Статьи

РАК - ЭТО ПРЕДОТВРАТИМОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ, ТРЕБУЮЩЕЕ СЕРЬЕЗНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ В ОБРАЗЕ ЖИЗНИ - ПРОДОЛЖЕНИЕ2

Алкоголь

Первый отчет о связи между алкоголем и повышенным риском рака пищевода был опубликован в 1910 году. С тех пор ряд исследований показал , что хроническое потребление алкоголя является фактором риска развития рака верхнего дыхательного и пищеварительного тракта, включая рак полости рта, глотки, гортаноглотки, гортань и пищевод, а также для рак печени, поджелудочной железы, рта и груди (рис. 3). Уильямс и Хорн, например, сообщили о повышенном риске рака груди из-за алкоголя. Кроме того, совместная группа, изучавшая гормональные факторы рака груди, опубликовала результаты повторного анализа более 80% отдельных эпидемиологических исследований, проведенных во всем мире, по поводу связи между алкоголем и риском рака груди у женщин. Их анализ показал увеличение относительного риска рака груди на 7,1% на каждые дополнительные 10 г алкоголя в день. В другом исследовании Longnecker et al .  показал, что 4% всех вновь диагностированных случаев рака груди в США связаны с употреблением алкоголя. Помимо того, что алкоголь является фактором риска рака груди, злоупотребление алкоголем (более 50–70 г / день) является хорошо известным фактором риска рака печени и рака прямой кишки.

Имеются также данные о синергетическом эффекте между чрезмерным употреблением алкоголя и вирусом гепатита C (HCV) или вирусом гепатита B (HBV), который предположительно увеличивает риск гепатоцеллюлярной карциномы (HCC) за счет более активного развития цирроза. Например, Донато и др . сообщили, что среди пьющих алкоголь риск ГЦК линейно возрастает при ежедневном приеме более 60 г. Однако при сопутствующем наличии инфекции ВГС риск ГЦК был в два раза выше, чем при употреблении только алкоголя (т. Е. Положительный синергетический эффект). Взаимосвязь между алкоголем и воспалением также хорошо известна, особенно в отношении вызванного алкоголем воспаления печени.

Как алкоголь способствует канцерогенезу, полностью не изучено, но этанол может сыграть свою роль. Результаты исследования показывают, что этанол не является канцерогеном, а является коканцерогеном. В частности, при метаболизме этанола образуются ацетальдегид и свободные радикалы; Считается, что свободные радикалы в основном ответственны за канцерогенез, связанный с алкоголем, благодаря их связыванию с ДНК и белками, что разрушает фолат и приводит к вторичной гиперпролиферации. Другие механизмы, с помощью которых алкоголь стимулирует канцерогенез, включают индукцию цитохрома P-4502E1, который связан с повышенным образованием свободных радикалов и усиленной активацией различных проканцерогенов, присутствующих в алкогольных напитках; изменение метаболизма и распределения канцерогенов в связи с табачным дымом и диетой; изменения поведения клеточного цикла, такие как продолжительность клеточного цикла, ведущие к гиперпролиферации; недостаточность питательных веществ, например, метила, витамина Е, фолиевой кислоты, пиридоксальфосфата, цинка и селена; и изменения иммунной системы. Повреждение ткани, например, при циррозе печени, является основной предпосылкой для ГЦК. Кроме того, алкоголь может активировать провоспалительный путь NF-κB , что также может способствовать онкогенезу . Кроме того, было показано, что бензопирен, канцероген сигаретного дыма, может проникать в пищевод в сочетании с этанолом. Таким образом, противовоспалительные агенты могут быть эффективными для лечения токсичности, вызванной алкоголем.

В верхних отделах пищеварительного тракта 25–68% случаев рака вызваны употреблением алкоголя, и до 80% этих опухолей можно предотвратить, отказавшись от алкоголя и курения . В глобальном масштабе доля смертей от рака, вызванных употреблением алкоголя, составляет 3,5%. Число смертей от рака, которое, как известно, связано с употреблением алкоголя, в США может составлять от 6% (как в Юте) до 28% (как в Пуэрто-Рико). Эти цифры варьируются от страны к стране, и во Франции они приблизились к 20% у мужчин.

Рацион питания

В 1981 году Долл и Пето подсчитали, что примерно 30–35% смертей от рака в США были связаны с диетой (рис. 4). Степень, в которой диета способствует смерти от рака, сильно различается в зависимости от типа рака. Например, диета связана со смертельным исходом от рака в 70% случаев колоректального рака. Как диета способствует развитию рака, до конца не изучено. Большинство канцерогенов, которые попадают в организм, такие как нитраты, нитрозамины, пестициды и диоксины, поступают с пищей или пищевыми добавками или с приготовлением пищи.

Внешний файл, содержащий изображение, иллюстрацию и т. Д. Имя объекта: 11095_2008_9661_Fig4_HTML.jpgРис. 4

Смертность от рака (%), связанная с диетой, по данным Willett (см. 35 ).

Чрезмерное потребление красного мяса является фактором риска для нескольких видов рака, особенно рака желудочно-кишечного тракта, но также и рака прямой кишки, простаты ,мочевого пузыря, груди, желудка. , поджелудочной железы и рака полости рта. Хотя исследование Dosil-Diaz et al .,  показал, что потребление мяса снижает риск рака легких, такое потребление обычно рассматривается как риск рака по следующим причинам. Гетероциклические амины, образующиеся при варке мяса, являются канцерогенами. Варка на древесном угле и / или копчение мяса производит вредные углеродные соединения, такие как пиролизаты и аминокислоты, которые обладают сильным канцерогенным действием. Например, PhIP (2-амино-1-метил-6-фенилимидазо [4,5-b] пиридин) является наиболее распространенным мутагеном по массе в вареной говядине и отвечает за ~ 20% от общей мутагенности, обнаруженной в жареная говядина. Ежедневное потребление PhIP среди американцев оценивается в 280–460 нг / день на человека.

Нитриты и нитраты используются в мясе, потому что они связываются с миоглобином, подавляя выработку экзотоксина ботулина; однако они являются мощными канцерогенами. Длительное воздействие пищевых добавок, таких как нитритные консерванты и азокрасители, было связано с индукцией канцерогенеза . Кроме того, бисфенол из пластиковых пищевых контейнеров может попадать в пищу и может повышать риск рака груди и простаты. Проглатывание мышьяка может увеличить риск рака мочевого пузыря, почек, печени и легких. Насыщенные жирные кислоты, трансжирные кислоты, рафинированный сахар и мука, присутствующие в большинстве пищевых продуктов, также связаны с различными видами рака. Было показано, что некоторые пищевые канцерогены активируют воспалительные пути.

Ожирение

Согласно исследованию Американского онкологического общества, ожирение было связано с повышенной смертностью от рака толстой кишки, груди (у женщин в постменопаузе), эндометрия, почек (почечные клетки), пищевода (аденокарцинома), кардии желудка, поджелудочной железы, простаты. , желчный пузырь и печень (рис. 5). Результаты этого исследования показывают, что из всех смертей от рака в Соединенных Штатах 14% мужчин и 20% женщин связаны с избыточным весом или ожирением. Усиленная модернизация и западные диета и образ жизни были связаны с увеличением распространенности людей с избыточным весом во многих развивающихся странах.

Внешний файл, содержащий изображение, иллюстрацию и т. Д. Имя объекта: 11095_2008_9661_Fig5_HTML.jpgРис. 5

Различные виды рака, связанные с ожирением. В США избыточный вес и ожирение могут быть причиной 14% всех случаев смерти от рака у мужчин и 20% смертей у женщин.

Исследования показали, что общие знаменатели ожирения и рака включают нейрохимические вещества; гормоны, такие как инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), инсулин, лептин; половые стероиды; ожирение; резистентность к инсулину; и воспаление.

Участие сигнальных путей, таких как сигнальный путь IGF / инсулин / Akt, путь лептина / JAK / STAT и другие воспалительные каскады, также связано как с ожирением, так и с раком. Например, было показано, что гипергликемия активирует NF-κB, который может связывать ожирение с раком. Также известно, что активируют NF-κB несколько цитокинов, продуцируемых адипоцитами, такие как лептин, фактор некроза опухоли (TNF) и интерлейкин-1 (IL-1). Энергетический баланс и канцерогенез тесно связаны. Однако остается неясным, могут ли ингибиторы этих сигнальных каскадов снижать риск рака, связанного с ожирением. Из-за вовлечения нескольких сигнальных путей, вероятно, потребуется потенциальный многоцелевой агент для снижения риска рака, связанного с ожирением.

Инфекционные агенты

Во всем мире около 17,8% новообразований связаны с инфекциями; этот процент колеблется от менее 10% в странах с высоким уровнем дохода до 25% в странах Африки. Вирусы составляют большинство раковых заболеваний, вызванных инфекциями (рис. 6). Вирус папилломы человека, вирус Эпштейна-Барра, вирус герпеса, связанный с саркомой Капоши, человеческий Т-лимфотропный вирус 1, ВИЧ, ВГВ и ВГС связаны с риском рака шейки матки, аногенитального рака, рака кожи, рака носоглотки, лимфомы Беркитта, лимфомы Ходжкина, Саркома Капоши, Т-клеточный лейкоз взрослых, В-клеточная лимфома и рак печени.

Внешний файл, содержащий изображение, иллюстрацию и т. Д. Имя объекта: 11095_2008_9661_Fig6_HTML.jpgРис. 6

Различные виды рака, связанные с инфекцией. По оценкам, общее количество случаев рака, вызванного инфекцией, в 2002 году составляет 17,8% от глобального бремени рака. Инфекционные агенты, связанные с каждым типом рака, показаны в скобках . ВПЧ вирус папилломы человека, вирус Т-клеточного лейкоза человека HTLV, вирус иммунодефицита человека ВИЧ, вирус Эпштейна-Барра EBV.

В западных развитых странах вирус папилломы человека и HBV являются наиболее часто встречающимися онкогенными ДНК-вирусами. Вирус папилломы человека обладает прямым мутагенным действием, индуцируя вирусные гены E6 и E7 , тогда как HBV, как полагают, обладает косвенным мутагенным действием, генерируя активные формы кислорода в результате хронического воспаления . Т-лимфотропный вирус человека является прямым мутагеном, тогда как считается, что ВГС (как и ВГВ) вызывает окислительный стресс в инфицированных клетках и, таким образом, действует косвенно через хроническое воспаление. Однако другие микроорганизмы, включая отдельных паразитов, такие как Opisthorchis viverrini или Schistosoma haematobiumи бактерии, такие как Helicobacter pylori , также могут быть вовлечены, действуя как кофакторы и / или канцерогены.

Механизмы, с помощью которых инфекционные агенты способствуют развитию рака, становятся все более очевидными. Воспаление, связанное с инфекцией, является основным фактором риска развития рака, и было показано, что почти все вирусы, вызывающие рак, активируют воспалительный маркер NF-κB. Аналогичным образом было показано , что компоненты Helicobacter pylori активируют NF-κB. Таким образом, средства, которые могут блокировать хроническое воспаление, должны быть эффективными при лечении этих состояний.

Загрязнение окружающей среды

Загрязнение окружающей среды связывают с различными видами рака (рис. 7). Он включает загрязнение атмосферного воздуха частицами углерода, связанными с полициклическими ароматическими углеводородами (ПАУ); загрязнение воздуха внутри помещений табачным дымом, формальдегидом и летучими органическими соединениями, такими как бензол и 1,3-бутадиен (которые могут особенно сказаться на детях); загрязнение пищевых продуктов пищевыми добавками и канцерогенными загрязнителями, такими как нитраты, пестициды, диоксины и другие хлорорганические соединения; канцерогенные металлы и металлоиды; фармацевтические препараты; и косметика.

Внешний файл, содержащий изображение, иллюстрацию и т. Д. Имя объекта: 11095_2008_9661_Fig7_HTML.jpgРис. 7

Различные виды рака, связанные с канцерогенами в окружающей среде. Канцерогены, связанные с каждым раком, показаны внутри скобок.

Многочисленные загрязнители наружного воздуха, такие как ПАУ, увеличивают риск рака, особенно рака легких. ПАУ могут прилипать к мелким углеродным частицам в атмосфере и, таким образом, проникать в наши тела в основном через дыхание. Было обнаружено, что длительное воздействие ПАУ-содержащего воздуха в загрязненных городах увеличивает риск смерти от рака легких. Было обнаружено, что помимо ПАУ и других мелких частиц углерода, другой загрязнитель окружающей среды, оксид азота, увеличивает риск рака легких у европейского населения некурящих. Другие исследования показали, что оксид азота может вызывать рак легких и способствовать метастазированию. Сообщалось также о повышенном риске детской лейкемии, связанной с воздействием выхлопных газов автомобилей.

Загрязнители воздуха в помещении, такие как летучие органические соединения и пестициды, увеличивают риск лейкемии и лимфомы у детей, а дети и взрослые, подвергающиеся воздействию пестицидов, имеют повышенный риск опухолей мозга, опухолей Вильма, саркомы Юинга и опухолей половых клеток. Было обнаружено, что внутриутробное воздействие органических загрязнителей окружающей среды увеличивает риск рака яичек. Кроме того, было обнаружено, что диоксан, загрязнитель окружающей среды от мусоросжигательных заводов, увеличивает риск саркомы и лимфомы.

Длительное воздействие хлорированной питьевой воды связано с повышенным риском рака. Нитраты в питьевой воде могут превращаться в мутагенные N-нитрозосоединения, которые увеличивают риск лимфомы, лейкемии, колоректального рака и рака мочевого пузыря.

Радиация

До 10% от общего числа случаев рака могут быть вызваны радиацией ( 64), как ионизирующие, так и неионизирующие, обычно от радиоактивных веществ и ультрафиолетовых (УФ) импульсных электромагнитных полей. Раковые образования, вызванные радиацией, включают некоторые типы лейкемии, лимфомы, рак щитовидной железы, рак кожи, саркомы, карциномы легких и груди. Один из лучших примеров повышенного риска развития рака после воздействия радиации - это увеличение случаев общих злокачественных новообразований, наблюдаемое в Швеции после воздействия радиоактивных осадков от Чернобыльской АЭС. Радон и продукты распада радона дома и / или на рабочих местах (например, в шахтах) являются наиболее распространенными источниками воздействия ионизирующего излучения. Было обнаружено, что присутствие радиоактивных ядер радона, радия и урана увеличивает риск рака желудка у крыс. Другой источник радиационного облучения - это рентгеновские лучи, используемые в медицинских учреждениях для диагностических или терапевтических целей. Фактически, риск рака груди от рентгеновских лучей наиболее высок среди девочек, подвергшихся облучению грудной клетки в период полового созревания, периода интенсивного развития груди. Другими факторами, связанными с радиационно-индуцированным раком у людей, являются возраст и физиологическое состояние пациента, синергетическое взаимодействие между радиацией и канцерогенами и генетическая предрасположенность к радиации.

Неионизирующее излучение, происходящее в основном от солнечного света, включает ультрафиолетовые лучи, которые являются канцерогенными для человека. Воздействие УФ-излучения представляет собой серьезный риск для различных типов рака кожи, включая базальноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному и меланому. Наряду с воздействием ультрафиолета от солнечного света, воздействие ультрафиолета от солярия для косметического загара может быть причиной роста числа случаев меланомы. Истощение озонового слоя в стратосфере может увеличить интенсивность дозы УФ-В и УФ-С, что может еще больше увеличить заболеваемость раком кожи.

Низкочастотные электромагнитные поля могут вызывать кластогенное повреждение ДНК. Источниками воздействия электромагнитного поля являются высоковольтные линии электропередачи, трансформаторы, двигатели электропоездов и, в более общем смысле, все типы электрического оборудования. Повышенный риск рака, такого как детская лейкемия, опухоли головного мозга и рак груди, объясняется воздействием электромагнитного поля. Например, дети, живущие в пределах 200 м от высоковольтных линий электропередачи, имеют относительный риск лейкемии 69%, тогда как дети, живущие на расстоянии 200-600 м от этих линий электропередачи, имеют относительный риск 23%. Кроме того, недавний метаанализ всех доступных эпидемиологических данных показал, что ежедневное продолжительное использование мобильных телефонов в течение 10 и более лет демонстрирует устойчивую картину повышенного риска опухолей головного мозга.

