005 , Isidori et al. 2006).). В недавнем исследовании, проведенном Кампом и его коллегами на большой когорте пациентов с грудным отделом и GEP-NET, заявленная распространенность PN-CS составила 3,2% ( Kamp et al., 2016 ).

Он также может редко возникать из клеток NE, происходящих из яичника или простаты ( Nimalasena et al. 2008 ). Паранеопластический CS возникает вторично по отношению к секреции опухолью адренокортикотропного гормона (АКТГ) или очень редко кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH) ( Newell-Price et al. 1998 , Newell-Price et al. 2006). Синдром эктопического АКТГ вызывается аномальной экспрессией продукта гена POMC, возникающей из негипофизарных опухолей в ответ на эктопическую активацию гипофизарного промотора этого гена. Метилирование CpG-островков в промоторной области связано с подавлением некоторых генов. Используя бисульфитное секвенирование и гипометилирование в пяти карциноидных опухолях тимуса, удаленных от пациентов с эктопическим синдромом АКТГ, его присутствие коррелировало с избыточной экспрессией РОМС и эктопическим синдромом АКТГ ( Ye et al. 2005). Метилирование около ответного элемента тканеспецифического активатора РОМС РТХ1 снижает экспрессию РОМС, подразумевая, что паттерны метилирования и экспрессии, вероятно, будут установлены раньше или до неопластической трансформации, и это нацелено наde novo метилирование может быть потенциальной терапевтической стратегией ( Newell-Price 2003 ).

Эндокринные и нейроэндокринные опухоли, продуцирующие PN-CS, в большинстве своем обладают низким злокачественным потенциалом, хотя это может измениться в течение болезни ( Ilias et al. 2005 , Isidori et al. 2006 , Li et al. 2016 ). Хорошо дифференцированные НЭО легких (типичные и атипичные карциноиды) составляют большую часть PN-CS, примерно 36–46%, вызывая клинический и биохимический синдром, напоминающий гипофизарно-зависимый CS ( Li et al., 2016 , Zhang & Zhao, 2016 ). Симптомы и биохимические проявления обычно развиваются постепенно и обычно не вызывают тяжелого фенотипа CS ( Li et al.2016 ). Хотя можно использовать различные инвазивные и неинвазивные эндокринные исследования и визуализацию, некоторые из этих опухолей могут все еще ускользать от локализации или проявляться позже в ходе заболевания ( Hofland & Lamberts 2001 ). В таких случаях обычно рекомендуется медикаментозное лечение гиперкортизолемии и регулярные визуализирующие исследования для выявления таких поражений ( Nieman et al. 2015 ). Синдром паранеопластического CS, вызванный секрецией АКТГ из MTC, по-видимому, относительно редок, поскольку он был обнаружен только у 10/1640 пациентов с MTC (0,6%) ( Barbosa et al. 2005). Считается, что феохромоцитомы, секретирующие АКТГ, встречаются еще реже, составляя примерно 5,2% всех случаев эктопического ХС, связанного с АКТГ ( Ballav et al. 2012 ). НЭО поджелудочной железы, связанные с PN-CS, составляют до 10% эктопического CS. В недавнем исследовании 10 pNET, вызывающих PN-CS, средний возраст на момент постановки диагноза составлял 42 года, тогда как 5- и 10-летняя общая выживаемость составляла 35% и 16,2% соответственно ( Maragliano et al. 2015 ). СЕТИ тимуса, связанные с PN-CS, также относительно редки и обычно связаны с худшим исходом, но эктопический АКТГ является довольно частым проявлением карциноидов тимуса и может возникать в сочетании с MEN-1 ( Jia et al., 2017). В исследовании с участием 12 пациентов средний возраст на момент обращения составил 21 год, средний диаметр опухоли 5 см, в то время как уровень свободного кортизола в моче был значительно повышен ( Neary et al. 2012 ). Шесть рецидивирующих пациентов заболели метастазами и умерли через 57 месяцев после первичной тимэктомии ( Neary et al. 2012 ). На рисунке 1 показана карциноидная опухоль тимуса, которая периодически секретирует АКТГ, вызывая периодический синдром Кушинга ( Trott et al., 2016 ).

фигура 1

• Скачать рисунок
• Скачать рисунок как слайд PowerPoint

Компьютерная томография (КТ) грудной клетки, демонстрирующая карциноид тимуса переднего средостения 24 мм. Воспроизведено в соответствии с условиями исходной лицензии CC BY от Trott et al. (2016 ).

Образец цитирования: Эндокринный рак 24, 6; 10.1530 / ERC-17-0036

Паранеопластический CS из NETs иногда связывают с секрецией CRH, такой как карциноиды, MTCs и опухоли хромаффинных клеток ( Ilias et al. 2005 , Isidori et al. 2006 ). В таких случаях эндокринное тестирование может быть трудно интерпретировать, поскольку существует взаимосвязь между результатами эктопической и эутопной продукции этих соединений, хотя обычно наблюдается совместная секреция как АКТГ, так и CRH ( Howlett et al. 1986 , Oldfield et al. .1991 , Chrysoulidou и др. 2008 ).

