Статьи

Повышенный риск рака легких у лиц с семейным анамнезом этого заболевания:

объединенный анализ Международного консорциума по раку легких (перевод с английского 73)

Мишель Л. Коте , 1, * Мей Лю , 2, * Стефано Бонасси , 3 Моника Нери , 3 Энн Г. Шварц , 1 Дэвид К. Кристиани , 4 Маргарет Р. Шпиц , 2 Джошуа Э. Мускат , 5 Гад Реннерт , 6 Катя К. Абен , 7 Ангелин С. Эндрю , 8 Владимир Бенко , 9 Хайке Бикебеллер , 10 Паоло Боффетта , 11 12 Герман Бреннер Пол Бреннан , , 13 Эрик Дж. Дуэлл , 14 Элеонора Фабианова , 15 Джон К. Филд , 16 Ленка Форетова , 17 Сорен Фриис , 18 Кертис С. Харрис , 19 Ивана Холкатова , 9 Юн-Чул Хонг , 20 Долорес Исла , 21 Владимир Янут , 22 Ламбертус А. Кименей , 23 года Чикако Киёхара , 24 года Цин Лан , 25 лет Филип Лазарус , Иоланта Лиссовска , 27 лет 26 лет Лоик Ле Маршан , 28 Дана Матес , 29 Кейтаро Мацуо , 30 Хосе И. Майордомо , 21 Джон Р. Маклафлин , 31 Хэл Моргенштерн , 32 Хайко Мюллер , 13 Ирен Орлоу , 33 Бернард Дж. Парк , 34 Мила Пинчев , 6 Олайде Ю. Раджи , 16 Хеди С. Реннерт , 6 Питер Руднаи , 35 Аделина Сеоу , 36 Изабель Штукер , 37 Неонила Сезениа-Дабровска , 38 М. Дон Тир , 39 Анн Тьоннелан , 18 Донателла Уголини , 40 Хенрикус Ф.М. ван дер Хейден , 23 Эрих Вихманн , 41 , 46 Джон К. Винке , 42 Пенелла Дж. Уолл , 37 Пинг Ян , 43 Давид Заридзе , 44 Цзо-Фэн Чжан , 45 Кэрол Дж. Этцель , 2, ** и Райджин Дж. Хунг , 31,*

Семейная агрегация рака легкого существует после учета курения сигарет. Однако степень влияния семейного анамнеза на риск в зависимости от статуса курения, гистологии, относительного типа и этнической принадлежности недостаточно хорошо описана. Этот объединенный анализ включал 24 исследования случай-контроль, проведенные Международным консорциумом по раку легких. В каждом исследовании собирались данные о возрасте начала/интервью, поле, расе/этнической принадлежности, курении сигарет, гистологии и семейном анамнезе первой степени рака легких. Были проанализированы данные 24 380 случаев рака легких и 23 305 здоровых людей. Модели безусловной логистической регрессии и обобщенные оценочные уравнения использовались для оценки отношения шансов и 95% доверительных интервалов.

Результаты

У лиц с родственником первой степени родства, больным раком легкого, риск рака легкого увеличился в 1,51 раза после поправки на курение и другие потенциальные искажающие факторы (95% ДИ: 1,39, 1,63). Связь была самой сильной для тех, у кого в семье был брат или сестра, после корректировки (ОШ = 1,82, 95% ДИ: 1,62, 2,05). Модифицирующего эффекта по гистологическому типу не обнаружено. Никогда не курившие показали более низкую связь с положительным семейным анамнезом рака легких (ОШ = 1,25, 95% ДИ: 1,03, 1,52), немного сильнее для тех, у кого был больной брат или сестра (ОШ = 1,44, 95% ДИ: 1,07, 1,93), после корректирование.

Выводы

Повышенный риск среди никогда не куривших и сходные величины влияния семейного анамнеза на риск рака легких по гистологическим типам предполагают, что семейная агрегация рака легких не зависит от тех, которые связаны с курением сигарет. В то время как роль генетической изменчивости в этиологии рака легкого еще предстоит полностью охарактеризовать, оценка семейного анамнеза доступна немедленно, и люди с положительным анамнезом представляют группу более высокого риска.

Перейти к:

Введение

Рак легких является основной причиной смертности от рака во всем мире ( 1 ). Нынешние и бывшие курильщики подвергаются наибольшему риску, но рак легких встречается среди некурящих с разной частотой в разных странах ( 2 ). Связь между курением сигарет и повышенным риском рака легких в настоящее время бесспорна. Несмотря на это, менее чем у 20% курильщиков развивается рак легких, что позволяет предположить, что влияние воздействия табачного дыма зависит от других переменных, включая индивидуальную восприимчивость ( 3 ).). Поиск гена или генов, связанных с восприимчивостью, все еще находится в зачаточном состоянии. Полногеномные ассоциативные исследования показали, что хромосомная область 15q24-25.1, которая содержит гены субъединиц никотинового ацетилхолинового рецептора, связана с повышенным риском рака легких у когда-либо куривших ( 4-6 ) . Эти результаты были воспроизведены среди людей с семейным анамнезом рака легких, и относительный риск рака легких, связанный с маркерами в этой области, намного выше для семейных случаев по сравнению с относительным риском, наблюдаемым среди спорадических случаев ( 7 ). Анализ сцепления в семьях с агрегацией рака легкого также выявил область на хромосоме 6q23-25, связанную с риском развития рака легкого ( 8 ).). Клиническое значение этих результатов до сих пор неясно. В то же время были разработаны модели риска развития рака легких с использованием эпидемиологических данных, а наиболее экономичные модели как для тех, кто когда-либо курил, так и для тех, кто никогда не курил, включают в себя переменную рака в семейном анамнезе ( 9 ).

