Признаки рака

Признаки рака 

Признаки рака включают шесть биологических возможностей, приобретенных в ходе многоступенчатого развития опухолей человека. Признаки представляют собой организующий принцип для рационализации сложностей неопластического заболевания. Они включают поддержание пролиферативной передачи сигналов, уклонение от супрессоров роста, сопротивление гибели клеток, обеспечение репликативного бессмертия, индукцию ангиогенеза и активацию инвазии и метастазирования. В основе этих признаков лежит нестабильность генома, которая порождает генетическое разнообразие, ускоряющее их приобретение, и воспаление, которое способствует множеству функций признака. Концептуальный прогресс последнего десятилетия добавил к этому списку два новых признака потенциальной общности - перепрограммирование энергетического метаболизма и уклонение от иммунного разрушения. Помимо раковых клеток, опухоли обладают еще одним аспектом сложности: они содержат набор рекрутированных, якобы нормальных клеток, которые способствуют приобретению отличительных черт, создавая «микросреду опухоли». Признание широкой применимости этих концепций будет во все большей степени влиять на разработку новых средств лечения рака человека.

Вступление

Мы предположили, что шесть признаков рака вместе составляют организационный принцип, который обеспечивает логическую основу для понимания удивительного разнообразия неопластических заболеваний (Ханахан и Вайнберг, 2000 г.). В нашем обсуждении подразумевалось, что по мере того, как нормальные клетки прогрессивно развиваются до неопластического состояния, они приобретают последовательность этих отличительных способностей, и что многоступенчатый процесс патогенеза опухоли человека может быть рационализирован необходимостью зарождающихся раковых клеток для приобретения этих признаков. которые позволяют им стать онкогенными и в конечном итоге злокачественными.Мы отметили как дополнительное предположение, что опухоли - это больше, чем островные массы пролиферирующих раковых клеток. Вместо этого они представляют собой сложные ткани, состоящие из нескольких различных типов клеток, которые участвуют в гетеротипических взаимодействиях друг с другом. Мы изобразили рекрутированные нормальные клетки, которые образуют ассоциированную с опухолью строму, как активных участников онкогенеза, а не пассивных наблюдателей; как таковые, эти стромальные клетки способствуют развитию и выражению определенных отличительных способностей. В течение последующего десятилетия это понятие укрепилось и расширилось, что показало, что биологию опухолей уже нельзя понять простым перечислением признаков раковых клеток, но вместо этого необходимо учитывать вклад «микросреды опухоли» в онкогенез.В ходе значительного прогресса в исследованиях рака, последовавших за этой публикацией, новые наблюдения послужили как для прояснения, так и для изменения первоначальной формулировки возможностей отличительного признака. Вдобавок другие наблюдения подняли вопросы и выдвинули на первый план механистические концепции, которые не были неотъемлемой частью нашей первоначальной разработки отличительных черт. Мотивированные этими разработками, мы теперь пересматриваем исходные признаки, рассматриваем новые, которые могут быть включены в этот список, и расширяем функциональные роли и вклад, вносимый рекрутированными стромальными клетками в биологию опухоли.

 Отличительные возможности - концептуальный прогресс

Шесть отличительных черт рака - отличительные и дополнительные возможности, которые способствуют росту опухоли и метастатическому распространению - продолжают обеспечивать прочную основу для понимания биологии рака ( рисунок 1). В первом разделе этого обзора мы суммируем сущность каждой отличительной черты, как описано в исходной презентации в 2000 году, с последующими избранными иллюстрациями (выделенными подзаголовками курсивом) концептуального прогресса, достигнутого за последнее десятилетие в понимании их механистических основ. В последующих разделах мы обращаемся к новым разработкам, которые расширяют рамки концептуализации, описывая, в свою очередь, две обеспечивающие характеристики, имеющие решающее значение для приобретения шести способностей отличительных признаков, две новые появляющиеся возможности отличительных признаков, конституцию и сигнальные взаимодействия микросреды опухоли, имеющие решающее значение для фенотипов рака. , и, наконец, мы обсуждаем новые границы терапевтического применения этих концепций.