Рак - это предотвратимое заболевание, требующее серьезных изменений в образе жизни - продолжение1

Внешний файл, содержащий изображение, иллюстрацию и т. Д. Имя объекта: 11095_2008_9661_Fig1_HTML.jpgрисунок 1

Роль генов и окружающей среды в развитии рака. A Процентный вклад генетических факторов и факторов окружающей среды в развитие рака. Вклад генетических факторов и факторов окружающей среды в риск рака составляет 5–10% и 90–95% соответственно. BКоэффициенты семейного риска для отдельных видов рака. Цифры представляют собой отношения семейного риска, определяемые как риск для данного типа родственника пострадавшего человека, деленный на распространенность в популяции. Приведенные здесь данные взяты из исследования, проведенного в Юте для определения частоты рака у родственников первой степени родства (родители + братья и сестры + потомки). Коэффициенты семейного риска оценивались как отношение наблюдаемого числа случаев рака среди родственников первой степени родства к ожидаемому количеству, полученному от родственников из контрольной группы, на основании лет рождения (когорты) больных родственников. По сути, это обеспечивает скорректированный по возрасту коэффициент риска для родственников первой степени родства по сравнению с населением в целом. CПроцентный вклад каждого фактора окружающей среды. Представленные здесь проценты показывают относительную долю смертей от рака из-за указанного фактора риска окружающей среды.

Важность факторов образа жизни в развитии рака также была показана в исследованиях монозиготных близнецов. Только 5–10% всех случаев рака вызваны наследственным дефектом гена. Различные виды рака, которые были связаны с генетическими дефектами, показаны на рис. 2. Хотя все виды рака являются результатом множественных мутаций , эти мутации происходят из-за взаимодействия с окружающей средой .

Внешний файл, содержащий изображение, иллюстрацию и т. Д. Имя объекта: 11095_2008_9661_Fig2_HTML.jpgРис. 2

Гены, связанные с риском различных видов рака.

Эти наблюдения показывают, что большинство видов рака не имеют наследственного происхождения и что факторы образа жизни, такие как пищевые привычки, курение, употребление алкоголя и инфекции, оказывают сильное влияние на их развитие . Хотя наследственные факторы нельзя изменить, факторы образа жизни и окружающей среды потенциально можно изменить. Меньшее наследственное влияние рака и изменяемая природа факторов окружающей среды указывают на то, что рак можно предотвратить. К важным факторам образа жизни, влияющим на заболеваемость и смертность от рака, относятся табак, алкоголь, диета, ожирение, инфекционные агенты, загрязнители окружающей среды и радиация.


ФАКТОРЫ РИСКА РАКА

Табак

В отчете Консультативной комиссии главного хирурга США ( http://profiles.nlm.nih.gov/NN/Views/AlphaChron/date/10006/05/01/2008 ) в 1964 году было указано, что курение является основной причиной рака легких. и с тех пор прилагаются усилия по сокращению употребления табака. Употребление табака увеличивает риск развития как минимум 14 видов рака (рис. 3). Кроме того, на него приходится около 25–30% всех смертей от рака и 87% смертей от рака легких. По сравнению с некурящими, курящие мужчины в 23 раза, а курящие женщины в 17 раз чаще заболевают раком легких ( http://www.cancer.org/docroot/STT/content/STT_1x_Cancer_Facts_and_Figures_2008.asp, по состоянию на 05.01.2008 ). Канцерогенные эффекты активного курения хорошо известны; Агентство по охране окружающей среды США, например, в 1993 году классифицировало табачный дым в окружающей среде (от пассивного курения) как известный (Группа A) канцероген в легких человека ( http://cfpub2.epa.gov/ncea/cfm/recordisplay.cfm?deid = 2835, по состоянию на 01.05.2008.). Табак содержит не менее 50 канцерогенов. Например, один метаболит табака, эпоксид бензопирендиола, имеет прямую этиологическую связь с раком легких . Среди всех развитых стран, рассматриваемых в целом, распространенность курения медленно снижается; однако в развивающихся странах, где проживает 85% населения мира, распространенность курения увеличивается. Согласно исследованиям последних тенденций в употреблении табака, развивающиеся страны будут потреблять 71% табака в мире к 2010 году, при этом прогнозируется рост потребления на 80% в Восточной Азии ( http://www.fao.org/DOCREP/006/Y4956E/Y4956E00 .HTM, доступ к сайту: 11.01.08.). Использование ускоренных программ борьбы против табака с упором на области, где его употребление растет, будет единственным способом снизить уровень смертности от рака, связанного с табаком.

Внешний файл, содержащий изображение, иллюстрацию и т. Д. Имя объекта: 11095_2008_9661_Fig3_HTML.jpgРис. 3

Раковые заболевания, связанные с алкоголем и курением. Проценты представляют смертность от рака, связанного с употреблением алкоголя и курения, у мужчин и женщин, согласно данным Irigaray et al.

Как курение способствует развитию рака, до конца не изучено. Мы знаем, что курение может изменить большое количество сигнальных путей клеток. Результаты исследований в нашей группе установили связь между сигаретным дымом и воспалением. В частности, мы показали, что табачный дым может вызывать активацию NF-κB, маркера воспаления . Таким образом, противовоспалительные агенты, которые могут подавлять активацию NF-κB, могут иметь потенциальное применение против сигаретного дыма.

Мы также показали, что куркумин, полученный из диетической куркумы, может блокировать NF-κB, индуцированный сигаретным дымом . Помимо куркумина, мы обнаружили, что некоторые природные фитохимические вещества также ингибируют NF-κB, индуцированный различными канцерогенами. Таким образом, эти пищевые агенты, по-видимому, уменьшают канцерогенное действие табака. Более подробное обсуждение диетических агентов, которые могут блокировать воспаление и тем самым обеспечивать химиопрофилактический эффект, представлено в следующем разделе.

Рак - это предотвратимое заболевание, требующее серьезных изменений в образе жизни


Рак - это предотвратимое заболевание, требующее серьезных изменений в образе жизни


Ожидается, что в этом году у более 1 миллиона американцев и более 10 миллионов человек во всем мире будет диагностирован рак - болезнь, которую, как считается, можно предотвратить. Только 5–10% всех случаев рака можно отнести к генетическим дефектам, тогда как остальные 90–95% имеют свои корни в окружающей среде и образе жизни. Факторы образа жизни включают курение сигарет, диету (жареные продукты, красное мясо), алкоголь, пребывание на солнце, загрязнители окружающей среды, инфекции, стресс, ожирение и отсутствие физической активности. Фактические данные показывают, что из всех смертей, связанных с раком, почти 25–30% связаны с табаком, 30–35% связаны с диетой, около 15–20% связаны с инфекциями, а оставшийся процент приходится на другие факторы, такие как радиация, стресс, физическая активность, загрязнители окружающей среды и т. д. Таким образом, профилактика рака требует отказа от курения, повышенное употребление фруктов и овощей, умеренное употребление алкоголя, ограничение калорийности, физические упражнения, избегание прямого воздействия солнечных лучей, минимальное потребление мяса, употребление цельного зерна, вакцинация и регулярные осмотры. В этом обзоре мы представляем доказательства того, что воспаление является связующим звеном между агентами / факторами, вызывающими рак, и агентами, которые его предотвращают. Кроме того, мы приводим доказательства того, что рак - это предотвратимое заболевание, требующее серьезных изменений в образе жизни.


Ожидается, что в этом году у более 1 миллиона американцев и более 10 миллионов человек во всем мире будет диагностирован рак - болезнь, которую, как считается, можно предотвратить. Только 5–10% всех случаев рака можно отнести к генетическим дефектам, тогда как остальные 90–95% имеют свои корни в окружающей среде и образе жизни. Факторы образа жизни включают курение сигарет, диету (жареные продукты, красное мясо), алкоголь, пребывание на солнце, загрязнители окружающей среды, инфекции, стресс, ожирение и отсутствие физической активности. Фактические данные показывают, что из всех смертей, связанных с раком, почти 25–30% связаны с табаком, 30–35% связаны с диетой, около 15–20% связаны с инфекциями, а оставшийся процент приходится на другие факторы, такие как радиация, стресс, физическая активность, загрязнители окружающей среды и т. д. Таким образом, профилактика рака требует отказа от курения, повышенное употребление фруктов и овощей, умеренное употребление алкоголя, ограничение калорийности, физические упражнения, избегание прямого воздействия солнечных лучей, минимальное потребление мяса, употребление цельного зерна, вакцинация и регулярные осмотры. В этом обзоре мы представляем доказательства того, что воспаление является связующим звеном между агентами / факторами, вызывающими рак, и агентами, которые его предотвращают. Кроме того, мы приводим доказательства того, что рак - это предотвратимое заболевание, требующее серьезных изменений в образе жизни.

Ключевые слова: рак, экологические факторы риска, генетические факторы риска, профилактика.

ВСТУПЛЕНИЕ

После секвенирования собственного генома пионер геномных исследований Крейг Вентер заметил на конференции двадцать первого века: «Человеческая биология на самом деле намного сложнее, чем мы себе представляем. Все говорят о генах, которые они получили от матери и отца, для того или иного признака. Но на самом деле эти гены очень мало влияют на результаты жизни. Наша биология слишком сложна для этого и имеет дело с сотнями тысяч независимых факторов. Гены - это совершенно не наша судьба. Они могут дать нам полезную информацию о повышенном риске заболевания, но в большинстве случаев они не могут определить действительную причину заболевания или фактическую частоту заражения кем-либо. Большая часть биологии возникнет из сложного взаимодействия всех белков и клеток, работающих с факторами окружающей среды,http://indiatoday.digitaltoday.in/index.php?option=com_content&task=view&isseid=48&id=6022§ionid=30&Itemid=1 ).

Это утверждение очень важно, потому что поиск решений большинства хронических заболеваний, включая диагностику, профилактику и лечение рака, в геноме человека в современном мире преувеличивается. Наблюдательные исследования, однако, показали , что , как мы мигрируют из одной страны в другую, наши шансы быть поставлен диагноз большинства хронических заболеваний определяется не страной , откуда мы родом , но в стране мы мигрируют . Кроме того, исследования с однояйцевыми близнецами показали, что гены не являются источником большинства хронических заболеваний. Например, было обнаружено, что соответствие между однояйцевыми близнецами по раку груди составляет только 20%. Вместо наших генов наш образ жизни и окружающая среда являются причиной 90–95% наших самых хронических заболеваний.

Рак продолжает оставаться убийцей во всем мире, несмотря на огромное количество исследований и быстрых разработок, наблюдавшихся за последнее десятилетие. Согласно последним статистическим данным, рак составляет около 23% от общего числа смертей в США и является второй по частоте причиной смерти после болезней сердца . Тем не менее, с 1975 по 2002 год уровень смертности от болезней сердца резко снижался как среди пожилого, так и среди молодого населения США. В отличие от этого, в Соединенных Штатах не наблюдалось заметных различий в показателях смертности от рака.

Ожидается, что к 2020 году население мира увеличится до 7,5 миллиардов; из этого числа будет диагностировано около 15 миллионов новых случаев рака, и 12 миллионов онкологических больных умрут. Эти тенденции заболеваемости раком и показателей смертности снова напоминают нам о том, что в мае 1985 г. доктор Джон Бейлер вынес решение национальной программы США по борьбе с раком как «квалифицированный провал», суждение, вынесенное через 14 лет после официального объявления президентом Никсоном «войны с раком». Даже после дополнительной четверти века обширных исследований исследователи все еще пытаются определить, можно ли предотвратить рак, и спрашивают: «Если это можно предотвратить, почему мы проигрываем войну раку?» В этом обзоре мы пытаемся ответить на этот вопрос, анализируя потенциальные факторы риска рака и исследуя наши варианты регулирования этих факторов риска.

Рак вызывается как внутренними факторами (такими как наследственные мутации, гормоны и иммунные состояния), так и факторами окружающей среды / приобретенными факторами (такими как табак, диета, радиация и инфекционные организмы; рис. 1). Связь между диетой и раком подтверждается большим разбросом частоты конкретных видов рака в разных странах и наблюдаемыми изменениями заболеваемости раком при миграции. Например, было показано, что у азиатов заболеваемость раком простаты в 25 раз ниже, а заболеваемость раком груди в десять раз ниже, чем у жителей западных стран, и показатели заболеваемости этим раком существенно увеличиваются после того, как азиаты мигрируют на Запад ( http: //www.dietandcancerreportorg/?p=ER ).

Признаки и симптомы рака

Признаки и симптомы рака


Симптомы рака - это изменения в организме, вызванные наличием рака . Обычно они вызваны воздействием рака на ту часть тела, где он растет, хотя болезнь может вызывать более общие симптомы, такие как потеря веса или усталость. Существует более 100 различных типов рака с широким спектром различных признаков и симптомов, которые могут проявляться по-разному. 


Типичные симптомы от рака включают: 


  • Наличие необычной шишки на теле
  • Изменения родинки на коже , например, размера, цвета или толщины формы.
  • Постоянный кашель или охриплость
  • Изменение привычек кишечника , например необычный понос или запор.
  • Затруднение при глотании или продолжающееся несварение желудка
  • Любое аномальное кровотечение , включая кровотечение из влагалища , или кровь в моче или фекалиях.
  • Постоянная болячка или язва
  • Затрудненное мочеиспускание
  • Необъяснимая потеря веса
  • Необъяснимая боль
  • Необъяснимая усталость или утомляемость
  • Изменения кожи, такие как необъяснимая сыпь или необычная текстура.
  • Необъяснимая ночная потливость
  • Боль в животе
  • Необъяснимые боли (головные боли)


Увеличение производства лактата

Эффект Варбурга утверждает, что раковые клетки в присутствии кислорода и глюкозы выбирают другой путь производства энергии. Наблюдается, что раковые клетки превращают глюкозу в присутствии кислорода в лактат посредством лактатдегидрогеназы вместо того, чтобы традиционно пропускать пируват через цикл TCA для окислительного фосфорилирования.  Однако раковые клетки по-прежнему осуществляют окислительное фосфорилирование, но не в первую очередь с целью производства энергии, а для производства биомассы за счет использования промежуточных продуктов из цикла TCA. Этот уникальный метаболизм раковых клеток открывает двери для возможных методов лечения рака, включая нацеливание на лактатдегидрогеназу и промежуточную продукцию TCA.

Что такое рак кишечника?

Что такое рак кишечника?


Рак кишечника - это рак, который начинается в толстой кишке (толстой кишке) или в заднем проходе (прямая кишка). Он также известен как колоректальный рак.

Рак - это когда аномальные клетки начинают неконтролируемым образом делиться и расти. Клетки могут прорастать в окружающие ткани или органы и могут распространяться на другие участки тела. 

Кишечник состоит из двух основных частей: тонкой кишки и толстой кишки.

Пища, которую мы едим, попадает в толстый кишечник, где вода и некоторые питательные вещества абсорбируются, оставляя отходы. Он проходит через кишечник, прежде чем покинуть тело.

Наиболее распространенный тип рака кишечника поражает толстую кишку, в которую входят толстая кишка и задний проход. Рак толстой кишки также иногда называют колоректальным раком.

Рак начинается, когда в клетке что-то идет не так, и она начинает бесконтрольно расти, образуя опухоль.

Более 9 из 10 человек, у которых развивается рак кишечника в Великобритании, старше 50 лет.

Ваш риск развития рака кишечника может быть выше, если у вас есть сильная семейная история рака кишечника, или у вас есть генетическое заболевание, или у вас есть заболевание кишечника, такое как колит.

Хорошая новость заключается в том, что более половины всех случаев рака кишечника можно предотвратить путем изменения образа жизни.