Разработка моделей риска рака легких имеет жизненно важное значение, учитывая отчет Национального исследования легких по скринингу (NLST), в котором предполагается, что низкодозовая спиральная компьютерная томография (КТ) может снизить смертность от рака легких на 20% ( 10 ). Следует отметить, что эти результаты были получены среди лиц в возрасте 55–74 лет с историей курения более 30 пачек лет, и их не следует распространять на другие группы населения ( 11 ). Важнейшим компонентом успешной программы скрининга является определение группы высокого риска. До тех пор, пока не будут разработаны протоколы скрининга, основными рекомендациями по снижению риска рака легких остаются отказ от курения, отказ от курения и ограничение воздействия известных канцерогенов (например, радона, табачного дыма в окружающей среде) ( 12 ).

Родственники людей с раком легких могут подвергаться более высокому риску рака легких, чем население в целом. Различные небольшие исследования предоставили доказательства того, что семейная агрегация рака легкого существует после поправки на агрегацию курения сигарет и тип семейного родства ( 13 , 14 ). В этом исследовании мы провели объединенный анализ данных, предоставленных Международному консорциуму по раку легких, чтобы более подробно описать семейную агрегацию рака легких. Учитывая большой размер выборки этого анализа, мы смогли провести анализ подгрупп, изучая риск по полу, расе / этнической принадлежности, гистологическому типу, возрасту на момент постановки диагноза и статусу курения.

Перейти к:

Материалы и методы

Исследуемая популяция

Международный консорциум по раку легких (ILCCO) был создан в 2004 г. с целью обмена сопоставимыми данными эпидемиологических исследований рака легких для достижения большей эффективности, чем в случае отдельных исследований. На сегодняшний день в ILCCO включено 57 исследований рака легких. Более подробная информация о целях, руководящих принципах и политике ILCCO описана в Hung et al. ( 15 ).

Для включения в основной анализ семейной агрегации рака легкого были установлены следующие минимальные критерии. В каждом исследовании должны быть собраны данные о статусе рака легких, возрасте на момент постановки диагноза, статусе курения пробанда и жизненном статусе (живой/умерший) для матери, отца и братьев и сестер в каждом случае и контрольном пробанде. Дополнительные анализы были проведены в 5 исследованиях, в которых также собирался статус курения каждого родственника в дополнение к минимальным переменным. Институциональное одобрение и письменное информированное согласие от всех субъектов были получены исследователем в каждом исследовательском центре для каждого первоначального исследования, а их деидентифицированные данные были представлены в ILCCO для объединения.

Статистические методы

Данные на индивидуальном уровне из каждого исследования включали следующие демографические переменные для больных и контрольных субъектов (называемых пробандами): пол, этническая принадлежность, возраст на момент постановки диагноза (случаи) или интервью (контрольная группа), образование, статус курения и стаж. курение и гистологическая классификация (только случаи). Никогда не курильщиками были люди, которые сообщили о выкуривании менее 100 сигарет в течение своей жизни. Бывшими курильщиками считались лица, сообщившие о прекращении курения как минимум за 2 года до интервью. Вопросы относительно этих данных были решены исследователем первоначального исследования.

Относительные риски рака легких, связанные с наличием родственника первой степени родства с раком легких, оценивали с использованием моделей безусловной логистической регрессии для расчета отношения шансов (ОШ) и 95% доверительных интервалов. Оценки были скорректированы с учетом переменных, которые значительно различались между пробандами или ранее было показано, что они связаны с раком легких (пол, образование, этническая принадлежность, статус курения, стаж курения) и для места проведения исследования. Модели логистической регрессии были созданы для любого родственника первой степени родства с раком легких, а затем стратифицированы по типу родственника (отец, мать, брат или сестра). Чтобы изучить взаимодействие между семейной историей и расой, в регрессионную модель была добавлена ​​мультипликативная переменная этих двух факторов. Для всех анализов подгрупп, кроме гистологического, контроли были ограничены теми, кто был из той же популяции (например, в азиатском анализе подгруппы использовались только азиатские контроли). Для гистологических подгрупп использовали все контроли (n=23305). Для подмножества исследований, в которых собиралась информация на индивидуальном уровне как о пораженных, так и о здоровых отцах, матерях, братьях и сестрах, в дополнение к пробандам, были созданы регрессионные модели обобщенного оценочного уравнения (GEE), чтобы определить, влияет ли семейный риск рака легких на присутствовал после поправки на факторы риска среди родственников пробандов. Эти модели корректируют корреляцию между членами семьи ( Модели регрессии обобщенного оценочного уравнения (GEE) были созданы для определения наличия семейного риска рака легких после корректировки факторов риска среди родственников пробандов. Эти модели корректируют корреляцию между членами семьи ( Модели регрессии обобщенного оценочного уравнения (GEE) были созданы для определения наличия семейного риска рака легких после корректировки факторов риска среди родственников пробандов. Эти модели корректируют корреляцию между членами семьи (16 ) и с поправкой на пол и статус курения каждого родственника первой степени родства. Во-первых, набор данных был ограничен родственниками первой степени родства, и каждому субъекту была назначена переменная, указывающая, был ли каждый человек связан со случайным или контрольным пробандом. Затем были построены модели GEE для оценки относительных рисков в случае родственников по сравнению с контрольными родственниками, с поправкой на возраст пробанда, пол пробанда, пол родственника, статус курения пробанда и статус курения родственника. SAS (Cary, NC) Version 9.2 использовался для всех анализов.

72

Родственник первой степени родства с колоректальным раком: что мы упускаем? 

(перевод с английского)

Поскольку колоректальный рак (КРР) вносит значительный вклад в глобальное бремя рака , а также распространена семейная кластеризация КРР, относительно большая часть населения будет иметь родственника первой степени родства (родитель, родной брат, сестра или родственник). потомство) с КРР. Хотя популяционные данные о распространенности распространенных видов рака в семейном анамнезе все еще скудны, по оценкам, около 5% населения США имеют по крайней мере одного родственника первой степени родства с КРР . У некоторых будет только один родственник с диагностированным КРР в более старшем возрасте, тогда как у других может быть два или более родственников, диагностированных в возрасте до 50 лет. Те, у кого есть один родственник первой степени родства, имеют в 2 раза более высокий риск КРР, те, у кого есть два или более родственника, - в 4 раза, независимо от возраста на момент постановки диагноза.