Поддержание пролиферативной передачи сигналов

Вероятно, наиболее фундаментальная черта раковых клеток связана с их способностью поддерживать хроническую пролиферацию. Нормальные ткани тщательно контролируют производство и высвобождение сигналов, способствующих росту, которые инструктируют вступление в цикл роста и деления клеток и их прохождение, тем самым обеспечивая гомеостаз числа клеток и, таким образом, поддержание нормальной архитектуры и функции ткани. Раковые клетки, дерегулируя эти сигналы, становятся хозяевами своей судьбы. Активные сигналы передаются в значительной степени факторами роста, которые связываются с рецепторами клеточной поверхности, обычно содержащими внутриклеточные домены тирозинкиназы. Последние продолжают излучать сигналы через разветвленные внутриклеточные сигнальные пути, которые регулируют прохождение клеточного цикла, а также рост клеток (то есть увеличение размера клетки);Примечательно, что точная идентичность и источники пролиферативных сигналов, действующих в нормальных тканях, были плохо изучены десять лет назад и в целом остаются таковыми. Более того, мы все еще относительно мало знаем о механизмах, контролирующих высвобождение этих митогенных сигналов. Частично понимание этих механизмов осложняется тем фактом, что сигналы фактора роста, контролирующие количество и положение клеток в тканях, как полагают, передаются регулируемым во времени и пространстве образом от одной клетки к ее соседям; такая паракринная передача сигналов труднодоступна экспериментально. Кроме того, биодоступность факторов роста регулируется секвестрацией в перицеллюлярном пространстве и внеклеточном матриксе, а также действием сложной сети протеаз, сульфатаз,Митогенная передача сигналов в раковых клетках, напротив, изучена лучше (Леммон и Шлессинджер, 2010 г., Witsch et al., 2010, Хайнс и Макдональд, 2009 г., Перона, 2006). Раковые клетки могут приобретать способность поддерживать пролиферативную передачу сигналов рядом альтернативных способов: они могут сами продуцировать лиганды факторов роста, на которые они могут реагировать посредством экспрессии родственных рецепторов, что приводит к аутокринной стимуляции пролиферации. В качестве альтернативы раковые клетки могут посылать сигналы для стимуляции нормальных клеток в поддерживающей опухоль-ассоциированной строме, которые отвечают взаимностью, снабжая раковые клетки различными факторами роста (Ченг и др., 2008 г., Bhowmick et al., 2004). Передача сигналов рецептора также может быть нарушена путем повышения уровней рецепторных белков, отображаемых на поверхности раковых клеток, делая такие клетки гиперчувствительными к количествам лиганда фактора роста, ограничивающим иным образом; тот же результат может быть результатом структурных изменений в молекулах рецепторов, которые облегчают лиганд-независимое срабатывание.Независимость от фактора роста может также происходить из конститутивной активации компонентов сигнальных путей, действующих ниже этих рецепторов, что устраняет необходимость стимулировать эти пути активацией рецептора, опосредованной лигандом. Учитывая, что ряд отдельных нижестоящих сигнальных путей исходит от рецептора, стимулированного лигандом, активация того или иного из этих нижестоящих путей, например, того, который отвечает на преобразователь сигнала Ras, может повторять только подмножество передаваемых регуляторных инструкций. активированным рецептором.

 Соматические мутации активируют дополнительные нисходящие пути

Высокопроизводительный анализ секвенирования ДНК геномов раковых клеток выявил соматические мутации в некоторых опухолях человека, которые предсказывают конститутивную активацию сигнальных цепей, обычно запускаемых активированными рецепторами фактора роста. Таким образом, теперь мы знаем, что около 40% меланом человека содержат активирующие мутации, влияющие на структуру белка B-Raf, что приводит к конститутивной передаче сигналов через Raf к пути митоген-активированного белка (MAP) -киназы (Дэвис и Сэмюэлс, 2010 г.). Точно так же мутации в каталитической субъединице изоформ фосфоинозитид-3-киназы (PI3-киназы) выявляются во множестве типов опухолей, которые служат для гиперактивации сигнальной цепи PI3-киназы, включая ее ключевой датчик сигнала Akt / PKB (Цзян и Лю, 2009 г., Юань и Кэнтли, 2008 г.). Преимущества активации опухолевыми клетками восходящей (рецептор) по сравнению с нисходящей (трансдуктор) передачи сигналов остаются неясными, как и функциональное влияние перекрестных помех между множественными путями, исходящими от рецепторов фактора роста.