К ним относятся отказ от курения, физическая активность - физические упражнения не менее 30 минут пять раз в неделю, поддержание здорового веса, употребление все меньшего и меньшего количества красного и обработанного мяса, выбор цельнозерновых продуктов и не менее пяти порций фруктов и овощей в день. , и сокращение алкоголя.

Чем меньше вы пьете, тем меньше риск. Если вы все-таки пьете, постарайтесь придерживаться государственных рекомендаций, это не более 14 единиц в неделю.

Кишечник является частью пищеварительной системы. Он разделен на тонкую и толстую кишку. Толстый кишечник включает:


  • двоеточие
  • задний проход (прямая кишка)
  • отверстие кишечника (анус)


Этот раздел посвящен раку прямой и толстой кишки. У нас есть отдельные разделы, посвященные раку анального канала и раку тонкой кишки.

Где начинается рак кишечника?

То, где начинается рак кишечника, повлияет на лечение, которое вы можете пройти. Например, лечение рака толстой кишки может отличаться от лечения рака прямой кишки.


Ободочная кишка - это первая часть толстой кишки. Он имеет длину около 5 футов и состоит из 4 секций. Рак может развиться в любом из них. 

Части толстой кишки:


  • Восходящая ободочная кишка - поднимается вверх по правой стороне живота. Он связан с тонкой кишкой через отдел кишечника, называемый слепой кишкой.
  • Поперечная ободочная кишка - проходит по телу справа налево, под животом.
  • Нисходящая ободочная кишка - проходит по левой стороне живота.
  • Сигмовидная кишка - S-образный изгиб, соединяющий нисходящую кишку с задним ходом.

Схема, показывающая части толстой кишки


Рак прямой кишки

Рак прямой кишки начинается в последней части толстой кишки (заднем проходе). Эта часть кишечника хранит фекалии (кал) до тех пор, пока они не будут готовы к выходу из организма. 

Рак прямой кишки еще называют раком прямой кишки.

Анальный рак

Рак анального канала начинается в анусе, который является отверстием в самом конце толстой кишки. Пу покидает ваше тело через задний проход. 




Таргетная терапия

Таргетная терапия


Тип лечения, при котором используются лекарства или другие вещества для выявления и атаки определенных типов раковых клеток с меньшим вредом для нормальных клеток. Некоторые виды таргетной терапии блокируют действие определенных ферментов, белков или других молекул, участвующих в росте и распространении раковых клеток. Другие виды таргетной терапии помогают иммунной системе убивать раковые клетки или доставлять токсичные вещества непосредственно к раковым клеткам и убивать их. Таргетная терапия может иметь меньше побочных эффектов, чем другие виды лечения рака. Большинство таргетных методов лечения - это либо низкомолекулярные препараты, либо моноклональные антитела.

ОБЗОР: Таргетная терапия при лечении солидных опухолей: практика противоречит теории

ОБЗОР: Таргетная терапия при лечении солидных опухолей: практика противоречит теории


Всего шесть десятилетий отделяют нас от момента первого клинического применения противоопухолевого препарата. За этот период противоопухолевая терапия прошла несколько критических фаз. Любопытно, что почти все основные достижения в цитостатической терапии были достигнуты на ранних этапах ее развития, когда практикующие онкологи имели в своем распоряжении лишь очень небольшой набор противоопухолевых препаратов, а именно цисплатин, доксорубицин, циклофосфамид, 5-фторурацил, тамоксифен и т. Д. .; большинство из них были разработаны 20-30 лет назад. Сегодня при лечении злокачественных новообразований используется огромное количество зарегистрированных цитостатических препаратов, но их количество не трансформировалось в качество, поскольку новые препараты не соответствуют основным целям противоопухолевой терапии - продлению жизни пациента и, идеальный случай, повышение эффективности лечения. Даже если эти цели были реализованы, «выигрыш» от противоопухолевой терапии заключался в небольшом увеличении общей выживаемости (в среднем на 3-5%, реже на 10%). Чаще к «преимуществам» новых лекарств относились такие критерии, как увеличение времени до прогрессирования опухоли, удобство использования лекарств без влияния на процент выживаемости, отсутствие токсических побочных эффектов определенных типов и т. Д. Попытки повысить эффективность лекарств за счет многократного увеличения терапевтическая доза и использование ингибиторов механизмов резистентности опухоли или тканевых протекторов оказались безуспешными. Ситуацию в химиотерапии солидных опухолей накануне XXI века можно охарактеризовать как застойную. К тому времени эффективность «классической» химиотерапии, направленной против генома опухоли и / или аппарата пролиферации клеток, достигла абсолютного потолка. «выигрыш» от противоопухолевой терапии заключался в небольшом увеличении общей выживаемости (в среднем на 3-5%, реже на 10%). Чаще к «преимуществам» новых препаратов относились такие критерии, как увеличение времени до прогрессирования опухоли, удобство использования лекарств без влияния на процент выживаемости, отсутствие токсических побочных эффектов определенных типов и т. Д. Попытки повысить эффективность лекарств за счет многократного увеличения терапевтическая доза и использование ингибиторов механизмов резистентности опухоли или тканевых протекторов оказались безуспешными. Ситуацию в химиотерапии солидных опухолей накануне XXI века можно охарактеризовать как застойную. К тому времени эффективность «классической» химиотерапии, направленной против генома опухоли и / или аппарата пролиферации клеток, достигла абсолютного потолка. «выигрыш» от противоопухолевой терапии заключался в небольшом увеличении общей выживаемости (в среднем на 3-5%, реже на 10%). Чаще к «преимуществам» новых лекарств относились такие критерии, как увеличение времени до прогрессирования опухоли, удобство использования лекарств без влияния на процент выживаемости, отсутствие токсических побочных эффектов определенных типов и т. Д. Попытки повысить эффективность лекарств за счет многократного увеличения терапевтическая доза и использование ингибиторов механизмов резистентности опухоли или тканевых протекторов оказались безуспешными. Ситуацию в химиотерапии солидных опухолей накануне XXI века можно охарактеризовать как застойную. К тому времени эффективность «классической» химиотерапии, направленной против генома опухоли и / или аппарата пролиферации клеток, достигла абсолютного потолка.

К основным нерешенным проблемам современной химиотерапии относятся недостаточная селективность, т.е. неоправданное повреждение нормальных клеток, и эмпирический выбор противоопухолевых препаратов. В силу своей геномной нестабильности опухолевые клетки быстро развивают устойчивость к противоопухолевым агентам; поэтому создание новых цитостатических препаратов со «старым» механизмом действия редко дает положительные результаты. Более того, токсичность лекарства из-за одних и тех же (с опухолью) мишеней в организме пациента (костный мозг, эпителий слизистой оболочки и т. Д.) Ограничивает использование многих цитостатиков в адекватных дозах, что ускоряет развитие лекарственной устойчивости. В отличие от антимикробной терапии, где такие неудачи являются результатом активации новых механизмов резистентности «под давлением» широко используемых антибиотиков, Недавно разработанные цитостатические препараты не смогли повысить эффективность противоопухолевого лечения, поскольку механизмы устойчивости те же, что и 60 лет назад. Это говорит о том, что подход, направленный на повреждение генома опухоли и уничтожение клеток, делает все возможное, и вряд ли можно ожидать прорыва в этой области. Одни и те же мишени для цитостатической терапии как в самой опухоли, так и в нормальных органах и тканях являются основными факторами, ответственными за эти неудачи. Несомненный прогресс достигнут только в терапии опухолей, порог чувствительности которых ниже, чем у нормальных органов и тканей. В других ситуациях все дополнительные подходы, такие как модификация структуры цитостатических препаратов, увеличение дозы с последующей трансплантацией клеток-предшественников гемопоэза, использование ингибиторов механизмов резистентности и т. Д.

Таргетная терапия - это принципиально новый подход к медикаментозному лечению злокачественных новообразований, появившийся в последнее десятилетие. Хотя ее цель еще не сформулирована окончательно, подразумевается, что ее основное отличие от традиционной химиотерапии заключается в целенаправленном воздействии на опухолевые клетки, не нарушая нормальных клеток и тканей. Ожидалось, что новый подход, независимо или в сочетании с традиционной химиотерапией, станет радикальным отходом от «классических» методов и прорывом в фармакотерапии злокачественных опухолей. Учитывая, что основные принципы таргетной терапии были заявлены около десяти лет назад, нам кажется целесообразным рассмотреть ее основные вехи и подвести некоторые промежуточные результаты в их практическом применении.


ОПРЕДЕЛЕНИЕ НАПРАВЛЕННОЙ ТЕРАПИИ

Какова цель таргетной терапии и что мы называем лекарствами таргетного действия? Не существует четких описаний, отличающих таргетную терапию от других подходов к противоопухолевой терапии. Первое официальное заявление об основных целях, сделанное Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), предполагает, что под лекарственным средством целевого действия следует понимать лекарство, рецепту которого должен предшествовать официально зарегистрированный диагностический тест, подтверждающий существование целевого препарата за его эффект. Требуется, чтобы этот диагностический тест был неотъемлемой частью неявной комбинации, компонентом которой является лекарство целевого действия, и, хотя и поставляется под разными покрытиями, всегда должен использоваться как единое целое, чтобы обеспечить максимальный терапевтический эффект. эффект [ 1]. Хотя это определение дает исчерпывающее описание одного из основных принципов таргетной терапии, то есть идентификации цели до ее назначения пациенту (или, точнее, пациентам, опухоли которых выражают эту цель), мы не думаем, что это быть полным. Присутствие ДНК, основной мишени для алкилирования цитостатических агентов, в любой опухолевой клетке может быть легко установлено с помощью зарегистрированных диагностических тестов, но это не причина для отнесения, например, циклофосфамида к лекарствам таргетного действия. На наш взгляд, основные требования к таргетной терапии следующие:

- подтвержденное влияние на мишень (рецептор, фактор роста и т. д.), критическое для выживания опухоли и не наносящее ущерба нормальным органам и тканям;

- проверка и оценка цели (целей) зарегистрированными диагностическими тестами; прогнозирование эффективности противоопухолевой терапии (например, высокая эффективность при наличии цели и нулевая эффективность при ее отсутствии);

- отсутствие токсичности, связанной с основным механизмом действия препарата, и низкий или нулевой уровень неспецифической токсичности (аллергические реакции, эффекты коагуляции и др.).

Использование этого набора критериев помогает преодолеть главный недостаток традиционной химиотерапии - эмпирическое назначение лекарств (одна и та же химиотерапия обычно назначается всем пациентам с определенным типом и стадией опухоли без предварительного разделения их на когорты с наиболее благоприятным прогнозом). терапевтический эффект) и их неспецифическое действие (применение препаратов в максимально эффективных дозах часто ограничивается их общетоксичностью).

В настоящее время огромное количество противоопухолевых агентов, «заявленных» производителями как препараты целевого действия и «допущенных» для использования практикующими врачами в этой области, прошли регистрацию и / или проходят клинические испытания. Наиболее популярные из них:

- препараты, действующие на рецепторы (и их лиганды), ферменты и т. д., опосредующие передачу сигнала к опухолевым клеткам (антитела, небольшие молекулы и т. д.);

- препараты, ингибирующие микросреду опухоли, критически важную для выживания опухоли;

- антитела, вызывающие иммунный ответ и / или доставляющие токсичные вещества (радиоактивные материалы, цитостатические препараты и т. д.) к опухолевым клеткам.

Большинство этих агентов лишены цитотоксической активности и способности убивать или повреждать опухолевые клетки, но обладают выраженным цитостатическим действием, ингибируя пролиферацию и / или стимулируя дифференцировку опухолевых клеток посредством ингибирования механизмов, ответственных за формирование злокачественного фенотипа. Другими словами, эффекты этих препаратов не являются лечебными и заключаются в замедлении роста опухоли или, в лучшем случае, в уменьшении массы опухоли, что не умаляет их достоинств, при этом происходит переход от злокачественного новообразования к вялому хроническому процессу. только цель несколько менее привлекательная, чем лечение.

В этом обзоре современное состояние таргетной терапии солидных опухолей будет рассмотрено на примере некоторых из наиболее популярных препаратов таргетного действия - моноклональных антител (бевацизумаб и трастузумаб) и ингибиторов тирозинкиназы (эрлотиниб и др.). гефитиниб).


АНТИАНГИОГЕННАЯ ТЕРАПИЯ И БЕВАЦИЗУМАБ

Воздействие на VEGF (вазоэндотелиальный фактор роста) имеет решающее значение для выживания опухоли и не наносит ущерба нормальным органам и тканям. В нормальных условиях активация ангиогенеза, то есть образование новой сосудистой сети, происходит во время эмбриогенеза или, если мы имеем дело со взрослыми организмами, в определенных физиологических состояниях, например, беременность, заживление ран и т. Д. У здоровых взрослых только 0,01% эндотелиальных клеток проходят митоз (1 раз в 10 лет) [ 2]. Однако ситуация кардинально меняется, если включить онкогенез. Конечно, ни онкогенез, ни постоянная потребность опухолей в кислороде и питательных веществах не «программируются» организмом заранее. В момент возникновения злокачественные опухоли окружены кровеносными сосудами, снабжающими нормальные ткани кислородом и питательными веществами; следовательно, полезные вещества могут быть доставлены к опухолевым клеткам только путем диффузии и только при небольших размерах опухоли (1-2 мм 3 ) [ 3]. Первоначально опухоль лишена стромы, клетки которой (фибробласты и др.) Способны продуцировать специальные проангиогенные вещества, инициирующие рост новых сосудов в постэмбриональный период. Следовательно, на ранних этапах туморогенеза опухолевые клетки должны восстановить эту способность, характерную для их эмбриональной стадии. Именно это обстоятельство, а не усиление пролиферации опухолевых клеток увеличивает временной интервал до момента, когда масса опухоли достигнет определенного «клинически значимого» уровня. Из-за неоднородности популяций опухолевых клеток проангиогенные вещества могут продуцироваться только первичными (но не метастатическими) опухолями.

Гипоксия из-за продолжающегося недостаточного кровоснабжения является основным фактором, стимулирующим ангиогенез опухоли. Способность стимулировать ангиогенез характерна для многих активных веществ: VEGF; фактор роста тромбоцитов (PDGF или тимидинфосфорилаза); фактор роста фибробластов (FGF-1, FGF-2); ангиопоэтин-1 (ang-1) и др. Они продуцируются опухолевыми, стромальными и эндотелиальными клетками, внеклеточным матриксом и клетками крови [ 4]. В нормальных условиях и при росте опухоли активность проангиогенных веществ уравновешивается антиангиогенными веществами. Относительный вклад проангиогенных и антиангиогенных молекул в формирование сосудистой сети опухоли зависит от гистологического типа и происхождения опухоли, динамики их экспрессии в онкогенезе, а также от регрессии и рецидива опухоли. Их влияние на формирование новой сосудистой сети опухоли реализуется через различные механизмы, такие как повышение проницаемости сосудистой стенки, привлечение циркулирующих предшественников эндотелиоцитов, стимуляция миграции и пролиферации эндотелиоцитов и т. Д.