Что лежит в основе этого повышенного риска? Известны генетические мутации, вызывающие семейный аденоматозный полипоз толстой кишки и синдром Линча (также называемый наследственным неполипозным колоректальным раком), два наиболее характерных наследственных синдрома, которые составляют примерно 5% всех случаев CRC. При семейном аденоматозном полипозе мутации зародышевой линии происходят в гене APC , который является частью сигнального пути Wnt/wingless ; наследственный неполипозный колоректальный рак характеризуется микросателлитной нестабильностью, вызванной мутациями зародышевой линии в генах репарации несоответствия (например, MLH1 и MSH2 ). Описаны и другие наследственные синдромы, такие как MYH-ассоциированный полипоз  и семейный колоректальный рак типа X .

Мы можем предположить, что несемейный КРР может быть результатом еще не определенной наследственной восприимчивости в сочетании с соответствующими воздействиями окружающей среды. Эта предрасположенность может быть связана с комбинацией высокочастотных вариаций с низкой пенетрантностью в тех же генах, которые участвуют в наследственных синдромах; в генах других путей; или в генах, кодирующих ферменты, участвующие в других видах репарации ДНК или в метаболизме канцерогенов, питательных веществ и т. д. В настоящее время признаны наиболее важными факторами окружающей среды, повышающими риск несемейного колоректального рака, включая избыточный вес, потребление обработанного и красного мяса, употребление алкоголя и курение, в то время как физическая активность, использование нестероидных противовоспалительных препаратов и постменопаузальных гормонов, а также относительно высокое потребление продуктов, богатых кальцием, витамином D, фолиевой кислотой. Повышенный риск CRC среди тех, у кого есть родственник первой степени с CRC, может быть объяснен рецессивным геном и / или общей средой в течение определенного периода времени. Некоторые обсервационные исследования показывают совместное влияние семейного анамнеза у родственника первой степени родства и факторов окружающей среды на риск КРР. Например, Ле Маршан и др. в крупном мультиэтническом популяционном исследовании CRC на основе метода «случай-контроль» на Гавайях наблюдали несколько взаимодействий между образом жизни и семейным анамнезом CRC первой степени (родители или братья и сестры). При использовании суммарного показателя образа жизни не было обнаружено связи семейного анамнеза с риском колоректального рака среди мужчин, которые лишь умеренно подвергались воздействию факторов риска окружающей среды. Напротив, отношение шансов для мужчин с семейным анамнезом и высоким терцильным риском для всех переменных образа жизни составило 11,7 (95% доверительный интервал, 5,8-23,9). После поправки на другие ковариаты потребление говядины и алкоголя, в частности, показало сильную связь с семейным анамнезом первой степени в повышении риска КРР среди мужчин. Напротив, среди женщин не наблюдалось взаимодействия семейной истории и образа жизни. В «Исследовании здоровья медсестер», проспективном когортном исследовании среди женщин-медсестер, в котором семейный анамнез КРР у родителей или братьев и сестер оценивался с помощью вопросника через несколько временных интервалов, Fuchs et al. показали, что, хотя потребление фолиевой кислоты имело только минимально обратную связь среди женщин без родственников первой степени родства с колоректальным раком, более высокое потребление фолиевой кислоты было связано с существенно сниженным риском среди женщин с родственниками первой степени родства. Кроме того, влияние семейного анамнеза CRC на риск рака толстой кишки было заметно уменьшено среди пользователей поливитаминов. Основываясь на этих выводах, авторы предположили, что люди с семейным анамнезом, которые принимают поливитаминные добавки более 5 лет, могут снизить риск развития рака толстой кишки почти на 50%. Этот эффект не наблюдался у тех, у кого не было родственников первой степени родства с КРР. В этом же исследовании потребление алкоголя от умеренного до сильного, по-видимому, увеличивало риск, связанный с семейным анамнезом первой степени у этих женщин. Исследование здоровья женщин в штате Айова, однако, показало, что связь большинства пищевых компонентов с заболеваемостью раком толстой кишки была одинаковой для лиц с семейным анамнезом КРР у родственников первой степени родства и без него, хотя потребление общего кальция, витамина Е, пищевых волокон, фрукты и овощи были обратно связаны с раком толстой кишки только среди тех, у кого не было семейного анамнеза.

Несколько других исследований оценивали совместное влияние семейного анамнеза на родственника первой степени родства и факторы окружающей среды , и результаты, похоже, не согласуются. Несоответствия могут быть объяснены очевидными различиями между исследованиями, такими как различия в дизайне, географическом ареале, этнических и расовых характеристиках и т. д. Различия в определении «положительного семейного анамнеза у родственника первой степени родства» и в методах сбора данных могут также существуют.

Семейный анамнез CRC обычно оценивается с помощью анкет, заполняемых самостоятельно. Точность данных, о которых сообщают сами, может быть не оптимальной; наиболее важным является риск занижения данных: Glanz et al. заметили, что более четверти тех, у кого есть братья, сестры или родители с КРР, сообщили об отсутствии родственников первой степени родства с КРР. Знание о CRC и стадии диагноза, по-видимому, было самым сильным предиктором осведомленности о пораженных родственниках первой степени родства. Когда рак родственника был диагностирован в раннем возрасте, брат, сестра или ребенок статистически значимо реже знали об этом. В исследовании «случай-контроль», в котором сравнивались данные о раке, сообщаемые самими людьми, и семейный анамнез, связанный с базой данных, не наблюдалось последовательной разницы между случаями и контролем в точности самоотчетов. В этом исследовании более высокая осведомленность о пострадавших членах семьи наблюдалась среди молодых людей по сравнению с более старшими субъектами. Авторы пришли к выводу, что испытуемые в условиях исследования случай-контроль могут точно сообщать семейные истории нескольких распространенных видов рака и что они могут делать это без наблюдаемой систематической ошибки припоминания . В относительно крупном исследовании случай-контроль чувствительность самооценки положительного семейного анамнеза оценивалась в 0,87 среди случаев и 0,82 среди контрольной группы, а специфичность оценивалась в 0,97 в обеих группах. Хотя всегда может быть полезно проверить как отрицательный, так и положительный семейный анамнез путем просмотра медицинских записей или связи с регистрами рака, записи также могут быть неточными, в зависимости от интервьюера и метода, используемого для оценки семейного анамнеза.