 Нарушения механизмов отрицательной обратной связи, которые ослабляют пролиферативную передачу сигналов

Недавние результаты подчеркнули важность петель отрицательной обратной связи, которые обычно действуют, чтобы ослабить различные типы передачи сигналов и тем самым обеспечить гомеостатическую регуляцию потока сигналов, проходящих через внутриклеточные цепи (Верц и Диксит, 2010 г., Кабрита и Кристофори, 2008 г., Амит и др., 2007, Mosesson et al., 2008 г.). Дефекты этих механизмов обратной связи способны усиливать пролиферативную передачу сигналов. Прототип этого типа регуляции включает онкопротеин Ras: онкогенные эффекты Ras не являются результатом гиперактивации его сигнальных способностей; вместо этого онкогенные мутации, влияющие на гены ras, нарушают активность Ras GTPase, которая действует как внутренний механизм отрицательной обратной связи, который обычно обеспечивает временную передачу активного сигнала.Аналогичные механизмы отрицательной обратной связи действуют во множестве узлов в схеме пролиферативной передачи сигналов. Ярким примером является фосфатаза PTEN, которая противодействует PI3-киназе, разрушая ее продукт, фосфатидилинозитол (3,4,5) трифосфат (PIP 3 ). Мутации с потерей функции в PTEN усиливают передачу сигналов PI3K и способствуют онкогенезу в различных экспериментальных моделях рака; в опухолях человека экспрессия PTEN часто теряется из-за метилирования промотора (Цзян и Лю, 2009 г., Юань и Кэнтли, 2008 г.).Еще один пример включает киназу mTOR, координатор клеточного роста и метаболизма, которая находится как выше, так и ниже пути PI3K. В схемах некоторых раковых клеток активация mTOR через отрицательную обратную связь приводит к ингибированию передачи сигналов PI3K. Таким образом, когда mTOR фармакологически ингибируется в таких раковых клетках (например, лекарством рапамицином), связанная с этим потеря отрицательной обратной связи приводит к увеличению активности PI3K и его эффектора Akt / PKB, тем самым притупляя антипролиферативные эффекты ингибирования mTOR (Сударшанам и Джонсон, 2010 г., О'Рейли и др., 2006 г.). Вероятно, что скомпрометированные петли отрицательной обратной связи в этом и других сигнальных путях окажутся широко распространенными среди раковых клеток человека и послужат важным средством, с помощью которого эти клетки могут достичь пролиферативной независимости. Более того, нарушение такой самозатухающей передачи сигналов может способствовать развитию адаптивной устойчивости к лекарствам, нацеленным на митогенную передачу сигналов.

 Избыточная пролиферативная передача сигналов может спровоцировать старение клеток

Ранние исследования действия онкогенов подтолкнули к мысли, что постоянно увеличивающаяся экспрессия таких генов и сигналов, проявляемых в их белковых продуктах, приведет к соответствующему увеличению пролиферации раковых клеток и, следовательно, к росту опухоли. Более поздние исследования опровергли это представление, поскольку чрезмерно повышенная передача сигналов онкопротеинами, такими как RAS, MYC и RAF, может спровоцировать противодействие клеток, в частности, индукцию клеточного старения и / или апоптоза (Колладо и Серрано, 2010 г., Эван и д'Адда ди Фаганья, 2009 г., Lowe et al., 2004). Например, культивируемые клетки, экспрессирующие высокие уровни онкобелка Ras, могут переходить в непролиферативное, но жизнеспособное состояние, называемое старением; напротив, клетки, экспрессирующие более низкие уровни этого белка, могут избегать старения и пролиферации.Клетки с морфологическими особенностями старения, включая увеличенную цитоплазму, отсутствие маркеров пролиферации и экспрессию индуцированного старением фермента β-галактозидазы, широко распространены в тканях мышей, сконструированных для сверхэкспрессии определенных онкогенов (Колладо и Серрано, 2010 г., Эван и д'Адда ди Фаганья, 2009 г.) и распространены в некоторых случаях меланомы человека (Муи и Пеппер, 2006). Эти якобы парадоксальные ответы, по-видимому, отражают внутренние механизмы клеточной защиты, предназначенные для устранения клеток, испытывающих чрезмерные уровни определенных типов сигналов. Соответственно, относительная интенсивность онкогенной передачи сигналов в раковых клетках может представлять собой компромисс между максимальной митогенной стимуляцией и избеганием этой антипролиферативной защиты. С другой стороны, некоторые раковые клетки могут адаптироваться к высоким уровням онкогенной передачи сигналов, отключая их схемы, индуцирующие старение или апоптоз.