У взрослых организмов процессы васкуляризации инициируются циркулирующими предшественниками эндотелия (CEP) и гемопоэтическими стволовыми клетками (HSC) (возможно, происходящими из общего предшественника (гемангиобласта)), происходящими из костного мозга. Эти клетки экспрессируют на своей поверхности специальные рецепторы для основного фактора, способствующего ангиогенезу, VEGF [ 5 ]. Именно CEP и HSC, а не зрелые эндотелиоциты, ответственны за начало ангиогенеза опухоли [ 6 ]. Способность этих клеток, находящихся в костном мозге и периферической крови, стимулировать ангиогенез у взрослых организмов, является предпосылкой для положительного эффекта «аутотрансплантации» костного мозга (или стимулированных HSC) у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Ангиогенез опухоли никогда не происходит «в нужном месте и в нужное время», а новообразованные сосуды обычно имеют недостаточность как по структуре, так и по функциям. Образование «незрелых» сосудов с нарушенной структурой стенки и неправильной архитектоникой является результатом дисбаланса между проангиогенным и антиангиогенным эффектами на ангиогенез опухоли. Эти дефекты компенсируются повышенной проницаемостью и высокой плотностью микрососудов опухоли. Некоторые типы опухолей (например, рак молочной железы и толстой кишки, меланомы и т. Д.) Проявляют сосудистую мимикрию или мозаичную структуру, где некоторые части их микрососудистой стенки состоят из опухолевых клеток, а не из эндотелиальных клеток [ 7 , 8 ]. Благодаря такой мозаичной структуре ежедневно до 10 6опухолевые клетки (вся масса опухоли обычно не превышает 1 г) выходят в циркулирующую кровь [ 8 ]. Эти факторы прямо или косвенно увеличивают злокачественный потенциал опухоли и снижают ее чувствительность к противоопухолевой терапии. Повышенная проницаемость и высокая плотность микрососудов опухоли, а также сосудистая мимикрия обеспечивают адекватное снабжение тканей опухоли питательными веществами и стимулируют метастазирование, несмотря на незрелость сосудов, в то время как нарушение архитектоники и структурная недостаточность сосудов опухоли создают высокий градиент давления, который препятствует циркуляции и доставке лекарств в опухолевые клетки.

Эти события делают ангиогенез и образованную de novo сосудистую сеть опухоли привлекательными мишенями для противоопухолевой терапии. Соединения, стимулирующие рост новых сосудов и функциональную активность их специфических рецепторов, и сформированный de novo эндотелий сосудов являются потенциальными мишенями для антиангиогенной терапии.

Как следует из определения, антиангиогенная терапия не является лечебной, не направлена ​​на опухолевые клетки. Однако ингибирование ангиогенеза опухоли и регрессия опухолевых сосудов, сформированных de novo, может переводить опухоль в «спящее» состояние, связанное с задержкой роста опухоли и уменьшением ее размера из-за гипоксии. В идеале опухоль и метастазы должны стать клинически не обнаруживаемыми, поскольку питательные вещества могут проникать в них исключительно путем диффузии. Подавление ангиогенеза может привести к «нормализации» внутриопухолевой сосудистой сети [ 9]. Этот феномен используется многими авторами как пример парадоксального синергизма в действии обычных цитостатических и антиангиогенных препаратов, т.е. «деваскуляризация» теоретически должна быть связана с подавлением доставки цитостатических препаратов к клеткам-мишеням, но «нормализация» сосудистой сети опухоли улучшает лекарство. доставка даже при уменьшении количества судов.

Наиболее популярные цитостатические препараты (таксаны, ингибиторы топоизомеразы, пуриновые антиметаболиты, интерферон и др.) Обладают токсическим (прямым и косвенным) действием на сосудистую сеть опухоли. Это обстоятельство стимулировало развитие нового направления в лечении рака - метрономной химиотерапии. Это влечет за собой назначение цитостатических препаратов в гораздо более низких дозах, чем это необходимо для получения «прямого» противоопухолевого эффекта, но достаточно высоких, чтобы разрушить эндотелий сосудов опухоли. Эти дозы обычно нетоксичны; следовательно, цитостатические препараты можно вводить в течение достаточно длительного периода времени без риска восстановления поврежденного эндотелия [ 10]. Предполагается, что использование эндотелиальных клеток в качестве мишеней для противоопухолевой терапии позволит избежать или значительно отсрочить возникновение резистентности, поскольку в отличие от опухолевых клеток геном эндотелиальных клеток менее подвержен мутациям. Предварительные исследования солидных опухолей дали обнадеживающие результаты, но не вышли за рамки протокола пилотного исследования [ 11 , 12]. Следует признать, что некоторые подходы, разработанные задолго до появления метрономной терапии, имеют схожие антиангиогенные механизмы действия. Примером может служить использование поддерживающей терапии у пациентов с острым лимфобластным лейкозом. У этих пациентов интенсивная индукционная терапия и консолидация ремиссии поддерживались длительным приемом низких доз цитостатических препаратов, что уменьшало риск рецидива. Хотя эта терапия получила широкое признание, ее вклад в общий терапевтический эффект довольно невелик и не может рассматриваться как полноценная таргетная терапия, поскольку она не направлена ​​против конкретных целей.

VEGF - один из самых мощных стимуляторов неоангиогенеза. Этот пептид или, точнее, один из представителей семейства VEGF, VEGF-A, был выделен и описан в 1980-х годах под названием «фактор сосудистой проницаемости» (VPF) [ 13], что отражает его способность увеличивать проницаемость сосудов с ~ 1000 раз большей эффективностью, чем гистамин. В настоящее время известно несколько изоформ белка VEGF (VEGF-A - VEGF-E), фактора роста плаценты (PLGF) и близких по структуре гликопротеинов (PDGF). Повышенная экспрессия изоформ VEGF характерна для некоторых злокачественных опухолей (груди, легких, поджелудочной железы, почек, яичников, мочевого пузыря, головного мозга; множественные миеломы, лимфомы и др.); очень часто это предсказывает неблагоприятный исход. Гипоксия - главный фактор, стимулирующий синтез VEGF, особенно в паранекротических зонах опухоли. Синтез VEGF в условиях гипоксии является результатом повышенной экспрессии фактора, индуцированного гипоксией (HIF-1). Продукт гена опухолевого супрессора фон Хиппеля-Линдау (VHL) отвечает за негативную регуляцию VEGF [ 14]. Низкая активность этого гена связана с наследственным синдромом, проявляющимся в активации неоангиогенеза и высоким риском злокачественных новообразований (почки, мозг, надпочечники, поджелудочная железа и др.).

Эффект VEGF направлен на домены, прилегающие к сайту его синтеза, но он также может влиять на более отдаленные цели. VEGF оказывает свое действие на эндотелиальные клетки посредством связывания с их специфическими рецепторами. Различные представители семейства VEGF (VEGF-A, -B, -C, -D и PLGF) с разной аффинностью связываются с тремя основными рецепторами тирозинкиназы - VEGFR-1 (fms-подобная тирозинкиназа-1, Flt-1) , VEGFR-2 (KDR; Flk-1) и VEGFR-3. Действие наиболее активного изомера (VEGF-A) на эндотелиальные клетки опосредуется VEGFR-1 и VEGFR-2; VEGFR-3 отвечает за формирование и функционирование лимфатических сосудов [ 15 ].

Эти данные позволяют предположить, что VEGF является привлекательной мишенью для противоопухолевой терапии, поскольку позволяет реализовать все основные цели антиангиогенной терапии. В современных исследованиях активность VEGF «нейтрализуется» специфическими гуманизированными антителами, например бевацизумабом (Авастином). Их связывание с VEGF блокирует его способность действовать на специфические рецепторы.

Клинические рандомизированные исследования установили, что комбинация бевацизумаба с химиотерапией (иринотекан плюс 5-фторурацил) значительно (с 15,6 до 20,3 месяцев) увеличивает среднюю выживаемость у пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших цитостатической терапии [ 16 ]. У пациентов с колоректальным раком, прогрессировавшим после химиотерапии иринотеканом, добавление бевацизумаба к терапии второй линии (оксалиплатин плюс 5-фторурацил) значительно увеличивало выживаемость по сравнению с контрольной группой (только химиотерапия по той же схеме) с 10,8 до 13 месяцев [ 17 ]. В этом исследовании отбор пациентов для монотерапии бевацизумабом (третья группа исследования) пришлось прекратить из-за худших показателей выживаемости.

Терапевтическая эффективность паклитаксела, вводимого в виде монотерапии или в комбинации с бевацизумабом, изучалась у пациентов с метастатическим раком молочной железы, ранее не получавшим химиотерапию. Статистически значимое ( p <0,0001) улучшение выживаемости без прогрессирования было обнаружено в когорте, получавшей комбинированную терапию (медиана выживаемости составила 13,3 месяца по сравнению с 6,7 месяцами у пациентов, получавших монотерапию паклитакселом). Однако продолжительность жизни (общая выживаемость) в группе, получавшей комбинированную терапию, не увеличилась [ 18 ]. В другом протоколе добавление бевацизумаба к химиотерапии (капецитабин) не привело к улучшению терапевтического эффекта у пациентов с метастатическим раком молочной железы, ранее получавшим химиотерапию [ 19]. На основании этого открытия бевацизумаб не рекомендовался для включения во вторую и последующие линии лечения метастатического рака молочной железы.

У пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) бевацизумаб в сочетании с химиотерапией (карбоплатин плюс паклитаксел) вызывал статистически значимое увеличение общей выживаемости до 12,3 месяцев по сравнению с 10,3 месяцами у пациентов, получавших только химиотерапию (контроль) [ 20 ].

Эти данные предполагают, что комбинированное лечение (бевацизумаб плюс химиотерапия) является стратегией выбора у пациентов с раком груди, НМРЛ и колоректальными опухолями. Однако монотерапия бевацизумабом оказалась наименее эффективной у этой категории пациентов. Рак яичников - единственная опухоль, терапевтический эффект бевацизумаба соизмерим с действием обычных лекарств. Однако показание таким пациентам бевацизумаба всегда влечет за собой высокий риск летальных осложнений, например перфорации кишечника и перитонита [ 21 , 22 ].

Наличие VEGF может быть доказано и определено с помощью зарегистрированных диагностических тестов и имеет прогностическое значение для терапии. В зависимости от размера любой клинически обнаруживаемой опухоли для роста требуется новая сосудистая сеть. Этот процесс широко известен как ангиогенез, опосредованный VEGF. Однако клинические эффекты антиангиогенных препаратов наблюдаются у определенных категорий пациентов, т.е., несмотря на априорную универсальность, терапия против VEGF эффективна против ограниченного круга злокачественных опухолей.

Попытки установить пороговый уровень экспрессии VEGF (проангиогенных веществ или их специфических рецепторов), выше которого терапевтический эффект от бевацизумаба наиболее вероятен, не увенчались успехом. Цели для этих анализов (кровь, ткани, эндотелиальные или опухолевые клетки) и методы их анализа также были неясны. В отличие от экспериментальных моделей, используемых для изучения эффектов бевацизумаба на ангиогенез в повторно инокулированных опухолях, локализованных в удобном для исследователя месте (например, подкожно-жировая клетчатка, брюшная полость и т. Д.), Клинические исследования антиангиогенных препаратов должны проводиться в различных микро средах в зависимости от первичной и метастатической локализации опухоли (легкое, печень, кости, мозг, метастазы и др.). Следовательно, результат антиангиогенной терапии зависит от многих факторов, таких как конкретная локализация,

Как упоминалось выше, эффекты VEGF опосредуются двумя рецепторами, VEGFR-1 и VEGFR-2. Даже в эндотелиоцитах и ​​их предшественниках эти рецепторы выполняют различные функции, которые не являются однозначными с точки зрения противоопухолевого лечения. У взрослых VEGFR-1 и VEGFR-2 экспрессируются практически всеми эндотелиальными клетками сосудов (за исключением кровеносных сосудов головного мозга). Эффекты VEGFR-2 на эндотелий сосудов были подробно изучены и заключаются в стимуляции ангиогенеза за счет пролиферации, миграции и дифференцировки эндотелиальных клеток и ингибирования их апоптоза. Кроме того, этот рецептор отвечает за повышенную проницаемость сосудов и образование сосудистых островков [ 23]. Функциональная роль VEGFR-1 значительно менее понятна и более неопределенно описана как зависящая от стадии развития и типа клеток [ 24]. Роль циркулирующих (не связанных с клетками) рецепторов VEGF еще полностью не изучена; предположительно, они действуют как ловушки VEGF в большом круге кровообращения. Экспрессия рецепторов VEGF и, соответственно, их предполагаемая роль не ограничивается эндотелиоцитами. Экспрессия VEGFR-1 была обнаружена в других (включая неэндотелиальные) клетках, таких как HSC, моноциты, трофобласты, хориокарциномы, множественные миеломы и лейкозные клетки. VEGFR-2 экспрессируется в CEP, эпителиальных клетках поджелудочной железы, предшественниках сетчатки, мегакариоцитах и ​​т. Д. Коэкспрессия VEGFR-1 и VEGFR-2 происходит в интактных клетках яичек и миометрия. Высокие уровни обоих рецепторов (ко-гиперэкспрессия) характерны для опухолей почек, мочевого пузыря, яичников, груди и некоторых опухолей головного мозга.

В 2003 году мы выявили экспрессию рецепторов VEGF на опухолевых клетках рака молочной железы и впервые показали, что разные рецепторы имеют противоположно направленное прогностическое значение [ 25 ]. У пациентов с местно-распространенным раком молочной железы экспрессия VEGFR-1 после прекращения неоадъювантной химиотерапии предсказывает значительное увеличение выживаемости, тогда как экспрессия VEGFR-2 подразумевает значительное ухудшение прогноза. Функциональная роль этих рецепторов в опухолевых клетках до сих пор неясна, но результаты этого исследования заслуживают внимания и подтверждаются с помощью более совершенных методов, чем те, которые использовались в нашем исследовании [ 26 - 29]. Мы исходили из предположения, что VEGF, секретируемый опухолевыми клетками в условиях гипоксии, может ингибировать их пролиферацию, воздействуя на опухолевые клетки, экспрессирующие VEGFR-1. Подобные эффекты на опухолевые клетки, экспрессирующие VEGFR-2, вызывают метастазирование, поскольку все эти механизмы, будь то ингибирование роста или метастазирование, позволяют опухолевым клеткам выходить из гипоксии различными путями. Было высказано предположение, что эффекты VEGF на опухоль могут реализовываться не только через проангиогенные факторы, но также могут быть прямыми, то есть стимуляцией или ингибированием. Эта гипотеза не получила широкого признания во время ее формулировки в 2003 году, поскольку в то время антиангиогенные препараты были недоступны. Экспериментальная проверка этой гипотезы позволит выделить популяцию пациентов с опухолевыми клетками, экспрессирующими VEGFR-1, которым противопоказана антиангиогенная терапия, основанная на ингибировании VEGF. В противном случае у пациентов со сверхэкспрессией VEGFR-2 в опухолевых клетках нейтрализация VEGF, основанная на «прямом» ингибировании пролиферации и метастазирования, может вызвать дополнительный противоопухолевый эффект.

Отсутствие токсичности, связанной с основным механизмом действия бевацизумаба, и низкий или нулевой уровень неспецифической токсичности. Как и ожидалось, бевацизумаб лишен вредных побочных эффектов (цитопения, стоматит и т. Д.), Характерных для других цитостатиков, но несколько увеличивает риск миелосупрессии при использовании в сочетании с химиотерапией (по-видимому, из-за его влияния на HSC). Однако этот препарат имеет ряд побочных эффектов, некоторые из которых могут быть очень серьезными. (Эти эффекты подробно описаны в инструкции по применению препарата в США, где обобщены данные (как опубликованные, так и неопубликованные) цитируемых исследований [ 17 - 22].]). У пациентов с колоректальным раком у 2,4% пациентов, получавших бевацизумаб, была перфорация кишечника с летальным исходом примерно в 30%. Несмотря на высокую клиническую эффективность схемы бевацизумаб плюс химиотерапия у пациентов с раком яичников, от этого лечения пришлось отказаться из-за высокой частоты перфораций кишечника. У 4-15% пациентов, перенесших экстренные операции на фоне лечения бевацизумабом, заживление ран осложнилось расхождением внешних и внутренних швов, недостаточностью анастомозов, раневыми кровоизлияниями и т. Д.