В большинстве исследований, оценивающих совместное влияние семейного анамнеза и факторов окружающей среды, семейный анамнез у родственника первой степени родства обычно грубо резюмируется как бинарный показатель (да/нет). Количество и возрастное распределение заболевших и здоровых родственников, а также семейные структуры не учитывались ни в дизайне, ни в анализе этих исследований. При условии сбора информации о размере семьи, структуре и возрасте членов семьи подход, недавно предложенный Yasui et al., используя эмпирическую байесовскую оценку семейного относительного риска, можно более четко определить влияние модификации фактора риска окружающей среды на семейный относительный риск и наоборот.

Мы, безусловно, можем что-то упустить, если не будем учитывать семейный анамнез в качестве модификатора потенциального эффекта при оценке воздействия окружающей среды, и наоборот: когда мы изучаем семейный риск, необходимо учитывать потенциальные совместные эффекты с воздействием окружающей среды. Последнее может иметь значение не только для несемейного КРР, но и для установленных наследственных синдромов, таких как наследственный неполипозный колоректальный рак. Тот факт, что клинические проявления наследственных неполипозных опухолей колоректального рака различаются между регионами мира и меняются с течением времени, убедительно свидетельствует о том, что факторы окружающей среды играют важную роль в развитии этих синдромов  Например, часто встречающиеся опухоли при синдроме наследственного неполипозного колоректального рака в развитых странах изменились так же, как и спорадические опухоли: опухоли желудка казались обычным явлением в начале 1900-х годов, тогда как колоректальные опухоли в настоящее время наиболее распространены при наследственном неполипозном колоректальном раке. Кроме того, различия в возрасте на момент начала заболевания, неполная пенетрантность заболевания и половые различия в пенетрантности среди носителей одной и той же мутации восстановления несоответствия также предполагают, что факторы окружающей среды могут играть роль в наследственном неполипозном колоректальном раке, связанном с канцерогенезом . Подобно потенциальной связи между курением и микросателлитной нестабильностью при спорадическом КРР , употребление табака, по-видимому, модулирует клинические проявления наследственного неполипозного колоректального рака. На сегодняшний день данные о взаимодействии генов с окружающей средой при наследственном синдроме неполипозного колоректального рака ограничены, хотя данные о курении заслуживают изучения других факторов образа жизни.

Как указали Young и Jass  в одном из недавних выпусков этого журнала, помимо этих хорошо охарактеризованных семейных синдромов существуют и другие пути, в том числе синдромы CRC, ассоциированные с гиперметилированием, при которых характер лежащей в основе генетической причины семейной раковые заболевания еще предстоит идентифицировать, и, возможно, необходимо рассмотреть возможность изменения потенциального эффекта под воздействием факторов окружающей среды, таких как доступность доноров метильных групп.

В заключение, тщательная оценка переменной «родственник первой линии с КРР» в общей популяции может не только выявить относительно редкие семьи с экстремальным риском развития рака, но и выявить большее число лиц с умеренно повышенным риском развития рака. Полногеномный скрининг может быть особенно интересен среди этой группы для дальнейшего выявления комбинаций генетических вариантов с низкой пенетрантностью, которые в сочетании с факторами окружающей среды могут влиять на повышенный риск CRC. Конечно, эта переменная также имеет большое значение в программах скрининга. Люди из групп высокого риска могут больше принимать советы по изменению образа жизни, повышая эффективность программ вмешательства.

Полногеномные ассоциативные исследования: насколько предсказуемым является риск рака у человека?

От чрезмерного энтузиазма до научных оценок и суровой реальности время, необходимое для этого перехода, в последнее время резко сократилось. Поскольку технология высокопроизводительного скрининга быстро развивается, она позволяет тестировать новые концептуальные проекты исследований для лечения очень сложных заболеваний, таких как рак. Одновременное профилирование экспрессии тысяч генов с помощью микрочипов вызвало оптимизм десять лет назад. Считалось, что мы можем перейти от эмпирической, общей системы стадирования опухоль – узел – метастаз к более точной и индивидуализированной прогностической и прогностической молекулярной системе, основанной на сигнатурах экспрессии генов. Однако примерно 9 лет спустя представление о том, что одни данные профилирования экспрессии генов имеют ограничения в клинической практике, все чаще принимается. .

Подобный сверхоптимизм был порожден за последние 2–3 года исследованиями общегеномных ассоциаций (GWA). Эти исследования стали очень популярными, потому что они могут выявить множество достоверных воспроизводимых ассоциаций между генетическими вариантами и заболеваниями у людей. Многие новые локусы и генетические варианты, описанные впервые, были идентифицированы с помощью сканирования всего генома. Считалось, что люди, несущие однонуклеотидный полиморфизм (SNP) высокого риска, сталкиваются с повышенным риском развития рака. Таким образом, несколько компаний уже коммерциализировали эти «ДНК-чипы», предлагая клиентам, платящим 1000 долларов США, возможность быть информированными об их индивидуальном риске развития рака или других распространенных сложных заболеваний .. Однако насколько надежны генетические данные, предоставленные исследованиями GWA, и готовы ли они к первичному клиническому использованию?

Беспристрастный дизайн исследований GWA, включая большой размер выборки и исследования репликации, позволил идентифицировать многие локусы восприимчивости. Несмотря на эту беспристрастную оценку, которая снижает частоту ложноположительных и ложноотрицательных результатов, остается много вопросов и множество проблем для клинического использования. В этой редакционной статье рассматриваются два ключевых вопроса: предсказуем ли индивидуальный риск развития определенного типа рака? Как исследования GWA могут привести к индивидуальным стратегиям профилактики солидного рака?