Приблизительно 8-20% PNS-CS связано с SCLC, хотя секреторный потенциал эктопически продуцируемого ACTH этих опухолей намного выше, чем у NET ( Ilias et al. 2005 , Isidori et al. 2006 , Kaltsas et al. 2010 ). В отличие от пациентов с PN-CS, полученным из NET, пациенты с SCLC обычно не проявляют классических симптомов постепенно развивающейся эндогенной гиперкортизолемии, за исключением воздействия высоких уровней кортизола ( Bollanti et al.2001 , Ilias et al. 2005). , Исидори и др. 2006 г.). Часто встречаются симптомы / признаки основного злокачественного новообразования, а также потеря веса, электролитные и метаболические нарушения ( Bollanti et al. 2001 , Ilias et al. 2005 , Isidori et al. 2006 ). Диагноз обычно подозревается на основании скорости развития симптомов, значительного количества случаев чрезмерного курения в анамнезе и рентгенологических данных ( Rueda-Camino et al., 2016 ). Тяжесть PN-CS иногда может быть настолько чрезмерной, что может привести к сердечно-дыхательной недостаточности ( von Stempel et al. 2013). Влияние PN-CS на пациентов с SCLC было оценено в недавнем исследовании ( Nagy-Mignotte et al., 2014 ). Среди 383 пациентов с SCLC, 23 имели PN-CS, 56 других PNS (OtherPNS) и 304 не имели PNS (NoPNS). После сравнения трех групп пациенты с PN-CS имели более обширное заболевание, большую потерю веса (≥10%) и снижение объективного ответа на лечение первой линии (47,6% против 74,1% против 71,1%) и более низкую чувствительность к лечению первой линии. линия обработки (19% против 38,9% против 48,6%) соответственно. При рецидиве у группы PN-CS не было объективного ответа на лечение второй линии по сравнению с 25% и 42,8% в группах OtherPNS и NoPNS, соответственно ( Nagy-Mignotte et al., 2014). Средняя выживаемость пациентов с PN-CS составила 6,6 месяца против 9,2 месяца для других пациентов с PN-CS и 13,1 месяца для пациентов с noPNS. Был сделан вывод, что PN-CS является прогностическим фактором ранней смерти (отношение рисков 2,31) ( Nagy-Mignotte et al. 2014 ).

Мелкоклеточная карцинома (SCC) предстательной железы - необычное заболевание, но в очень немногих случаях симптомы соответствуют CS ( Rueda-Camino et al., 2016 ). Это можно заподозрить, когда лабораторные признаки появляются у пациентов с диагнозом аденокарцинома предстательной железы с метастазами, которые становятся резистентными к специфической терапии; Уровни простатического специфического антигена обычно в норме. Прогноз очень плохой, так как 2- и 5-летняя выживаемость составляет 27,5 и 14,3% соответственно ( Rueda-Camino et al., 2016 ). Внематочная секреция АКТГ, связанная с ХС, также редко может быть связана с ацинарно-клеточной карциномой поджелудочной железы (АСС) и панкреатобластомой, редкими типами опухолей с морфологическими особенностями, иногда перекрывающими таковые у pNET (Maragliano et al. 2015 ).

В нескольких исследованиях была предпринята попытка предоставить клинические, биохимические и радиологические характеристики, направленные на определение происхождения PN-CS в отношении злокачественного потенциала опухоли ( Таблица 3 ).

Таблица 3

Эндокринные и неэндокринные опухоли, вызывающие паранеопластические синдромы.

β-ХГЧ, бета-хорионический гонадотропин человека; DSRCT, десмопластические круглоклеточные опухоли; GI-NET, нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта; GIST, опухоли стромы желудочно-кишечного тракта; LCLC, крупноклеточная карцинома легкого; MTC, миелоидная карцинома щитовидной железы; СПКЯ, синдром поликистозных яичников; pNET, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы; SCLC, мелкоклеточный рак легкого.

Лечение PN-CS направлено на лечение тяжелых метаболических нарушений с последующим быстрым разрешением гиперкортизолемии и последующим подтверждением причины. Экстренное снижение уровня кортизола в сыворотке крови при тяжелом синдроме наиболее быстро достигается пероральным приемом метирапона и / или кетоконазола; если требуется парентеральная терапия, то внутривенное введение этогоидата быстро оказывается эффективным почти во всех случаях ( Preda et al . 2012 ), но все меры требуют тщательного наблюдения. В случае неудачного лечения необходимо выполнить двустороннюю адреналэктомию в кратчайшие сроки, чтобы предотвратить изнуряющие осложнения неконтролируемой гиперкортизолемии ( Nieman et al . 2015 ).