Тридцать один процент пациентов с плоскоклеточным раком и 4% пациентов с другими гистологическими подтипами немелкоклеточного рака легкого, получавших комбинированное лечение (бевацизумаб плюс химиотерапия), имели тяжелые или смертельные кровотечения. Примечательно, что в когорте, получавшей только химиотерапию, такие осложнения отсутствовали. Для этой группы также были характерны артериальные тромбозы и тромбоэмболии (инсульты, преходящая ишемия, инфаркт миокарда, окклюзия легочной артерии и др.), Иногда со смертельным исходом. Эти осложнения были обнаружены у 4,4% пациентов, получавших бевацизумаб в сочетании с химиотерапией (для сравнения: 1,9% в группе химиотерапии). Тяжелая (III и IV степени) артериальная гипертензия в группе лечения бевацизумабом встречалась чаще (8–18%). У <= 3% пациентов бевацизумаб вызывал выраженную протеинурию (> 3. 5 г белка в сутки); нефротический синдром был обнаружен у 0,5% пациентов, получавших бевацизумаб. Примечательно, что у пациентов этой группы уровень белка в моче никогда не возвращался к норме после прекращения терапии бевацизумабом.


АНТИ-HER-2-ТЕРАПИЯ И ТРАСТУЗУМАБ

Влияние на HER-2 критично для выживания опухоли и не наносит ущерба нормальным тканям и органам. HER-2 (HER-2 / neu или ErbB2) представляет собой трансмембранный рецептор тирозинкиназы, относящийся к семейству рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR). Помимо HER-2, это семейство включает другие рецепторы - EGFR (ErbB1), ErbB3 и ErbB4. Функциональная роль этих рецепторов, которые выражаются подавляющим большинством нормальных и злокачественно трансформированных эпителиальных клеток, заключается в передаче трансмембранных сигналов. Однако предполагается, что злокачественные клетки, активность которых стимулируется этим путем, проявляют качественные (мутации, структурные изменения и т. Д.) Или количественные (сверхэкспрессия, амплификация) преобразования рецепторов и / или их кодирующих генов. Все рецепторы EGFR имеют сходную структурную организацию и состоят из внеклеточного домена, ответственного за связывание лиганда,30 ].

Взаимодействие лигандов EGFR, ErbB3 и ErbB4 с внеклеточным доменом приводит к гетеро- или гомодимеризации соответствующих рецепторов, то есть связыванию двух разных или идентичных рецепторов. Отличительной особенностью рецепторов EGF является димеризация и последующее фосфорилирование фрагмента тирозинкиназы и активация внутриклеточных каскадов, ответственных за запуск и передачу внутриклеточных сигналов. Роль лигандов выполняют многочисленные связанные с EGF пептиды - эпидермальный фактор роста (EGF), амфирегулин, бетацеллулин, эпирегулин и др. Большинство лигандов рецептора ErbB высвобождаются и действуют локально (в аутокринном или паракринном режиме) [ 31 ] .

HER-2 не имеет собственных лигандов; его гипотетическая функция - «партнерство» при гетеродимеризации с другими членами этого семейства [ 32]. Способность к гетеродимеризации - необходимое условие эффективного функционирования «дефектных» членов семьи. Таким образом, гетеродимеризация HER-2, лишенного лиганда, и ErbB3, лишенного активной тирозинкиназы, создает «пару», которая эффективно передает внешние сигналы внутри клетки. Гетеродимеризация также влияет на «амплитуду» и продолжительность передачи сигнала после связывания лиганда. Гетеродимеры, содержащие HER-2, обладают более сильным и продолжительным действием благодаря способности HER-2 усиливать связывание рецептора-партнера с лигандом, подавлять интернализацию комплекса лиганд-рецептор и увеличивать вероятность повторного использования рецепторов, которые были интернализованы [ 33 ].

Фосфорилирование тирозинкиназы приводит к активации сигнальных путей, запускающих такие важные для процессов прогрессирования опухоли, как рост, пролиферацию, миграцию, дифференцировку и ингибирование апоптоза клеток. Помимо передачи сигнала, эти взаимодействия могут вызывать усиление или разделение сигналов путем изменения клеточных ответов на одни и те же стимулы [ 30 ].

Считается, что количественные или качественные изменения специфических рецепторов (или кодирующих генов) некоторых представителей семейства ErbB ответственны за образование и рост многих злокачественных эпителиальных опухолей (груди, толстой кишки, поджелудочной железы, легких, мочевого пузыря, почки и т. Д.) ). Их наличие во многих опухолях связано с неблагоприятным прогнозом и низкой эффективностью противоопухолевой терапии [ 31]. Гиперэкспрессия HER-2 и / или амплификация гена, кодирующего HER-2 (HER-2-положительные опухоли), обнаруженные у 25-30% пациентов с раком груди, связаны (точнее, были связаны до начала клиническое применение трастузумаба) со значительным снижением выживаемости по сравнению с популяцией пациентов, аналогичной первому по другим характеристикам. Неблагоприятный отдаленный клинический прогноз для таких пациентов можно объяснить как более высокой агрессивностью HER-2-положительных опухолей, так и их меньшей чувствительностью к химиотерапии и эндокринной терапии [ 34 , 35]. Эти клинические данные стимулировали разработку широкого спектра агентов, ингибирующих ErbB. Любопытно, что целенаправленное воздействие на внеклеточный домен HER-2, лишенный активирующего лиганда, дало наиболее клинически значимые результаты.

Трастузумаб (Герцептин) включает гуманизированные моноклональные антитела к внеклеточному домену рецептора HER-2. Благодаря его внедрению в клиническую практику ряд пациентов с опухолями молочной железы, обладающими сверхэкспрессией HER-2 и / или амплификацией гена, кодирующего HER-2, получили реальный шанс на продление жизни при метастатическом раке или дополнительный шанс на излечение. на ранних стадиях болезни. Кроме того, применение анти-HER-2-терапии впервые в онкологической практике изменило вектор прогностической значимости маркера: выживаемость пациентов с HER-2-положительными опухолями (ранее считавшимися наиболее неблагоприятными). в настоящее время превосходит пациентов с HER-2-отрицательными опухолями [ 36]. В то время как медиана общей выживаемости у пациентов с метастатическим раком молочной железы увеличилась с 438 дней в 1991–1992 годах до 667 дней в 1999–2000 годах (т.е. в течение десятилетия «прирост» составил 229 дней (7,6 месяцев), несмотря на доступность многих цитостатических препаратов) [ 37 ], только добавление трастузумаба к химиотерапии с таксанами увеличивало этот показатель у HER-2-положительных пациентов на 7-9 месяцев!

Механизм противоопухолевого действия трастузумаба до сих пор недостаточно изучен. Попытки приписать этот эффект к повышению интернализации и деградации HER-2 не удалось, в то время как многочисленные клинические исследования показали , что уровень экспрессии рецепторов не изменялись в течение трастузумаба терапии (даже с четкой клинической пользы) [ 38 - 40 ]. Хотя доклинические исследования in vivo показали, что противоопухолевый эффект трастузумаба может быть частично связан с индуцированной трастузумабом антителозависимой цитотоксичностью [ 41 , 42]], причина отсутствия противоопухолевого действия трастузумаба на другие опухоли с избыточной экспрессией HER-2 с помощью универсальных иммунных механизмов неясна. Ничего не известно о способности трастузумаба подавлять активность HER-2 при образовании функционально активных гетеродимеров. Более или менее однозначным является тот факт, что эффекты трастузумаба реализуются за счет его взаимодействия с внеклеточным доменом HER-2. Было обнаружено, что ErbB-2 может иметь укороченную форму, лишенную внеклеточного домена (p95ErbB2), причем экспрессия этой формы сопровождается устойчивостью к трастузумабу как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях. В то же время, по некоторым данным, эта изоформа рецептора содержит функционально активную тирозинкиназу, способную функционировать независимо от наличия внеклеточного домена [ 43]. Доклинические исследования показали, что трастузумаб обладает скорее цитостатическим, чем цитотоксическим действием. После прекращения действия трастузумаба на опухолевые клетки они возобновляют свою пролиферацию [ 44 ].

Первоначально трастузумаб использовался для лечения пациентов с метастатическим раком груди. У пациентов с гиперэкспрессией HER-2 (иммуногистохимический индекс 2 + / 3 +) эффективность трастузумаба оценивалась как 15% (пациенты, получавшие ранее лечение) [ 45 ] и 35% у пациентов, ранее не получавших химиотерапию [ 46 ]. Добавление трастузумаба к цитотоксической химиотерапии улучшило как объективную скорость ответа опухоли, так и выживаемость пациентов (таблица 1 ) [ 47 , 48 ].

Таблица 1. Эффективность трастузумаба в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатическим раком груди и сверхэкспрессией HER-2 [ 46 - 48 ]
ТАБЛИЦА 1

Неожиданно у пациентов с операбельным раком молочной железы с гиперэкспрессией HER-2 выигрыш от трастузумаба в сочетании с адъювантной терапией был достигнут необычно быстро. Рандомизированные исследования (с общим числом пациентов> 13000) даже при очень коротком наблюдении (период наблюдения 2-3 года) показали, что трастузумаб, добавленный к адъювантной химиотерапии (одновременно или сразу после ее завершения), снижает относительный риск прогрессирования на ~ 50%. . При коротком периоде наблюдения это привело к умеренному, но статистически значимому улучшению общей выживаемости по сравнению с группой пациентов, получавших только адъювантную химиотерапию [ 49 , 50 ].

На основании этих клинических данных комбинации трастузумаба с химиотерапией были показаны пациентам с локализованными и диссеминированными опухолями молочной железы с гиперэкспрессией HER-2. В то же время использование трастузумаба (монотерапия) в качестве лечения первой линии диссеминированного рака молочной железы позволяет контролировать рост опухоли только у одной трети пациентов. Хотя комбинированное лечение (трастузумаб плюс химиотерапия) приводит к значительному «увеличению» выживаемости, объективный эффект наблюдается гораздо менее чем у 100% пациентов и всегда «прекращается» (рано или поздно опухоль начинает прогрессировать). Использование трастузумаба в сочетании с адъювантной терапией уменьшает, но не устраняет рецидивы, что позволяет предположить наличие естественной или приобретенной лекарственной устойчивости (если не имеется опровергающих доказательств).

Наличие HER-2 может быть доказано и определено с помощью зарегистрированных диагностических тестов и имеет прогностическое значение. С момента регистрации трастузумаба было аксиомой, что его введению должно предшествовать подтверждение HER-2-положительности соответствующих опухолей с использованием иммуногистохимических (ИГХ) методов и / или флуоресцентных или хромогенных методов in situ.гибридизация (FISH или CISH). Критерии положительности были разработаны на основе лабораторных и ранних клинических исследований. Сверхэкспрессия, то есть резкое увеличение популяции специфических рецепторов, была «подтверждена» IHC, в то время как амплификация гена была подтверждена с использованием FISH или CISH. Специфические критерии для назначения трастузумаба включали сверхэкспрессию HER-2, оцененную как 3+ и подтвержденную полуколичественными тестами ИГХ (интенсивное окрашивание> 10% мембран опухолевых клеток). Если сверхэкспрессия оценивалась как 2+ в IHC, амплификация гена должна была быть подтверждена данными FISH или CISH. В FISH HER-2-положительность определялась как отношение количества копий гена, кодирующего HER-2, к количеству копий 17-й хромосомы и составляла> = 2. В отсутствие сигнала 17-й хромосомы Наличие четырех копий гена HER-2 оценивалось как HER-2-положительность. Если, согласно CISH,> 50% опухолевых клеток содержали более пяти копий кодирующего гена, опухоли считались HER-2-положительными. Случаи, оцененные как 1+ и 0 в тесте IHC, считались HER-2-отрицательными и не подвергались терапии трастузумабом. Тем не менее прогностическая ценность HER-2-положительности была низкой: объективный противоопухолевый эффект трастузумаба отмечен только у 35% пациентов, отобранных по этим критериям, тогда как у остальных 65% пациентов признаки клинического улучшения отсутствовали [ Случаи, оцененные как 1+ и 0 в тесте IHC, считались HER-2-отрицательными и не подвергались терапии трастузумабом. Тем не менее прогностическая ценность HER-2-положительности была низкой: объективный противоопухолевый эффект трастузумаба отмечен только у 35% пациентов, отобранных по этим критериям, тогда как у остальных 65% пациентов признаки клинического улучшения отсутствовали [ Случаи, оцененные как 1+ и 0 в тесте IHC, считались HER-2-отрицательными и не подвергались терапии трастузумабом. Тем не менее прогностическая ценность HER-2-положительности была низкой: объективный противоопухолевый эффект трастузумаба отмечен только у 35% пациентов, отобранных по этим критериям, тогда как у остальных 65% пациентов признаки клинического улучшения отсутствовали [46 ]. Кроме того, механизм ремиссии и продления жизни при лечении трастузумабом пациентов с гиперэкспрессией HER-2 (по данным IHC) оставался неясным, поскольку даже у таких пациентов большинство опухолевых клеток могут не иметь мишеней для трастузумаба на поверхности мембраны. Каков же механизм действия трастузумаба на опухолевые клетки и каковы критерии отбора пациентов для терапии трастузумабом?

Эти вопросы все чаще поднимаются во многих недавних публикациях. Адъювантные испытания, предшествовавшие регистрации трастузумаба, использовали два подхода к оценке статуса HER-2. В двух испытаниях (NSABP B-31 и NCCTG N983) показание трастузумаба требовало сверхэкспрессии HER-2, оцениваемой как 3+ (IHC) и HER-2-положительной в FISH [ 50]. Подтверждение или опровержение сверхэкспрессии HER-2 (и / или амплификации гена) было сделано на основе результатов местных лабораторных тестов. Однако дальнейшие анализы потребовали их подтверждения и экспертной оценки центральной лабораторией. В активной фазе распределения пациентов по когортам частота ложноположительных результатов из местных лабораторий была очень высокой: ~ 20% случаев, оцененных местной лабораторией как HER-2-положительные, были оценены центральной лабораторией как отрицательные. Результаты исследования B-31, представленные группой NSABP [ 51] поставил под сомнение «ложную положительность» многих тестов на HER-2 в местных лабораториях. Таким образом, 207 из 1795 образцов FISH (11,5%), проанализированных в местной лаборатории, были признаны ложноположительными в центральной лаборатории, а 299 из 1787 образцов IHC (16,7%) были «отклонены». Более того, 174 из 1795 образцов (9,7%) оказались HER-2-отрицательными в обоих тестах. Совершенно неожиданно увеличение выживаемости от терапии трастузумабом у пациентов, опухоли которых были оценены центральной лабораторией как HER-2-отрицательные, было таким же, как и у пациентов, чей статус HER-2 был оценен как положительный в обеих лабораториях (Таблица 2 )!