 Уклонение от подавителей роста

В дополнение к отличительной способности индуцировать и поддерживать положительно действующие сигналы, стимулирующие рост, раковые клетки должны также обходить мощные программы, которые негативно регулируют пролиферацию клеток; многие из этих программ зависят от действия генов-супрессоров опухолей. Десятки опухолевых супрессоров, которые действуют различными способами, ограничивая рост и пролиферацию клеток, были обнаружены посредством их характерной инактивации при той или иной форме рака животных или человека; Многие из этих генов были подтверждены как настоящие супрессоры опухолей в экспериментах на мышах с усилением или потерей функции. Два прототипа опухолевых супрессоров кодируют белки RB (ассоциированные с ретинобластомой) и TP53;Белок RB интегрирует сигналы из различных внеклеточных и внутриклеточных источников и в ответ решает, должна ли клетка проходить цикл роста и деления (Беркхарт и Сейдж, 2008, Дешпанде и др., 2005 г., Шерр и МакКормик, 2002 г.). Раковые клетки с дефектами функции пути RB, таким образом, лишены услуг критического привратника клеточного цикла, отсутствие которого делает возможным устойчивую пролиферацию клеток. В то время как RB передает сигналы, подавляющие рост, которые происходят в основном за пределами клетки, TP53 получает входные данные от датчиков стресса и аномалий, которые функционируют во внутриклеточных операционных системах клетки: если степень повреждения генома чрезмерна или если уровни пулов нуклеотидов сигналы, стимулирующие рост, глюкоза или оксигенация, являются субоптимальными, TP53 может вызвать остановку дальнейшего развития клеточного цикла до тех пор, пока эти условия не будут нормализованы. В качестве альтернативы, перед лицом сигналов тревоги, указывающих на непоправимое или непоправимое повреждение таких клеточных подсистем, TP53 может вызвать апоптоз. В частности,Хотя два канонических супрессора пролиферации - TP53 и RB - имеют первостепенное значение в регулировании пролиферации клеток, различные доказательства указывают на то, что каждый работает как часть более крупной сети, которая подключена для функциональной избыточности. Например, химерные мыши, населенные по всему телу отдельными клетками, лишенными функционального гена Rb , на удивление свободны от пролиферативных аномалий, несмотря на ожидание, что потеря функции RB позволит непрерывно запускать цикл клеточного деления в этих клетках и их линейных потомках; некоторые из образовавшихся кластеров нулевых Rb- клеток должны, по всем правилам, прогрессировать до неоплазии. Вместо этого рубльбыло обнаружено, что нулевые клетки у таких химерных мышей участвуют в относительно нормальном морфогенезе ткани по всему телу; единственная наблюдаемая неоплазия связана с развитием опухолей гипофиза в позднем возрасте (Липински и Джеки, 1999). Точно так же мыши, нулевые по TP53, развиваются нормально, демонстрируют в основном правильный клеточный и тканевый гомеостаз и снова развивают аномалии в более позднем возрасте в виде лейкозов и сарком (Гебраниус и Донехауэр, 1998 г.). Оба примера должны отражать действия избыточно действующих механизмов, которые служат для ограничения несоответствующей репликации клеток, лишенных этих ключевых супрессоров пролиферации.