Преобладающая ныне концепция дарвиновской эволюции и ступенчатого развития опухолей, пожалуй, наиболее убедительно сформулирована Питером Ноуэллом в 1976 г.. Его статья включила идею возникновения рака в результате множественных мутаций или «ударов» в общую структуру развития и прогрессирования опухоли посредством накопления и отбора генетических изменений. Эта модель эволюции рака за счет накопления мутаций как в онкогенах, так и в генах-супрессорах опухолей, а также поэтапного отбора популяций более злокачественных опухолевых клеток с тех пор получила широкое распространение и распространение на все распространенные формы рака. В то время, когда мы начинаем видеть, как базовое понимание молекулярных изменений, лежащих в основе туморогенеза, воплощается в разработке таргетных методов лечения, стоит отметить дальновидность Ноуэлла, который предположил, что индивидуальные различия в генетических и биологических изменениях в каждой опухоли могут гарантируют индивидуальное лечение.

Целевой скрининг и первичная профилактика

Целевой скрининг и первичная профилактика среди населения и отдельных лиц могут изменить текущие неблагоприятные клинические исходы у пациентов, диагностированных на поздних стадиях заболевания. Однако существуют два важных вопроса. Во-первых, можно ли разделить людей на категории высокого, среднего и низкого риска? Во-вторых, как можно применить индивидуализированную профилактику для выбора профилактического вмешательства, которое с наибольшей вероятностью принесет пользу конкретному человеку?

Первые шаги в достижении этих целей уже сделаны. Например, те, кто являются носителями наследственных мутаций с высокой пенетрантностью в BRCA1 , BRCA2 , генах восстановления несоответствия и гене CDH1 , сталкиваются с очень высоким риском (~ 75%) развития рака груди – яичников, толстой кишки – эндометрия и диффузный тип рака желудка соответственно . Для этих лиц из группы высокого риска, выявленных в настоящее время с помощью широко доступных генетических тестов, в настоящее время рекомендуется профилактическое хирургическое вмешательство или усиленное наблюдение. Однако эти мутации с большим влиянием на риск рака редки в общей популяции (<0,3%) и составляют менее 3–10% ежегодно диагностируемых рака в этих конкретных местах .

Как можно предсказать риск рака у оставшихся 99,7% или более населения в целом?

Сканирование всего генома

Генетические варианты в нашем кодирующем и некодирующем геноме включают качественные изменения в последовательности нуклеотидов, известные как SNP, и количественные структурные изменения, известные как варианты числа копий (CNV). После характеристики более 3,1 миллиона SNP у людей в рамках проекта HapMap II  , компании предоставляют платформы для генотипирования с более чем 1 миллионом SNP. Одна из проблем для следующей волны исследований GWA возникает из-за того, что компании, которые обеспечивают высокопроизводительное генотипирование на контрактной основе, сделали исследования GWA доступными для групп клинических исследований.

Полногеномные ассоциативные исследования - мощный ресурс для изучения сложных черт человека. Такие исследования сравнивают вариации в геномах двух групп людей. Они ищут ассоциации между вариантами последовательности ДНК и интересующими фенотипами, например, у онкологических больных и контрольной группы (не затронутых). В идеале, идентификация участков генома, содержащих генетические варианты, влияющие на фенотипы (известные как локусы количественных признаков [QTL]) и их связь с индивидуальным разнообразием рака (фенотипические вариации) и исходом (рецидив или излечение) может иметь серьезные клинические последствия. Действительно, эта исследовательская стратегия может привести как к открытиям новых лекарств, так и к точным прогнозам реакции. Несомненно, персонализированная медицина - главная цель 21 века. Однако, учитывая огромные резервуары генетической изменчивости, возникновение мутаций и взаимодействия генов с окружающей средой в эволюционной истории  , насколько реалистична оценка взаимоотношений генотип-фенотип для инновационной персонализированной профилактики рака?

В настоящее время зарегистрировано более 300 реплицированных ассоциаций для более чем 70 распространенных заболеваний, состояний и биологических измерений в результате исследований GWA (см. Каталог опубликованных исследований GWA в Национальном исследовательском институте генома человека). Например, в настоящее время известно более 30 локусов, связанных с болезнью Крона [5] , почти 20 локусов, связанных с диабетом 2 типа, и более 40 локусов, связанных с ростом. Всего 2 года назад соответствующие цифры были два, три и ноль соответственно .

Данные

При раке исследования GWA выявили более 30 новых очагов заболеваний для наиболее распространенных видов рака, таких как рак легких, груди, простаты, толстой кишки и желудка, а также меланома .

Что касается рака груди, недавно были опубликованы четыре исследования GWA. Используя исследования репликации, было идентифицировано семь SNP в шести локусах. Наиболее сильно ассоциированный SNP был в интроне 2 гена FGFR2 , рецепторной тирозинкиназы, которая амплифицируется и сверхэкспрессируется в 5-10% опухолей молочной железы. Относительный риск для каждого SNP был небольшим - от 1,07 до 1,41 .

На сегодняшний день рак предстательной железы имеет наибольшее количество локусов восприимчивости (не менее 15), идентифицированных в исследованиях GWA . Первым и наиболее важным возникшим регионом стал 8q24. В этой области, по крайней мере, три различных локуса в отдельных блоках неравновесного сцепления присутствуют на 8q24, и все они были подтверждены при последующих сканированиях всего генома.

Было выполнено меньше исследований GWA, и меньше локусов было идентифицировано для колоректального рака, рака легких и желудка . Результаты всех этих GWA последовательно подтверждают небольшие относительные риски (<2) для носителей этих вариантов.

Ограничения

Как сообщалось ранее, целевая первичная профилактика в настоящее время используется в клинической практике для лечения редких наследственных онкологических синдромов, но, за исключением очень небольшой части населения, несущей эти наследственные мутации, точные оценки риска для подавляющего большинства людей не могут быть сделаны. Нормальные клетки переходят в злокачественные под воздействием множественных генетических нарушений и их взаимодействий, а также при взаимодействии гена и окружающей среды.