Таблица 2. Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти после назначения трастузумаба в зависимости от статуса HER-2 (данные центральной лаборатории) [ 51 ]
ТАБЛИЦА 2

Какое значение эти открытия имеют для клинической практики? Во-первых, мы должны помнить, что у всех пациентов, включенных в исследования, были опухоли, оцененные как HER-2-положительные по результатам местных лабораторных исследований. Таким образом, ни один случай не может считаться никогда не признанным HER-2-положительным. Во-вторых, необходимо помнить, что граница положительности, используемая для клинических целей, в некоторой степени произвольна. Мы также не можем исключить возможность неравномерного распределения кластеров HER-2-положительных клеток в опухолях. Таким образом, возможно, что в местной лаборатории был проанализирован образец со сверхэкспрессией / амплификацией, в отличие от образца, проанализированного в центральной лаборатории. Несмотря на это,

Неизмеримо более важными являются «фундаментальные» проблемы, поднимаемые в этих исследованиях. Как влияние трастузумаба на очень небольшое количество клеток-мишеней (которые невозможно обнаружить даже методами ICH или FISH) приводит к изменению прогноза и общего течения болезни? Каковы цели действия трастузумаба и как это действие переводится в увеличение выживаемости (т. Е. Контроль над всей опухолью)? Может быть, очень небольшое количество опухолевых клеток, экспрессирующих HER-2 (не обнаруженных методами IHC и FISH), ухудшает прогноз из-за образования микрометастазов, а трастузумаб «корректирует» ситуацию на ранних стадиях заболевания? Однако тогда неясно, как все это согласуется с данными о корреляции между статусом HER-2 первичной опухоли и метастазами (в случае HER-2-отрицательных опухолей,

Отсутствие токсичности, связанной с основным механизмом действия трастузумаба, и низкий или нулевой уровень неспецифической токсичности. Подобно бевацизумабу, трастузумаб лишен токсичности, присущей классическим цитостатическим препаратам, но имеет ряд побочных эффектов. Его токсичность проявляется в подавлении сократимости миокарда, что сужает область применения и требует систематического мониторинга (например, эхокардиографии и др.), Направленного на раннюю диагностику осложнений и минимизацию риска фатальной токсичности [ 47 , 49 , 50]. Кардиотоксический эффект трастузумаба широко варьирует от клинически незначительных симптомов, выявленных при эхокардиографическом исследовании, до тяжелых, иногда фатальных, проявлений сердечной недостаточности. Частота этого осложнения зависит от многих факторов, таких как облучение левой половины грудной клетки в анамнезе, прием антрациклинов, ранее существовавшие сердечные патологии и т. Д. До 16% пациентов, получавших трастузумаб в качестве адъювантной терапии, были вынуждены отказаться от лечения из-за нарушений в самочувствии. сократимость миокарда; У 2% пациентов (0,4% в группе плацебо) развилась тяжелая сердечная недостаточность, несмотря на системный мониторинг. У пациентов с метастатическим раком молочной железы, получающих комбинированную терапию (трастузумаб плюс антрациклины), риск симптоматической

Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз: путь к таргетной терапии

Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз: путь к таргетной терапии


Острый лимфобластный лейкоз Т-клеток (Т-ОЛЛ) - это агрессивное гематологическое заболевание, характеризующееся аберрантной пролиферацией незрелых тимоцитов. Несмотря на общую выживаемость 80% в педиатрических условиях, 20% пациентов с T-ALL в конечном итоге умирают от рецидивов или рефрактерных заболеваний. Следовательно, существует острая потребность в новых методах лечения. Молекулярно-генетический анализ и исследования секвенирования привели к идентификации повторяющихся генетических факторов T-ALL. В этом обзоре суммируются основные генетические факторы и целевые поражения T-ALL и дается всесторонний обзор новых методов лечения пациентов с T-ALL, которые в настоящее время проходят клинические исследования или которые появляются в результате доклинических исследований.

Значение: T-ALL управляется онкогенными факторами транскрипции, которые действуют вместе со вторичными приобретенными мутациями. Эти поражения вместе с активными сигнальными путями могут быть нацелены на терапевтические агенты. Объединение исследований и клинической практики может ускорить тестирование новых методов лечения в клинических испытаниях, предлагая возможность пациентам с неблагоприятным исходом.

Вступление

Острый лимфобластный лейкоз Т-клеток (Т-ОЛЛ) возникает в результате накопления генетических повреждений во время развития Т-клеток в тимусе, что приводит к остановке дифференцировки и аберрантной пролиферации незрелых предшественников. T-ОЛЛ составляет от 10% до 15% случаев ОЛЛ у детей и до 25% случаев ОЛЛ у взрослых , при этом общая выживаемость (ОВ) в педиатрических условиях составляет 80%, что было достигнуто с помощью стратификации, основанной на оценке риска. к протоколам интенсивной мультиагентной комбинированной химиотерапии . Показатели общей выживаемости для взрослых пациентов с T-ALL ниже 50% из-за более высокой токсичности, связанной с лечением. Пациенты распределяются в группу стандартного, среднего или высокого риска на основании исходного ответа на стероиды и минимальной остаточной болезни (МОБ) после первых двух курсов химиотерапии. Терапевтическая схема, основанная на оценке риска, включает стероиды, дестабилизирующие микротрубочки агенты (винкристин), алкилирующие агенты (циклофосфамид), антрациклины (доксорубицин или даунорубицин), антиметаболиты (метотрексат, метотрексат), аналоги нуклеозидов (6-меркаптопурин) или тиациклинов. , и гидролизующие ферменты ( l-аспарагиназа), а в некоторых случаях следует трансплантация стволовых клеток. Некоторые из этих традиционных химиотерапевтических средств обладают специфическим действием по лимфоидной линии при ОЛЛ. Фактически, лимфобласты обладают низкой активностью аспарагинсинтетазы, и, таким образом, они очень чувствительны к экзогенному истощению аспарагина l- аспарагиназой. Более того, ОЛЛ бласты восприимчивы к лечению метотрексатом из-за более высокого накопления метаболитов метотрексата-полиглутамата, что увеличивает внутриклеточную задержку метотрексата и его антилейкемический эффект в этих клетках . Интенсификация терапевтического режима с учетом рисков значительно повысила выживаемость педиатрических  и молодых взрослых пациентов, получающих лечение по педиатрическим протоколам  Тем не менее, по-прежнему 1 из 5 педиатрических пациентов с T-ALL умирает в течение 5 лет после первого диагноза от рецидива заболевания и устойчивости к терапии (рефрактерное заболевание) или от связанной с лечением смертности, включая токсичность и инфекции. Поэтому дальнейшее усиление протокола лечения не представляется возможным для пациентов из группы высокого риска, и существует острая необходимость во внедрении таргетных методов лечения. Кроме того, молекулярные биомаркеры, в дополнение к обнаружению MRD, могут улучшить предварительную идентификацию пациентов с высоким риском и, следовательно, направить лечение этих пациентов с помощью усиленного химиотерапевтического режима или, когда это возможно, таргетных агентов. К сожалению, такие генетические биомаркеры еще не включены в стратификацию риска впервые диагностированных пациентов с T-ALL.

Клинические испытания таргетных агентов в области онкологии резко увеличились за последние годы. Тем не менее, возможности целевого лечения пациентов с T-ALL остаются ограниченными. Фактически, в отличие от других лейкозов, таких как хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) и филадельфийский ОЛЛ, которые являются злокачественными новообразованиями, управляемыми киназой, исходные события в T-ALL вызывают эктопическую экспрессию факторов транскрипции (аберрации типа A), которые управляют лейкемогенезом. Однако дополнительные генетические поражения, необходимые для полной трансформации в злокачественные новообразования (так называемые мутации типа B), потенциально служат в качестве уязвимых мест, поддающихся лекарству. Следовательно,7 ). Потенциальные ограничения для использования целевых препаратов при педиатрическом T-ALL включают клональную гетерогенность заболевания, приводящую только к частичному устранению лейкозных клеток после терапии. Следовательно, устойчивые клоны могут быть отобраны и выжить при селективном давлении лечения. Подобные механизмы устойчивости уже были продемонстрированы для обычных химиотерапевтических средств, таких как отобранные глюкокортикоидами мутации NR3C1 и отобранные с помощью 6-меркаптопурина мутации NT5C2 при химиорезистентном рецидивирующем ОЛЛ. Уже в 2017 году Консорциум по инновационной терапии для детей с раком (ITCC) рекомендовал изменить схему ранних педиатрических клинических испытаний, чтобы ускорить доступ интересных лекарств к рандомизированным исследованиям. ITCC предложила экстраполировать данные клинических испытаний на взрослых в качестве отправной точки для дизайна испытаний первого ребенка . Кроме того, ITCC предложила добавить гомогенные когорты для оценки фармакодинамических и фармакокинетических параметров тестируемых терапевтических агентов и для выявления ранних признаков противоопухолевой активности. Кроме того, стало очевидным, что молекулярное профилирование опухоли необходимо для изучения гетерогенности рака и понимания мутаций, вызванных терапией, и возникновения рецидивов  В дополнительной таблице S1 представлен обзор текущих клинических испытаний, посвященных изучению таргетных агентов для T-ALL. В следующих параграфах мы суммируем основные онкогенные факторы рецидивирующего Т-ОЛЛ и целевые генетические поражения и выделяем наиболее важные доклинические и клинические данные для внедрения перспективных препаратов в клинические испытания для пациентов с Т-ОЛЛ. В частности, мы обсуждаем агенты, которые нацелены на активированные пути специфических геномных повреждений при T-ALL, и препараты, уже одобренные для лечения рака, которые проходят клинические исследования для пациентов с T-ALL. Кроме того, мы кратко обсуждаем новые терапевтические возможности, для которых были получены многообещающие доклинические результаты на моделях T-ALL и которые следует принять во внимание в будущих исследованиях. Обсуждаемые здесь агенты включают модификаторы апоптоза; ингибиторы регуляторов транскрипции, передачи сигнала и клеточного цикла; и иммунотерапия.На рисунке 1 представлена ​​визуальная сводка соответствующих мишеней и терапевтических агентов, описанных в этом обзоре.

Рисунок 1.

Рисунок 1.


Целенаправленная терапия для устранения уязвимостей T-ALL. Онкогенную передачу сигналов NOTCH1 можно ингибировать с помощью различных стратегий, таких как моноклональные антитела, блокирующие сам рецептор NOTCH1 (бронтиктузумаб), моноклональные антитела, блокирующие металлопротеазу ADAM10, которая высвобождает внеклеточный NOTCH1, ингибиторы гамма-секретазы (GSI), предотвращающие высвобождение внутриклеточного ICN1, и ингибиторы SERCA. которые блокируют созревание NOTCH1 и его локализацию на поверхности клетки. Поскольку случаи T-ALL с мутацией NOTCH1 могут иметь более высокую поверхностную экспрессию CXCR4, антагонисты CXCR4 (плериксафор и BL8040) также могут быть использованы для борьбы с T-ALL, управляемым NOTCH1. Подходы иммунотерапии для T-ALL включают моноклональные антитела против поверхностного CD38 (даратумумаб или изатуксимаб), а также CAR T-клетки, направленные против поверхностных CD1, CD5, CD7 и CD38. Повышенной экспрессии антиапоптотических белков BH3, таких как BCL2 и BCLXL, можно противодействовать с помощью миметиков BH3 (венетоклакс, навитоклакс и AZD-5991). Онкогенная передача сигналов гибридных белков ABL1, а также аберрантная активность киназ семейства Src могут подавляться ингибиторами тирозинкиназы иматинибом и дазатинибом. С аберрантным сигнальным каскадом IL7R можно бороться с помощью нескольких целевых агентов, включая ингибиторы JAK (руксолитиниб), ингибиторы PIM1 (AZD-1208), ингибиторы PI3K (бупарлисиб), ингибиторы AKT (MK-2206), ингибиторы mTOR (сиролимус, эверолимус или темсиролимус. ) и ингибиторы MEK (селуметиниб или траметиниб). APR-246 может связывать мутантный p53 и восстанавливать его опухолевую супрессорную функцию дикого типа, тогда как ингибиторы MDM2 (идасанутлин и NVP-HDM201) могут предотвращать убиквитинирование р53 дикого типа и последующую деградацию через протеасомы. В качестве альтернативы, деградацию белков-супрессоров опухолей можно предотвратить с помощью ингибиторов протеасом (бортезомиб). Повышенная активность регуляторов клеточного цикла CDK4 / 6 может блокироваться ингибиторами CDK (рибоциклибом или палбоциклибом), тогда как аберрантная транскрипция, индуцированная BRD4, может быть нацелена на ингибиторы BET (OTX015). Ядерный перенос онкогенной мРНК и белков может быть направлен через ингибиторы XPO1 (селинексор). тогда как аберрантная транскрипция, индуцированная BRD4, может быть нацелена на ингибиторы BET (OTX015). Ядерный перенос онкогенной мРНК и белков может быть направлен через ингибиторы XPO1 (селинексор). тогда как аберрантная транскрипция, индуцированная BRD4, может быть нацелена на ингибиторы BET (OTX015). Ядерный перенос онкогенной мРНК и белков может быть направлен через ингибиторы XPO1 (селинексор).

Онкогенные факторы и подтипы T-ALL

Исторически три основных стадии дифференцировки Т-ОЛЛ были идентифицированы на основе экспрессии маркеров кластера дифференцировки (КД) на поверхности клетки и обозначены как ранние / прекортикальные, корковые и зрелые по аналогии со стадиями развития тимоцитов . . Благодаря быстрому развитию (цито) генетических технологий и секвенированию следующего поколения за последние два десятилетия стало возможным идентифицировать генетические факторы, которые в случае T-ALL представляют собой факторы транскрипции, которые эктопически активируются из-за хромосомных перестроек или делеций. Первоначально использовали профилирование экспрессии генов, которое было заменено идентификацией повторяющихся геномных аномалий с помощью секвенирования генома, пациентов с T-ALL можно разделить на четыре основных подтипа с характерными онкогенными аберрациями, а именно: ранний предшественник тимоцитов (ETP) / незрелый-ALL, TLX, TLX1 / NKX2.1 (первоначально обозначенный как пролиферативная подгруппа) и TAL / LMO. . показаны основные характеристики каждого подтипа. Группа ETP-ALL включает наиболее незрелые случаи T-ALL (примерно 10% от общего числа случаев T-ALL), которые имеют профиль экспрессии генов, аналогичный гемопоэтическим стволовым клеткам и миелоидным предшественникам, с высокой экспрессией генов самообновления, включая LMO2, LYL1 и HHEX и антиапоптотический BCL2. Механизмы высокой экспрессии BCL2 в ETP-ALL все еще плохо изучены - экспрессия этого антиапоптотического белка может отражать подобную стволовым клеткам особенность незрелых клеток, или это может быть связано с активацией STAT5 ниже по течению рекуррентных мутаций сигнального пути IL7 в пределах этого подгруппа. Случаи ETP-ALL демонстрируют повышенную экспрессию фактора транскрипции MEF2C или генетические аберрации связанных с MEF2C регуляторов транскрипции, таких как SPI1, RUNX1, ETV6-NCOA2 и NKX2.5. Интересно, что бласты ETP-ALL имеют более высокую мутационную нагрузку по сравнению с бластами других подтипов T-ALL. В частности, хотя NOTCH1-активирующие мутации и мутации, инактивирующие CDKN2A / 2B регуляторов клеточного цикла , относительно редки при ETP-ALL, повторяющиеся активирующие аберрации связаны с генами, кодирующими киназу, такими как FLT3, NRAS, IL7R, JAK1 и JAK3. Кроме того, повторяющиеся делеции 5q приводят к удалению локуса NR3C1 , кодирующего рецептор глюкокортикоидов . Интересно, что недавние данные продемонстрировали, что снижение экспрессии GCR может вызывать резистентность к стероидам при T-ALL. В некоторых случаях ETP-ALL присутствуют геномные аберрации, которые активируют гены HOXA.локус. Такие активирующие события коррелируют с химиорезистентностью и неблагоприятным исходом у взрослых ETP-ALL .

Фигура 2.

Фигура 2.


Стадии развития тимоцитов и подтипы T-ALL. Подтип ETP-ALL управляется аберрантной экспрессией генов MEF2C или HOXA , имеет частые мутации в сигнальном каскаде IL7 и демонстрирует более высокую экспрессию белка BCL2. Подобно гематопоэтическим предшественникам, бласты ETP-ALL экспрессируют маркеры стволовых клеток, такие как CD34. Подгруппа TLX, управляемая событиями, активирующими TLX3 или HOXA , часто представляет мутации NOTCH1 и, в некоторых случаях, экспрессию γ / δ Т-клеточного рецептора (TCR) по аналогии с прекортикальными γ / δ Т-клетками. предшественники (стадия DN2). Подгруппа TLX1 / NKX2.1 управляется либо NKX2.1, либо TLX1.аберрации. Случаи с перестройкой TLX могут представлять онкогенное слияние NUP214-ABL1 . Подгруппа TAL / LMO, обусловленная экспрессией онкогенов TAL1 и LMO2 , включает наиболее зрелые случаи T-ALL. Что касается предшественников поздних кортикальных (SP) Т-клеток, бласты TAL / LMO экспрессируют маркеры поверхности зрелых Т-клеток, такие как CD4, CD8, CD3 и α / β TCR, и часто представляют мутации PTEN .