 Механизмы контактного торможения и его уклонения

Четыре десятилетия исследований показали, что межклеточные контакты, образованные плотными популяциями нормальных клеток, размножающихся в двумерной культуре, подавляют дальнейшую пролиферацию клеток, давая монослои сливающихся клеток. Важно отметить, что такое «контактное ингибирование» отменяется в различных типах раковых клеток в культуре, предполагая, что контактное ингибирование является in vitro суррогатом механизма, который действует in vivo для обеспечения нормального тканевого гомеостаза, который отменяется в ходе онкогенеза. До недавнего времени механистическая основа этого способа контроля роста оставалась неясной. Однако теперь начинают проявляться механизмы торможения контактов.Один механизм включает продукт гена NF2 , который долгое время считался супрессором опухоли, потому что его потеря запускает форму нейрофиброматоза человека. Мерлин, цитоплазматический продукт гена NF2 , управляет контактным ингибированием посредством связывания молекул адгезии на поверхности клетки (например, E-кадгерина) с трансмембранными рецепторными тирозинкиназами (например, рецептором EGF). Таким образом, Мерлин усиливает адгезию межклеточных прикреплений, опосредованных кадгерином. Кроме того, изолируя рецепторы факторов роста, Мерлин ограничивает их способность эффективно излучать митогенные сигналы (Курто и др., 2007 г., Окада и др., 2005 г.).Второй механизм контактного ингибирования включает белок эпителиальной полярности LKB1, который организует эпителиальную структуру и помогает поддерживать целостность ткани. LKB1 может, например, подавлять митогенные эффекты мощного онкогена Myc, когда последний активируется в организованных, покоящихся эпителиальных структурах; Напротив, когда экспрессия LKB1 подавляется, целостность эпителия дестабилизируется, и эпителиальные клетки становятся восприимчивыми к Myc-индуцированной трансформации (Партанен и др., 2009 г., Хезель и Бардиси, 2008 г.). LKB1 также был идентифицирован как ген-супрессор опухоли, который теряется при определенных злокачественных новообразованиях человека (Шоу, 2009), что, возможно, отражает его нормальную функцию подавителя несоответствующего распространения. Еще неизвестно, насколько часто эти два механизма опосредованного контактом подавления роста нарушаются при раке человека; без сомнения, другие пролиферативные барьеры, вызванные контактом, еще предстоит обнаружить. Очевидно, что такие механизмы, которые позволяют клеткам строить и поддерживать ткани сложной архитектуры, представляют собой важные средства подавления и уравновешивания несоответствующих сигналов пролиферации.

 Повреждение пути TGF-β способствует развитию злокачественности

TGF-β наиболее известен своими антипролиферативными эффектами, и теперь считается, что уклонение раковых клеток от этих эффектов гораздо сложнее, чем простое отключение его сигнальных цепей (Икусима и Миядзоно, 2010 г., Массаге, 2008 г., Биери и Моисей, 2006). Во многих опухолях на поздних стадиях передача сигналов TGF-β перенаправляется от подавления пролиферации клеток и вместо этого, как было обнаружено, активирует клеточную программу, называемую эпителиально-мезенхимальным переходом (EMT), которая придает раковым клеткам черты, связанные с высоким уровнем степень злокачественности, как более подробно обсуждается ниже.