Беспристрастные исследования GWA позволяют выявлять локусы риска и генетические варианты. Однако они не могут сказать нам, как эти локусы взаимодействуют или какие из этих вариантов являются причинами, а какие являются простыми следствиями фенотипа (болезни). Помимо SNP, CNV также влияют на канцерогенез, хотя до сих пор неясно, в какой степени они вносят вклад в онкогенез  .

Следовательно, мы не можем сделать вывод о том, вносят ли, какие и каким образом варианты ДНК (SNP / CNV), идентифицированные в исследованиях GWA, причинный вклад в фенотипическую изменчивость (гетерогенность рака). В результате ни уже идентифицированные локусы, ни те, которые, как ожидается, будут обнаружены в новых исследованиях GWA, не могут использоваться в качестве маркеров для прогнозирования риска развития рака у человека. Эти изменения ДНК, возможно, представляют собой «легкую» часть работы и представляют собой лишь часть головоломки.

Потребуется гораздо больше генетических, эпигенетических и личных геномных данных. Более быстрое, дешевое и надежное секвенирование ДНК - теперь девиз многих конкурирующих компаний. Создавая технологии секвенирования третьего поколения, несколько компаний, включая Complete Genomics, Pacific Biosciences, Illumina и Helicos Biosciences, обещают обеспечить надежное секвенирование генома человека менее чем за 1000 долларов США  . Однако в научном сообществе существует скептицизм относительно того, могут ли данные появиться с помощью этой новой технологии, насколько они будут точными и, что наиболее важно, как синтезировать, анализировать и интерпретировать эту гору собранных генетических и геномных данных  .

Солидный рак - очень сложное, динамичное и неоднородное заболевание. Есть опасения по поводу того, позволяют ли современные технологии и научная мысль предсказывать конкретный фенотип рака для отдельного человека. Мощным ресурсом для понимания и прогнозирования гетерогенности рака (фенотипического разнообразия) является изучение естественной генетической изменчивости и естественного отбора, произошедшего на протяжении эволюционной истории . Учитывая, что несколько взаимодействующих локусов (изменения ДНК или QTL) ответственны за отдельный фенотип, генотипирование и моделирование причинно-следственных связей может привести к точным предсказаниям. Следовательно, обнаружение изменений ДНК с помощью исследований GWA и оценка функциональной роли генов с помощью исследований профилей экспрессии важно для прогнозирования разнообразия сложных признаков для каждого конкретного солидного рака.

Однако ни исследования GWA, ни данные профилирования экспрессии генов сами по себе не могут иметь прогностических клинических значений . Вместо этого объединение всех традиционных и новейших данных по генетике и геномике  для построения моделей вероятностных «причинно-следственных связей» дает большие перспективы для подхода к персонализированной биомедицине рака .

Вывод

Полногеномные ассоциативные исследования - мощные ресурсы для беспристрастного выявления генетических изменений. Эта оценка генетической изменчивости важна для понимания фенотипического разнообразия рака.

Однако существует множество проблем, которые необходимо преодолеть, прежде чем мы сможем достичь персонализированного прогнозирования рисков и индивидуальных мер профилактики. Сюда входит установление генетических нарушений, вызывающих рак, и разработка причинно-следственных сетевых моделей, объединяющих генетические, геномные и экологические факторы для прогнозирования фенотипического разнообразия рака.

Сотовые телефоны и риск рака

(переведено с английского 70)

Почему есть опасения, что сотовые телефоны могут вызвать рак?

Есть две основные причины, по которым люди обеспокоены тем, что сотовые (или мобильные) телефоны могут вызывать определенные виды рака или другие проблемы со здоровьем: сотовые телефоны излучают радиацию (в виде радиочастотного излучения или радиоволн ) и сотовые телефоны. использование телефона широко распространено. Даже небольшое увеличение риска рака от сотовых телефонов может вызвать беспокойство, учитывая, сколько людей ими пользуются. Рак головного мозга и центральной нервной системы вызывает особую озабоченность, поскольку портативные телефоны используются близко к голове. Было проведено множество различных исследований, чтобы попытаться выяснить, опасно ли использование сотового телефона для здоровья человека.

Вредно ли излучение сотовых телефонов?

Сотовые телефоны излучают излучение в радиочастотной области электромагнитного спектра . Сотовые телефоны второго, третьего и четвертого поколений (2G, 3G, 4G) излучают радиочастоты в диапазоне частот 0,7–2,7 ГГц. Ожидается, что сотовые телефоны пятого поколения (5G) будут использовать частотный спектр до 80 ГГц. 

Все эти частоты попадают в неионизирующий диапазон спектра, который является низкочастотным и низкоэнергетическим. Энергия слишком мала, чтобы повредить ДНК. Напротив, ионизирующее излучение , которое включает рентгеновские лучи , радон и космические лучи, имеет высокую частоту и энергию. Энергия ионизирующего излучения может повредить ДНК. Повреждение ДНК может вызвать изменения генов, которые могут увеличить риск рака.

В информационном бюллетене NCI « Электромагнитные поля и рак» перечислены источники радиочастотного излучения . Более подробную информацию об ионизирующем излучении можно найти на странице « Радиация» .

Человеческое тело поглощает энергию от устройств, излучающих радиочастотное излучение. Единственный общепризнанный биологический эффект поглощения радиочастотного излучения у людей, с которым может столкнуться широкая публика, - это нагревание той области тела, где находится сотовый телефон (например, уха и головы). Однако этого нагревания недостаточно для заметного повышения температуры тела. Других четко установленных опасных последствий для здоровья человека от радиочастотного излучения нет.

Изменилась ли заболеваемость раком головного мозга и центральной нервной системы за время, когда увеличилось использование сотовых телефонов?