В группу TLX входят незрелые пациенты, у которых либо отсутствует функциональный Т-клеточный рецептор (TCR), либо присутствует γ / δ TCR, что соответствует раннему развитию или развитию γ / δ T-клеточного клона (стадия DN2). Недавнее исследование предполагает, что пациенты с γ / δ T-ALL имеют более высокие уровни MRD после индукционной химиотерапии по сравнению с другими случаями T-ALL . Общие генетические поражения в группе TLX включают перестройки транскрипционного фактора TLX3 , в основном как следствие повторяющихся транслокаций TLX3 – BCL11B . Эти аберрации приводят к гаплонедостаточности опухолевого супрессора BCL11B , который является критическим регулятором приверженности клонов α / β во время дифференцировки. Кроме того, TLX3 -rearranged Т-Alls часто имеет Notch1 -activating мутации и аберрации в эпигенетических регуляторах , такие как PHF6 и CTCF . Подобно различным случаям ETP-ALL, некоторые пациенты с TLX имеют альтернативные HOXA- управляющие события вместо TLX3-активирующих поражений .

Общими чертами группы TLX1 / NKX2.1 T-ALL являются геномные перестройки, включающие TLX1 или NKX2.1 , экспрессию CD1 и остановку дифференцировки на кортикальной (DN3-DP) стадии развития Т-клеток. В этих случаях наблюдается более высокая экспрессия генов, участвующих в регуляции и прогрессии клеточного цикла, дупликации ДНК и сборке веретена . Случаи T-ALL с аберрациями TLX1 или NKX2.1 были связаны с отличными результатами лечения (см. Ссылку 7).

Подгруппа TAL / LMO T-ALL включает почти половину всех педиатрических пациентов с T-ALL и характеризуется эктопической экспрессией TAL1 (либо посредством транслокации, либо путем делеции SIL-TAL1 ) , TAL2, LYL1, LMO1, LMO2 или LMO3. (управляемый перестановками TCRB или TCRAD ; . Иммунофенотипы пациентов с TAL / LMO в основном напоминают поздние корковые (CD4 + одиночные положительные или CD8 + одиночные положительные) стадии развития Т-клеток. Мутации PTEN наиболее распространены в этой подгруппе и связаны с плохим исходом  Кроме того, ПИК3Р1- или PIK3CG -активирующие поражения часто встречаются в этом кластере . Более того, случаи , когда TAL1- реорганизованный, часто имеют мутации в убиквитин-специфической протеазе USP7, которая регулирует стабильность MDM2 и TP53.

Современные и новые возможности адресной терапии

В следующих параграфах мы обсудим различные классы лекарств и биологических агентов, которые обеспечивают новые стратегии для целевого лечения. Они классифицируются как модификаторы апоптоза; ингибиторы регуляции транскрипции, передачи сигнала и клеточного цикла; и иммунотерапия.

Модификаторы апоптоза

BH3 Миметики

Ободренные значительными реакциями ингибитора BCL2 venetoclax (ABT-199) при хроническом лимфолейкозе , миметики BH3 вызвали большой интерес для лечения различных гематологических злокачественных новообразований. Чувствительность к миметикам BH3 можно определить с помощью профилирования BH3, метода функционального скрининга, который определяет состояние «прайминга смерти» в клетках путем измерения зависимости конкретного члена семейства BCL2 (например, BCL2, BCLXL и / или MCL1). Профилирование BH3 клеточных линий T-ALL и бластов пациентов выявило зависимость от BCL2 в ETP-ALL и BCLXL в остальных подтипах T-ALL . Следовательно, незрелые / ETP-ALL клетки наиболее чувствительны к venetoclax, тогда как другие подтипы T-ALL более чувствительны к лечению navitoclax (ABT-263) соответственно. Ингибитор BCL2 / BCLW / BCLXL навитоклакс вызывает значительную гибель клеток как в моделях T-ALL, так и в моделях ксенотрансплантата (PDX), полученного от пациента-предшественника B-клеток (BCP) -ALL (, но он может вызывать тяжелую тромбоцитопению in vivo . Первые сообщения о педиатрических и взрослых пациентах с рецидивом / рефрактерным T-ALL, получавших только венетоклакс или в сочетании с навитоклаксом, показали многообещающие результаты  Однако сообщалось о различных механизмах устойчивости к лечению венетоклаксом при нескольких гематологических злокачественных новообразованиях, включая T-ALL, например приобретенный BCL2.мутации, изменение приспособленности митохондрий или активация MCL1 . Комбинированное лечение венетоклаксом с другими миметиками BH3 или ингибиторами PI3K / AKT / mTOR значительно увеличивает клеточную токсичность и преодолевает резистентность, индуцированную венетоклаксом . Ингибитор MCL1 S63845 также вызывает эффективную гибель клеток в различных клеточных линиях T-ALL в качестве единственного лечения , поэтому он служит интересной альтернативой venetoclax, особенно учитывая ограниченную зависимость от BCL2 у большинства пациентов с T-ALL . Измерение зависимостей семейства BCL2 может обеспечить управляемое применение различных миметиков BH3 для индивидуальной медицины. Кроме того, митохондриальное праймирование для апоптоза коррелирует с клиническими ответами при ОЛЛ и предсказывает химиочувствительность, что дает возможность использовать профилирование BH3 в качестве функционального скрининга при детской лейкемии .

Общая информация о раке толстой кишки

Общая информация о раке толстой кишки

КЛЮЧЕВЫЕ МОМЕНТЫ


  • Рак толстой кишки - это заболевание, при котором злокачественные (раковые) клетки образуются в тканях толстой кишки.
  • Анамнез здоровья влияет на риск развития рака толстой кишки.
  • Признаки рака толстой кишки включают кровь в стуле или изменение режима работы кишечника.
  • Тесты, которые исследуют толстую и прямую кишку, используются для диагностики рака толстой кишки.
  • Некоторые факторы влияют на прогноз (шанс выздоровления) и варианты лечения.


Рак толстой кишки - это заболевание, при котором злокачественные (раковые) клетки образуются в тканях толстой кишки.

Толстой кишки является частью тела пищеварительной системы . Пищеварительная система удаляет и обрабатывает питательные вещества ( витамины , минералы , углеводы , жиры, белки и воду) из продуктов и помогает выводить отходы из организма. Пищеварительная система состоит из пищевода , желудка , тонкого и толстого кишечника . Ободочная кишка (толстая кишка ) является основной частью толстой кишки и имеет длину около 5 футов. Вместе прямая кишка и анальныйканал составляют последнюю часть толстой кишки и имеют длину около 6-8 дюймов. Анальный канал заканчивается у ануса (выход толстой кишки наружу).


Опухоли стромы желудочно-кишечного тракта могут возникать в толстой кишке. См. Сводку PDQ по лечению стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (взрослые) для получения дополнительной информации.

Информацию о колоректальном раке у детей см. В сводке PDQ о лечении рака прямой кишки в детском возрасте.

Анамнез здоровья влияет на риск развития рака толстой кишки.

Все, что увеличивает вероятность заболевания, называется фактором риска . Наличие фактора риска не означает, что вы заболеете раком; отсутствие факторов риска не означает, что вы не заболеете раком. Поговорите со своим врачом, если считаете, что у вас есть риск развития колоректального рака .

Факторы риска колоректального рака включают следующее:


  • Имея историю семьи из толстой кишки или рак прямой кишки в первой степени родства (родители, брат или сестра , или ребенок).
  • Наличие в личном анамнезе рака толстой , прямой кишки или яичников .
  • Наличие в личном анамнезе аденом высокого риска ( колоректальные полипы размером 1 сантиметр или больше или клетки, которые выглядят ненормально под микроскопом ).
  • Имея унаследованные изменения в определенных генов , которые увеличивают риск САП (FAP) или синдром Линча (наследственный неполипозный колоректального рака).
  • Наличие в анамнезе хронического язвенного колита или болезни Крона в течение 8 и более лет.
  • Употребление трех или более алкогольных напитков в день.
  • Курение сигарет .
  • Быть черным.
  • Будучи ожирением .



Пожилой возраст - главный фактор риска для большинства видов рака. Вероятность заболеть раком увеличивается с возрастом.


Признаки рака толстой кишки включают кровь в стуле или изменение режима работы кишечника.

Эти и другие признаки и симптомы могут быть вызваны раком толстой кишки или другими состояниями. Проконсультируйтесь с врачом, если у вас есть что-либо из следующего:


  • Изменение привычек кишечника.
  • Кровь (ярко-красная или очень темная) в стуле .
  • Диарея , запор или ощущение, что кишечник не опорожняется полностью.
  • Стул более узкий, чем обычно.
  • Частые газовые боли, вздутие живота , чувство полноты или судороги.
  • Похудание по неизвестной причине.
  • Чувство сильной усталости.
  • Рвота .


Тесты, которые исследуют толстую и прямую кишку, используются для диагностики рака толстой кишки.

Могут использоваться следующие тесты и процедуры:


  • Медицинский осмотр и история здоровья : осмотр тела для проверки общих признаков здоровья, в том числе проверка на признаки заболевания, такие как опухоли или что-то еще, что кажется необычным. Также будет проведен сбор анамнеза о привычках к здоровью пациента, а также о прошлых заболеваниях и методах лечения.
  • Пальцевое ректальное исследование : исследование прямой кишки. Врач или медсестра вводят смазанный маслом палец в перчатке в прямую кишку, чтобы нащупать уплотнения или что-то еще, что кажется необычным.
  • Анализ кала на скрытую кровь (FOBT) : тест для проверки стула (твердых отходов) на наличие крови, которую можно увидеть только под микроскопом . Небольшой образец стула помещается на специальную карточку или в специальный контейнер и возвращается врачу или в лабораторию для анализа. Кровь в стуле может быть признаком полипов , рака или других заболеваний.

    Есть два типа FOBT:

    • Guaiac FOBT : Образец стула, указанный в специальной карточке, проверяется химическим веществом . Если в стуле есть кровь, специальная карточка меняет цвет.УВЕЛИЧИТЬНабор для анализа гваяковой фекальной скрытой крови (FOBT);  показывает карту, аппликатор и конверт для возврата.Анализ гваякового кала на скрытую кровь (FOBT) проверяет наличие скрытой (скрытой) крови в стуле. Небольшие образцы стула помещаются на специальную карточку и возвращаются врачу или в лабораторию для анализа.
    • Иммунохимический FOBT : к образцу стула добавляют жидкость. Эта смесь вводится в аппарат, содержащий антитела, которые могут обнаруживать кровь в стуле. Если в стуле есть кровь, в окошке машины появится линия. Этот тест также называется иммунохимическим тестом кала или FIT.УВЕЛИЧИТЬФекальный иммунохимический тест (FIT);  На чертеже показан комплект FIT, который включает вкладыш в упаковку, бумагу для сбора и трубку для сбора с маленькой щеточкой внутри.  Также показаны пакет для биологических опасностей, обратный конверт и бумага с информацией о колоректальном раке и скрининге на колоректальный рак.Иммунохимический анализ кала (FIT) проверяет наличие скрытой (скрытой) крови в стуле. Небольшой образец стула помещается в специальную пробирку или на специальные карточки и возвращается врачу или в лабораторию для анализа.
  • Бариевая клизма : серия рентгеновских снимков нижних отделов желудочно-кишечного тракта . Впрямую кишку вводитсяжидкость, содержащая барий (серебристо-белое металлическое соединение ). Барий покрывает нижнюю часть желудочно-кишечного тракта, делают рентген. Эта процедура также называется серией нижнего GI.УВЕЛИЧИТЬПроцедура бариевой клизмы;  показывает бариевую жидкость, вводимую в прямую кишку и текущую через толстую кишку.  На врезке изображен человек на столе, которому делают клизму с барием.Процедура бариевой клизмы. Пациент лежит на рентгеновском столе. Жидкий барий вводится в прямую кишку и проходит через толстую кишку. Рентген используется для поиска аномальных участков.
  • Ригмоидоскопия : процедура осмотра прямой кишки и сигмовидной (нижней) кишки на предмет полипов (небольших участков выпуклой ткани ), других аномальных участков или рака. Сигмоидоскоп вводится через прямую кишку в сигмовидной кишки. Сигмоидоскоп - это тонкий трубчатый инструмент с подсветкой и линзой для просмотра. Он также может иметь инструмент для удаления полипов или образцов тканей, которые проверяются под микроскопом на наличие признаков рака.УВЕЛИЧИТЬСигмоидоскопия;  показывает сигмоидоскоп, введенный через задний проход и прямую кишку в сигмовидную кишку.  Врезка показывает пациента на столе, делающего ректороманоскопию.Сигмоидоскопия. Тонкая трубка с подсветкой вводится через задний проход и прямую кишку в нижнюю часть толстой кишки для поиска аномальных участков.
  • Колоноскопия : процедура осмотра прямой и толстой кишки на предмет полипов, аномальных участков или рака. Колоноскопа вставляется через прямую кишку в толстую кишку. Колоноскоп - это тонкий трубчатый инструмент с подсветкой и линзой для просмотра. Он также может иметь инструмент для удаления полипов или образцов тканей, которые проверяются под микроскопом на наличие признаков рака.УВЕЛИЧИТЬКолоноскопия;  показывает колоноскоп, введенный через задний проход и прямую кишку в толстую кишку.  Врезка показывает пациента на столе, которому делают колоноскопию.Колоноскопия. Тонкая трубка с подсветкой вводится через задний проход и прямую кишку в толстую кишку для поиска аномальных участков.
  • Виртуальная колоноскопия : процедура, при которой используется серия рентгеновских снимков, называемая компьютерной томографией, для создания серии снимков толстой кишки. Компьютер объединяет изображения для создания подробных изображений, на которых могут быть видны полипы и все остальное, что кажется необычным на внутренней поверхности толстой кишки. Этот тест также называется колонографией или КТ-колонографией.
  • Биопсия : удаление клеток или тканей, чтобы патолог мог рассмотреть их под микроскопом,чтобы проверить наличие признаков рака.


Некоторые факторы влияют на прогноз (шанс выздоровления) и варианты лечения.

В прогнозе и варианта лечения зависит от следующих условий :


  • Стадия рака (будьте то раки во внутренней облицовке только толстой кишки или имеют распространение через стенку толстой кишки или распространился на лимфатические узлы или в другие места в организме).
  • Заблокировал ли рак или сделал отверстие в толстой кишке.
  • Остались ли раковые клетки после операции .
  • Имеет ли рак повторялись .
  • Общее состояние здоровья пациента.


Прогноз также зависит от уровня в крови карциноэмбрионального антигена (CEA) до начала лечения. CEA - это вещество в крови, содержание которого может быть увеличено при раке.

Стадии рака толстой кишки

КЛЮЧЕВЫЕ МОМЕНТЫ


  • После того, как был диагностирован рак толстой кишки, проводятся тесты, чтобы выяснить, распространились ли раковые клетки в толстой кишке или на другие части тела.
  • Рак распространяется по организму тремя способами.
  • Рак может распространиться от того места, где он возник, на другие части тела.
  • При раке толстой кишки используются следующие стадии:
    • Стадия 0 (карцинома in situ)
    • I этап
    • II этап
    • III стадия
    • IV этап
  • Иногда рак толстой кишки рецидивирует (возвращается) после лечения.


После того, как был диагностирован рак толстой кишки, проводятся тесты, чтобы выяснить, распространились ли раковые клетки в толстой кишке или на другие части тела.

Процесс, используемый для определения того, распространился ли рак в толстой кишке или на другие части тела, называется стадированием . Информация , собранная в процессе ступенчатого определяет стадию от болезни . Важно знать стадию, чтобы спланировать лечение.