 Сопротивление смерти клетки

Идея о том, что запрограммированная смерть клеток апоптозом служит естественным барьером для развития рака, была установлена ​​в результате убедительных функциональных исследований, проведенных в течение последних двух десятилетий (Адамс и Кори, 2007, Lowe et al., 2004: Эван и Литтлвуд, 1998 г.). Выяснение сигнальных цепей, управляющих программой апоптоза, показало, как апоптоз запускается в ответ на различные физиологические стрессы, которые раковые клетки испытывают в ходе онкогенеза или в результате противоопухолевой терапии. Среди стрессов, вызывающих апоптоз, следует отметить дисбаланс сигналов, возникающий в результате повышенных уровней передачи сигналов онкогенов, как упоминалось ранее, и повреждение ДНК, связанное с гиперпролиферацией. Еще одно исследование показало, как апоптоз ослабляется в тех опухолях, которые преуспевают в прогрессировании до состояний высокой степени злокачественности и устойчивости к терапии (Адамс и Кори, 2007, Lowe et al., 2004).Апоптотический аппарат состоит как из вышестоящих регуляторов, так и из нижележащих эффекторных компонентов (Адамс и Кори, 2007). Регуляторы, в свою очередь, делятся на две основные цепи: одна принимает и обрабатывает внеклеточные сигналы, вызывающие гибель (внешняя программа апоптоза, включая, например, лиганд Fas / рецептор Fas), а другая воспринимает и интегрирует различные сигналы внутриклеточное происхождение (внутренняя программа). Каждая из них завершается активацией обычно латентной протеазы (каспазы 8 и 9 соответственно), которая инициирует каскад протеолиза с участием эффекторных каспаз, ответственных за фазу выполнения апоптоза, в которой клетка постепенно разбирается, а затем потребляется обеими сторонами. его соседями и профессиональными фагоцитарными клетками. В настоящее время внутренняя программа апоптоза более широко рассматривается как барьер на пути патогенеза рака.«Триггер апоптоза», который передает сигналы между регуляторами и эффекторами, контролируется уравновешиванием про- и антиапоптотических членов семейства регуляторных белков Bcl-2 (Адамс и Кори, 2007). Архетип, Bcl-2, вместе с его ближайшими родственниками (Bcl-x L , Bcl-w, Mcl-1, A1) являются ингибиторами апоптоза, действуя в значительной степени путем связывания и подавления двух проапоптотических триггерных белков (Bax и Бак); последние встроены в наружную мембрану митохондрий. Освобожденные от подавления их антиапоптотическими родственниками, Bax и Bak нарушают целостность внешней митохондриальной мембраны, вызывая высвобождение проапоптотических сигнальных белков, наиболее важным из которых является цитохром c . Высвободившийся цитохром сактивирует, в свою очередь, каскад каспаз, которые действуют через свою протеолитическую активность, вызывая множественные клеточные изменения, связанные с программой апоптоза. Bax и Bak имеют общие домены белок-белкового взаимодействия, называемые мотивами BH3, с антиапоптотическими Bcl-2-подобными белками, которые опосредуют их различные физические взаимодействия. Активности подсемейства родственных белков, каждый из которых содержит единственный такой мотив BH3, связаны с множеством датчиков клеточной аномалии; эти белки «только BH3» действуют либо путем вмешательства в антиапоптотические белки Bcl-2, либо путем прямой стимуляции проапоптотических членов этого семейства (Адамс и Кори, 2007, Уиллис и Адамс, 2005).Хотя клеточные условия, запускающие апоптоз, еще предстоит полностью перечислить, было идентифицировано несколько датчиков аномалий, которые играют ключевую роль в развитии опухоли (Адамс и Кори, 2007, Lowe et al., 2004). Наиболее примечательным является датчик повреждения ДНК, который функционирует через опухолевый супрессор TP53 (Хунттила и Эван, 2009 г.); TP53 индуцирует апоптоз за счет усиления экспрессии белков Noxa и Puma BH3, делая это в ответ на значительные уровни разрывов ДНК и других хромосомных аномалий. С другой стороны, недостаточная передача сигналов фактора выживания (например, недостаточные уровни интерлейкина-3 в лимфоцитах или инсулиноподобного фактора роста 1/2 [Igf1 / 2] в эпителиальных клетках) может вызвать апоптоз через белок BH3, называемый Bim. Еще одно состояние, ведущее к гибели клеток, включает гиперактивную передачу сигналов некоторыми онкобелками, такими как Myc, которая запускает апоптоз (частично через Bim и другие белки, содержащие только BH3), если не уравновешивается антиапоптотическими факторами (Хунттила и Эван, 2009 г., Lowe et al., 2004).Опухолевые клетки развивают множество стратегий для ограничения или обхода апоптоза. Наиболее распространенной является потеря функции супрессора опухолей TP53, что исключает этот критический датчик повреждения из цепи, индуцирующей апоптоз. В качестве альтернативы опухоли могут достигать аналогичных результатов за счет увеличения экспрессии антиапоптотических регуляторов (Bcl-2, Bcl-x L ) или сигналов выживания (Igf1 / 2), путем подавления проапоптотических факторов (Bax, Bim, Puma) или путем короткого замыкания путь смерти, индуцированной внешним лигандом. Множественность механизмов предотвращения апоптоза предположительно отражает разнообразие сигналов, индуцирующих апоптоз, с которыми популяции раковых клеток сталкиваются во время своей эволюции до злокачественного состояния.Структура апоптотического аппарата и программы, а также стратегии, используемые раковыми клетками для уклонения от его действий, получили широкое признание в начале прошлого десятилетия. Наиболее заметные концептуальные достижения с тех пор связаны с другими формами гибели клеток, которые расширяют сферу «запрограммированной гибели клеток» как барьера для рака.