Нет. Исследователи изучали, изменилась ли заболеваемость раком головного мозга или других видов рака центральной нервной системы (то есть количество новых случаев этого рака, диагностируемых каждый год) за время, когда резко возросло использование сотовых телефонов. Эти исследования показали:

• стабильные показатели заболеваемости для взрослых глиом в Соединенных Штатах ( 1 ), страны Северной Европы ( 2 ) и Австралия ( 3 ) в течение последних нескольких десятилетий
• стабильные показатели заболеваемости опухолями головного мозга у детей в США в 1993–2013 гг. ( 4 )
• стабильные показатели заболеваемости акустической невриномой ( 5 ), которые являются доброкачественными опухолями , и менингиомой ( 6 ), которые обычно являются доброкачественными, среди взрослых в США с 2009 г. 

Кроме того, в исследованиях с использованием данных о заболеваемости раком были протестированы различные сценарии (моделирование), определяющие, соответствуют ли тенденции заболеваемости различным уровням риска, как сообщалось в исследованиях использования мобильных телефонов и опухолей головного мозга в период с 1979 по 2008 гг. ( 7 , 8 ). Это моделирование показало, что многие изменения риска, о которых сообщалось в исследованиях « случай-контроль»,  не соответствовали данным о заболеваемости, что означает, что систематические  ошибки и ошибки в исследовании могли исказить результаты.

Поскольку в этих исследованиях изучаются тенденции заболеваемости раком с течением времени среди населения, а не сравнивается риск у людей, которые используют и не используют сотовые телефоны, их способность наблюдать потенциальные небольшие различия в риске среди активных пользователей или уязвимых групп населения ограничена. Наблюдательные / эпидемиологические исследования, в том числе исследования случай-контроль и когортные исследования  (описанные ниже), предназначены для измерения индивидуального облучения сотового телефона и установления конкретных результатов для здоровья.

Как измеряется воздействие радиочастотного излучения в исследованиях групп людей?

В эпидемиологических  исследованиях используется информация из нескольких источников, включая анкеты и данные поставщиков услуг сотовой связи, для оценки воздействия радиочастотного излучения на группы людей. Прямые измерения пока невозможны вне лабораторных условий. Оценки исследований, опубликованных на сегодняшний день, учитывают следующее:

• Насколько регулярно участники исследования пользуются мобильными телефонами (количество звонков в неделю или месяц)
• Возраст и год, когда участники исследования впервые использовали мобильный телефон, а также возраст и год последнего использования (позволяет рассчитать продолжительность использования и время с момента начала использования)
• Среднее количество звонков по мобильному телефону в день, неделю или месяц (частота)
• Средняя продолжительность обычного звонка по мобильному телефону
• Общее количество часов использования в течение всего срока службы, рассчитанное на основе продолжительности обычного времени разговора, частоты использования и продолжительности использования.

Что показали исследования о связи между использованием мобильного телефона и риском рака?

Исследователи провели несколько типов популяционных исследований, чтобы изучить возможность связи между использованием мобильного телефона и риском опухолей, как злокачественных (раковых), так и доброкачественных (доброкачественных). Эпидемиологические  исследования (также называемые обсервационными исследованиями ) - это исследования, в которых исследователи наблюдают за группами людей (популяциями) и собирают информацию о них, но не пытаются что-либо изменить в группах. 

Два основных типа эпидемиологических исследований - когортные исследования  и исследования « случай-контроль» - использовались для изучения связи между использованием сотового телефона и риском рака. В исследовании «случай – контроль» сравнивается использование сотового телефона людьми, у которых есть опухоли, и людьми, у которых нет. В когортном исследовании большая группа людей, не болевших раком в начале исследования, отслеживается с течением времени и сравнивается развитие опухоли у людей, которые использовали и не использовали мобильные телефоны. Когортные исследования ограничены тем фактом, что они могут иметь возможность изучать только абонентов сотовых телефонов, которые не обязательно являются пользователями сотовых телефонов.

Опухоли, которые были исследованы в эпидемиологических исследованиях, включают злокачественные опухоли головного мозга, такие как глиомы , а также доброкачественные опухоли, такие как акустическая неврома (опухоли в клетках нерва, ответственных за слух, которые также известны как вестибулярные шванномы), менингиомы ( обычно доброкачественные опухоли в мембранах, которые покрывают и защищают головной и спинной мозг ), опухоли околоушных желез (опухоли слюнных желез ), рак кожи и опухоли щитовидной железы.

Возможная связь между использованием сотового телефона и раком изучалась в трех крупных эпидемиологических исследованиях: Interphone, исследование случай-контроль; датское исследование, когортное исследование; и исследование «Миллион женщин», еще одно когортное исследование. Эти исследования были подвергнуты критической оценке в обзорах, опубликованных в 2015 г. ( 9 ) и в 2019 г. ( 10 ). Результаты этих исследований являются смешанными, но в целом, они не показывают связь между использованием мобильного телефона и раком ( 11 - 22 ).   

Случай-контроль переговорного устройства

Как проводилось исследование: это крупнейшее исследование случай-контроль использования сотовых телефонов и риска опухолей головы и шеи. Его провел консорциум исследователей из 13 стран. Данные были получены из анкет, заполненных участниками исследования в Европе, Израиле, Канаде, Австралии, Новой Зеландии и Японии.

Что показало исследование: большинство опубликованных анализов этого исследования не показали общего увеличения заболеваемости раком головного мозга или других видов рака центральной нервной системы (глиомы и менингиомы), связанного с более частым использованием сотовых телефонов. Один анализ показал статистически значимое , хотя и небольшое, увеличение риска глиомы среди участников исследования, которые большую часть времени проводили за разговорами по мобильному телефону. Однако, по ряду причин, исследователи считали это найти не доказан ( 11 - 13 ).

Анализ данных из всех 13 стран показал статистически значимую связь между внутричерепным распределением опухолей в головном мозге и самооценкой местоположения телефона ( 14 ). Однако авторы этого исследования отметили, что на основе их выводов невозможно сделать твердые выводы о причинно-следственных связях.

Анализ данных из пяти стран Северной Европы показал повышенный риск акустической невриномы у тех, кто пользовался мобильным телефоном в течение 10 и более лет ( 15 ). 