В процессе подготовки могут использоваться следующие тесты и процедуры:


  • Компьютерная томография (компьютерная томография) : процедура, при которой выполняется серия подробных снимков областей внутри тела, таких как живот , таз или грудь, сделанных под разными углами. Снимки сделаны компьютером, подключенным к рентгеновскому аппарату. Краситель может быть введен в вену или проглотилчтобы помочь органов или тканей показывают более ясно. Эта процедура также называется компьютерной томографией, компьютерной томографией или компьютерной аксиальной томографией.
  • МРТ (магнитно-резонансная томография) : процедура, при которой используются магнит, радиоволны и компьютер для создания серии подробных снимков областей внутри толстой кишки. Вещество под названием гадолиний вводится пациенту через вену. Гадолиний собирается вокруг раковых клеток, поэтому они становятся ярче на снимке. Эта процедура также называется ядерной магнитно-резонансной томографией (ЯМРТ).
  • ПЭТ-сканирование (позитронно-эмиссионная томография) : процедура поиска злокачественных опухолевых клеток в организме. Ввену вводятнебольшое количество радиоактивной глюкозы (сахара). Сканер ПЭТвращается вокруг тела и делает снимок того, где глюкоза используется в организме. Клетки злокачественных опухолей отображаются на изображении ярче, потому что они более активны и потребляют больше глюкозы, чем нормальные клетки.
  • Рентген грудной клетки : рентгеновский снимок внутренних органов и костей грудной клетки. Рентген - это вид энергетического луча, который может проходить через тело на пленку, создавая изображение областей внутри тела.
  • Хирургия : процедура по удалению опухоли и выяснению того, как далеко она распространилась по толстой кишке.
  • Биопсия лимфатического узла : удаление всего или части лимфатического узла . Патолог рассматривает ткани лимфатических узлов под микроскопом , чтобы проверить нараковых клеток. Это может быть сделано во время операции или с помощью тонкоигольной аспирационной биопсиипод эндоскопическим ультразвуковым контролем .
  • Полный анализ крови (CBC) : процедура, при которойберетсяобразец крови и проверяется на следующее:
    • Количество эритроцитов , лейкоцитов и тромбоцитов .
    • Количество гемоглобина ( белка , переносящего кислород ) в красных кровяных тельцах.
    • Часть образца крови, состоящая из эритроцитов.
  • Анализ карциноэмбрионального антигена (CEA) : тест, который измеряет уровень CEA в крови. CEA попадает в кровоток как из раковых, так и из нормальных клеток. При обнаружении в выше нормальных количествах, это может быть признаком от рака толстой кишки или других условий .


Рак распространяется по организму тремя способами.

Рак может распространяться через ткани , лимфатическую систему и кровь :


  • Ткань. Рак распространяется от того места, где он возник, в близлежащие районы.
  • Лимфатическая система. Рак распространяется оттуда, где он возник, попадая в лимфатическую систему. Рак распространяется по лимфатическим сосудам в другие части тела.
  • Кровь. Рак распространяется от того места, где он возник, попадая в кровь. Рак распространяется по кровеносным сосудам в другие части тела.


Рак может распространиться от того места, где он возник, на другие части тела.

Когда рак распространяется на другую часть тела, это называется метастазированием . Раковые клетки отрываются от того места, где они возникли ( первичная опухоль ), и перемещаются по лимфатической системе или крови.


  • Лимфатическая система. Рак попадает в лимфатическую систему, проходит по лимфатическим сосудам и образует опухоль ( метастатическую опухоль) в другой части тела.
  • Кровь. Рак попадает в кровь, проходит по кровеносным сосудам и образует опухоль (метастатическую опухоль) в другой части тела.


Метастатическая опухоль - это тот же тип рака, что и первичная опухоль. Например, если рак толстой кишки распространяется на легкие , раковые клетки в легких на самом деле являются клетками рака толстой кишки. Заболевание представляет собой метастатический рак толстой кишки, а не рак легких .

При раке толстой кишки используются следующие стадии:

Стадия 0 (карцинома in situ)

УВЕЛИЧИТЬКолоректальная карцинома 0 стадии in situ;  на чертеже показано поперечное сечение ободочной / прямой кишки.  На вставке показаны слои стенки толстой / прямой кишки с аномальными клетками в слое слизистой оболочки.  Также показаны подслизистая основа, мышечные слои, серозная оболочка, кровеносный сосуд и лимфатические узлы.Стадия 0 (рак толстой кишки in situ). На слизистой оболочке стенки толстой кишки видны аномальные клетки.

В стадии 0 , аномальные клетки находятся в слизистой оболочке (внутренний слой) из толстой стенки. Эти аномальные клетки могут стать раком и распространиться на близлежащие нормальные ткани . Стадия 0 также называется карциномой in situ.

I этап

УВЕЛИЧИТЬКолоректальный рак I стадии;  на чертеже показано поперечное сечение ободочной / прямой кишки.  На вставке показаны слои стенки толстой / прямой кишки с раком слизистой и подслизистой оболочки.  Также показаны мышечные слои, серозная оболочка, кровеносный сосуд и лимфатические узлы.Рак толстой кишки I стадии. Рак распространился со слизистой стенки толстой кишки на подслизистую основу или мышечный слой.

В раке толстой кишки стадии I , рак сформировал в слизистой оболочке (внутренний слой) из толстой стенки и имеет распространение в подслизистый (слое ткани рядом со слизистой оболочкой) или в мышечном слой стенки толстой кишки.

II этап

УВЕЛИЧИТЬКолоректальный рак II стадии;  на чертеже показано поперечное сечение ободочной / прямой кишки и вставка из трех панелей.  На каждой панели показаны слои стенки толстой / прямой кишки: слизистая, подслизистая, мышечные слои и сероза.  Также показаны кровеносный сосуд и лимфатические узлы.  На первой панели показана стадия IIA с раком слизистой, подслизистой, мышечных слоев и серозной оболочки.  На второй панели показана стадия IIB с раком во всех слоях, распространяющимся через серозную оболочку на висцеральную брюшину.  Третья панель показывает стадию IIC с раком во всех слоях и распространением через серозную оболочку на близлежащие органы.Рак толстой кишки II стадии. На стадии IIA рак распространился через мышечный слой стенки толстой кишки на серозную оболочку. На стадии IIB рак распространился через серозную оболочку, но не распространился на близлежащие органы. На стадии IIC рак распространился через серозную оболочку на близлежащие органы.

Рак толстой кишки II стадии делится на стадии IIA, IIB и IIC.


  • Стадия IIA: рак распространился через мышечный слой стенки толстой кишки на серозную оболочку (самый внешний слой) стенки толстой кишки.
  • Стадия IIB: рак распространился через серозную оболочку (самый внешний слой) стенки толстой кишки в ткань , выстилающую органы в брюшной полости ( висцеральную брюшину ).
  • Стадия IIC: рак распространился через серозную оболочку (самый внешний слой) стенки толстой кишки на близлежащие органы .



III стадия

Рак толстой кишки III стадии подразделяется на стадии IIIA , IIIB и IIIC .

УВЕЛИЧИТЬКолоректальный рак IIIA стадии;  на чертеже показано поперечное сечение ободочной / прямой кишки и вставка из двух панелей.  На каждой панели показаны слои стенки толстой / прямой кишки: слизистая, подслизистая, мышечные слои и сероза.  Также показаны кровеносный сосуд и лимфатические узлы.  На первой панели показан рак слизистой, подслизистой и мышечной слоев, а также 2 лимфатических узлов.  На второй панели показан рак слизистой и подслизистой оболочки и 5 лимфатических узлов.Рак толстой кишки IIIA стадии. Рак распространился через слизистую оболочку стенки толстой кишки на подслизистую основу и, возможно, распространился на мышечный слой и распространился на один-три соседних лимфатических узла или ткани рядом с лимфатическими узлами. ИЛИ, рак распространился через слизистую оболочку на подслизистую основу и от четырех до шести близлежащих лимфатических узлов.

В стадии IIIA , рак имеет распространение:


  • через слизистую оболочку (самый внутренний слой) стенки толстой кишки к подслизистой оболочке (слой ткани рядом со слизистой оболочкой) или к мышечному слою стенки толстой кишки. Рак распространился на от одного до трех ближайших лимфатических узлов, или раковые клетки образовались в тканях рядом с лимфатическими узлами; или же
  • через слизистую оболочку (самый внутренний слой) стенки толстой кишки к подслизистой оболочке (слой ткани рядом со слизистой оболочкой). Рак распространился на четыре-шесть близлежащих лимфатических узлов.

УВЕЛИЧИТЬКолоректальный рак IIIB стадии;  на чертеже показано поперечное сечение ободочной / прямой кишки и вставка из трех панелей.  На каждой панели показаны слои стенки толстой / прямой кишки: слизистая, подслизистая, мышечные слои и сероза.  Также показаны кровеносный сосуд и лимфатические узлы.  На первой панели показан рак во всех слоях, в 3 соседних лимфатических узлах и висцеральной брюшине.  На второй панели показан рак во всех слоях и в 5 близлежащих лимфатических узлах.  На третьей панели показан рак слизистой, подслизистой и мышечной слоев, а также 7 близлежащих лимфатических узлов.Рак толстой кишки IIIB стадии. Рак распространился через мышечный слой стенки толстой кишки на серозную оболочку или распространился через серозную оболочку, но не на близлежащие органы; рак распространился на один-три близлежащих лимфатических узла или на ткани, расположенные рядом с лимфатическими узлами. ИЛИ, рак распространился на мышечный слой или серозную оболочку, а также на четыре-шесть близлежащих лимфатических узлов. ИЛИ, рак распространился через слизистую на подслизистую и, возможно, на мышечный слой; рак распространился на семь или более близлежащих лимфатических узлов.


В стадии IIIB , рак имеет распространение:


  • через мышечный слой стенки толстой кишки в серозную оболочку (самый внешний слой) стенки толстой кишки или распространился через серозную оболочку в ткань , выстилающую органы в брюшной полости ( висцеральную брюшину ). Рак распространился на от одного до трех ближайших лимфатических узлов, или раковые клетки образовались в тканях рядом с лимфатическими узлами; или же
  • к мышечному слою или к серозной оболочке (самый внешний слой) стенки толстой кишки. Рак распространился на четыре-шесть близлежащих лимфатических узлов; или же
  • через слизистую оболочку (самый внутренний слой) стенки толстой кишки к подслизистой оболочке (слой ткани рядом со слизистой оболочкой) или к мышечному слою стенки толстой кишки. Рак распространился на семь или более близлежащих лимфатических узлов.

УВЕЛИЧИТЬКолоректальный рак IIIC стадии;  на чертеже показано поперечное сечение ободочной / прямой кишки и вставка из трех панелей.  На каждой панели показаны слои стенки толстой / прямой кишки: слизистая, подслизистая, мышечные слои и серозная оболочка.  Также показаны кровеносный сосуд и лимфатические узлы.  На первой панели показан рак во всех слоях, 4 лимфатических узлах и висцеральной брюшине.  На второй панели показан рак во всех слоях и в 7 лимфатических узлах.  Третья панель показывает рак во всех слоях, в 2 лимфатических узлах и распространяется на близлежащие органы.Рак толстой кишки IIIC стадии. Рак распространился через серозную оболочку стенки толстой кишки, но не на близлежащие органы; рак распространился на четыре-шесть близлежащих лимфатических узлов. ИЛИ, рак распространился через мышечный слой на серозную оболочку или распространился через серозную оболочку, но не на близлежащие органы; рак распространился на семь или более близлежащих лимфатических узлов. ИЛИ, рак распространился через серозную оболочку на близлежащие органы и на один или несколько близлежащих лимфатических узлов или на ткани рядом с лимфатическими узлами.


В стадии IIIC , рак имеет распространение:


  • через серозную оболочку (внешний слой) стенки толстой кишки в ткань , выстилающую органы в брюшной полости ( висцеральную брюшину ). Рак распространился на четыре-шесть близлежащих лимфатических узлов ; или же
  • через мышечный слой стенки толстой кишки в серозную оболочку (самый внешний слой) стенки толстой кишки или распространился через серозную оболочку в ткань, выстилающую органы в брюшной полости (висцеральную брюшину). Рак распространился на семь или более близлежащих лимфатических узлов; или же
  • через серозную оболочку (самый внешний слой) стенки толстой кишки к близлежащим органам. Рак распространился на один или несколько близлежащих лимфатических узлов, или раковые клетки сформировались в ткани рядом с лимфатическими узлами.



IV этап

УВЕЛИЧИТЬРак толстой кишки IV стадии;  На рисунке показаны другие части тела, где может распространяться рак толстой кишки, включая удаленные лимфатические узлы, легкие, печень, брюшную стенку и яичник.  На вставке показаны раковые клетки, распространяющиеся из толстой кишки через систему крови и лимфы в другую часть тела, где образовался метастатический рак.Рак толстой кишки IV стадии. Рак распространился через кровь и лимфатические узлы на другие части тела, такие как легкие, печень, брюшная стенка или яичник.

Рак толстой кишки IV стадии делится на стадии IVA, IVB и IVC.


  • Стадия IVA: рак распространился на одну область или орган, который не находится рядом с толстой кишкой , например печень , легкое , яичник или отдаленный лимфатический узел .
  • Стадия IVB: рак распространился на более чем одну область или орган, который не находится рядом с толстой кишкой , например печень , легкое , яичник или отдаленный лимфатический узел .


  • Ингибиторы ангиогенеза: ингибиторы ангиогенеза останавливают рост новых кровеносных сосудов, необходимых для роста опухолей .
    • Зив-афлиберцепт - это ловушка фактора роста эндотелия сосудов, которая блокирует фермент, необходимый для роста новых кровеносных сосудов в опухолях.
    • Регорафениб используется для лечения колоректального рака, который распространился на другие части тела и не улучшился с помощью других методов лечения. Он блокирует действие определенных белков, в том числе фактора роста эндотелия сосудов. Это может помочь предотвратить рост раковых клеток и убить их. Это также может предотвратить рост новых кровеносных сосудов, необходимых для роста опухолей.


Дополнительную информацию см. В разделе « Лекарства, одобренные для лечения рака толстой и прямой кишки» .


Желудочно-кишечные признаки и симптомы болезни Крона.

Признаки и симптомы болезни Крона


Многие люди с болезнью Крона имеют симптомы за годы до постановки диагноза. Обычно болезнь проявляется в подростковом и двадцатилетнем возрасте, но может произойти в любом возрасте.  Из-за «пятнистости» желудочно-кишечного заболевания и глубины поражения тканей начальные симптомы могут быть более незаметными, чем при язвенном колите . Люди с болезнью Крона испытывают хронические повторяющиеся периоды обострений и ремиссии . 

Боль в животе - частый начальный симптом болезни Крона, особенно в правой нижней части живота. Это часто сопровождается диареей , которая может быть кровавой, а может и не быть. Воспаление в разных отделах кишечника может повлиять на качество кала . Илеит обычно приводит к выделению водянистых фекалий большого объема, тогда как колит может приводить к уменьшению объема фекалий с большей частотой. Консистенция кала может варьироваться от твердого до водянистого. В тяжелых случаях у человека может быть более 20 испражнений в день, и ему может потребоваться просыпаться ночью для дефекации.  Видимое кровотечение с фекалиями при болезни Крона встречается реже, чем при язвенном колите, но не является чем-то необычным. Кровянистые выделения из кишечника обычно прерывистые и могут быть яркими или темно-красными. При тяжелом колите Крона кровотечение может быть обильным. Метеоризм , вздутие живота и вздутие живота - дополнительные симптомы, которые также могут усиливать дискомфорт в кишечнике.

Симптомы, вызванные стенозом кишечника , также распространены при болезни Крона. Боль в животе часто бывает наиболее сильной в областях кишечника со стенозами . Постоянная рвота и тошнота могут указывать на стеноз из-за непроходимости тонкой кишки или заболевания желудка, привратника или двенадцатиперстной кишки .  Хотя эта связь больше в контексте язвенного колита , болезнь Крона также может быть связана с первичным склерозирующим холангитом , типом воспаления желчных протоков . 

Дискомфорт в перианальной области также может быть заметным при болезни Крона. Зуд или боль вокруг ануса могут указывать на воспаление, образование свищей или абсцесс вокруг анальной области или анальную трещину . Перианальные кожные метки также распространены при болезни Крона и могут появляться как при наличии колоректальных полипов, так и без них .  Недержание кала может сопровождать перианальную болезнь Крона.

Во рту могут возникать рецидивирующие язвы ( афтозные язвы ). В редких случаях болезнь Крона может быть поражена пищеводом и желудком . Они могут вызывать симптомы, включая затруднение глотания ( дисфагию ), боль в верхней части живота и рвоту.