 Аутофагия опосредует выживание и смерть опухолевых клеток

Аутофагия представляет собой важный физиологический ответ клетки, который, как и апоптоз, обычно протекает в клетках на низких, базальных уровнях, но может сильно индуцироваться при определенных состояниях клеточного стресса, наиболее очевидным из которых является дефицит питательных веществ (Левин и Кремер, 2008 г., Мидзусима, 2007 г.). Аутофагическая программа позволяет клеткам разрушать клеточные органеллы, такие как рибосомы и митохондрии, позволяя переработать полученные катаболиты и, таким образом, использовать их для биосинтеза и энергетического метаболизма. В рамках этой программы внутриклеточные везикулы, называемые аутофагосомами, охватывают внутриклеточные органеллы, а затем сливаются с лизосомами, в которых происходит разложение. Таким образом образуются низкомолекулярные метаболиты, которые поддерживают выживание в стрессовой среде с ограниченными питательными веществами, с которой сталкиваются многие раковые клетки.Подобно апоптозу, аппарат аутофагии имеет как регуляторные, так и эффекторные компоненты (Левин и Кремер, 2008 г., Мидзусима, 2007 г.). К последним относятся белки, которые опосредуют образование аутофагосом и доставку в лизосомы. Следует отметить, что недавние исследования выявили пересечения между регуляторными цепями, управляющими аутофагией, апоптозом и клеточным гомеостазом. Например, сигнальный путь с участием киназ PI3-киназы, AKT и mTOR, который стимулируется сигналами выживания для блокирования апоптоза, аналогичным образом подавляет аутофагию; когда сигналов выживания недостаточно, сигнальный путь PI3K подавляется, в результате чего может быть индуцирована аутофагия и / или апоптоз (Левин и Кремер, 2008 г., Синха и Левин, 2008, Мэтью и др., 2007 г.).Другая взаимосвязь между этими двумя программами заключается в белке Beclin-1, который, как показали генетические исследования, необходим для индукции аутофагии (Левин и Кремер, 2008 г., Синха и Левин, 2008, Мидзусима, 2007 г.). Beclin-1 является членом подсемейства BH3-only регуляторных белков апоптоза, и его домен BH3 позволяет ему связываться с белками Bcl-2 / Bcl-x L. Связанные с сенсором стресса белки BH3 могут вытеснять Beclin-1 из его ассоциации с Bcl-2 / Bcl-x L , позволяя освобожденному Beclin-1 запускать аутофагию, так же как они могут высвобождать проапоптотические Bax и Bak для запуска апоптоза. Следовательно, стресс-трансдуцирующие белки BH3 (например, Bid, Bad, Puma и др.) Могут вызывать апоптоз и / или аутофагию в зависимости от физиологического состояния клетки.Мыши, несущие инактивированные аллели гена Beclin-1 или некоторых других компонентов аппарата аутофагии, проявляют повышенную восприимчивость к раку (Белый и ДиПаола, 2009: Левин и Кремер, 2008 г.). Эти результаты предполагают, что индукция аутофагии может служить барьером для туморогенеза, который может действовать независимо от апоптоза или совместно с ним. Соответственно, аутофагия, по-видимому, представляет собой еще один барьер, который необходимо преодолеть во время развития опухоли (Белый и ДиПаола, 2009).Как это ни парадоксально, диетическое голодание, лучевая терапия и некоторые цитотоксические препараты могут вызывать повышенные уровни аутофагии, которые, по-видимому, являются цитопротективными для раковых клеток, ослабляя, а не усиливая убивающие действия этих вызывающих стресс ситуацийБелый и ДиПаола, 2009, Апель и др., 2009 г., Амаравади и Томпсон, 2007 г., Мэтью и др., 2007 г.). Более того, было показано, что раковые клетки, подвергшиеся сильному стрессу, сокращаются посредством аутофагии до состояния обратимого покоя (Белый и ДиПаола, 2009, Лу и др., 2008 г.). Эта реакция выживания может способствовать сохранению и возможному возобновлению роста некоторых опухолей на поздних стадиях после лечения сильнодействующими противораковыми агентами. Таким образом, по аналогии с передачей сигналов TGF-β, которая может подавлять опухоль на ранних стадиях онкогенеза и стимулировать опухоль на более поздних этапах, аутофагия, по-видимому, имеет противоречивые эффекты на опухолевые клетки и, следовательно, на прогрессирование опухоли (Апель и др., 2009 г., Белый и ДиПаола, 2009). Важная повестка дня будущих исследований будет включать выяснение генетических и клеточно-физиологических условий, которые определяют, когда и как аутофагия позволяет раковым клеткам выжить или заставляет их умирать.