В последующем анализе данных внутренней связи исследователи выяснили, с большей ли вероятностью образование опухолей происходит в областях мозга с наибольшим воздействием. Один анализ не показал взаимосвязи между локализацией опухоли и уровнем радиации ( 16 ). Однако другое обнаруженное свидетельство того, что глиома и, в меньшей степени, менингиома чаще развиваются там, где воздействие было наибольшим ( 17 ).

Датское когортное исследование

Как проводилось исследование: в этом когортном исследовании информация о выставлении счетов от более чем 358 000 абонентов сотовых телефонов была связана с данными о заболеваемости опухолями головного мозга из Датского онкологического реестра.

То , что исследование показало: Никакой связи не было обнаружено между использованием мобильного телефона и частоты глиомы, менингиомы, невриномы слухового нерва или даже среди людей , которые были абонентов сотовой связи в течение 13 и более лет ( 18 - 20 ).

Когортное исследование миллиона женщин

Как проводилось исследование: в этом проспективном когортном исследовании, проведенном в Соединенном Королевстве, использовались данные, полученные из анкет, заполненных участниками исследования.

Что показало исследование: использование сотового телефона по сообщениям не было связано с повышенным риском развития глиомы, менингиомы или опухолей не центральной нервной системы. Хотя в оригинальных опубликованных результатах сообщалось о связи с повышенным риском акустической невриномы ( 21 ), эта связь исчезла после дополнительных лет наблюдения за группой ( 22) .

Другие эпидемиологические исследования

В дополнение к этим трем крупным исследованиям, другие, более мелкие эпидемиологические исследования искали связи между использованием сотового телефона и отдельными видами рака как у взрослых, так и у детей. К ним относятся:

• Два исследования случай-контроль, спонсируемых NCI, каждое из которых проводилось в нескольких академических медицинских центрах или больницах США в период с 1994 по 1998 гг. С использованием данных анкет ( 23 ) или личных интервью с помощью компьютера ( 24 ). Ни одно из исследований не показало взаимосвязи между использованием мобильного телефона и риском глиомы, менингиомы или акустической невриномы у взрослых.
• Исследование CERENAT, еще одно исследование случай-контроль, проведенное во многих регионах Франции с 2004 по 2006 год с использованием данных, собранных в ходе личных интервью с использованием стандартизированных анкет ( 25 ). Это исследование не обнаружило ассоциации ни глиомы, ни менингиомы при сравнении взрослых, которые регулярно пользовались сотовыми телефонами, с теми, кто не пользовался ими. Тем не менее, у самых активных пользователей значительно повышался риск развития как глиом, так и менингиом.
• Объединенный анализ двух исследований «случай – контроль», проведенных в Швеции, которые выявили статистически значимые тенденции увеличения риска рака мозга для общего количества пользователей сотовых телефонов и количества лет их использования среди людей, которые начали пользоваться мобильными телефонами в возрасте до 20 лет ( 26 ).
• Другое исследование случай-контроль, проведенное в Швеции, являющееся частью объединенных исследований Interphone, не обнаружило повышенного риска рака мозга у людей в возрасте от 20 до 69 лет, которые долгое время пользовались мобильными телефонами ( 27 ).
• Исследование CEFALO, международное исследование методом случай-контроль среди детей с диагнозом «рак мозга» в возрасте от 7 до 19 лет, не обнаружило взаимосвязи между использованием мобильных телефонов и риском рака мозга ( 28 ).
• Популяционное исследование случай-контроль, проведенное в Коннектикуте, не обнаружило связи между использованием мобильного телефона и риском рака щитовидной железы ( 29 ).

Каковы результаты исследований человеческого тела?

Исследователи провели несколько видов исследований, чтобы изучить возможные последствия использования сотового телефона для человеческого тела. В 2011 году были опубликованы два небольших исследования, в которых изучали метаболизм глюкозы в мозге у людей после того, как они использовали мобильные телефоны. Результаты были противоречивыми. Одно исследование показало повышенный метаболизм глюкозы в области мозга, близкой к антенне, по сравнению с тканями на противоположной стороне мозга ( 30 ); другое исследование ( 31 ) обнаружило снижение метаболизма глюкозы на той стороне мозга, где использовался телефон.

Авторы этих исследований отметили, что результаты были предварительными и что возможные последствия для здоровья от изменений метаболизма глюкозы у людей неизвестны. Такие противоречивые результаты не редкость в экспериментальных исследованиях физиологических эффектов радиочастотного электромагнитного излучения у людей ( 11 ). Некоторые факторы, которые могут способствовать несогласованности результатов таких исследований, включают допущения, используемые для оценки доз, неучет температурных эффектов и незнание исследователями статуса воздействия.

Другое исследование изучало кровоток в головном мозге людей, подвергшихся радиочастотному излучению от сотовых телефонов, и не обнаружило никаких доказательств его влияния на кровоток в головном мозге ( 32 ).

Каковы результаты экспериментов на лабораторных животных?

Ранние исследования с участием лабораторных животных не показали никаких доказательств того, что радиочастотное излучение увеличивает риск рака или усиливает канцерогенные эффекты известных химических канцерогенов ( 33 - 36 ).

Из-за противоречивых результатов эпидемиологических исследований на людях и отсутствия четких данных предыдущих экспериментальных исследований на животных, в 1999 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) назначило радиочастотное излучение, связанное с воздействием сотового телефона, для исследования на животных моделях Национальным управлением США. Программа токсикологии (NTP). NTP - это межучрежденческая программа, которая координирует токсикологические исследования и испытания в Министерстве здравоохранения и социальных служб США, и ее штаб-квартира находится в Национальном институте наук об окружающей среде, входящем в состав NIH.

NTP изучал радиочастотное излучение (частоты 2G и 3G) у крыс и мышей ( 37 , 38 ). Этот большой проект проводился в узкоспециализированных лабораториях. Грызуны испытывали воздействие на все тело мощностью 3, 6 или 9 ватт на килограмм массы тела в течение 5 или 7 дней в неделю в течение 18 часов в день с циклами по 10 минут включения и 10 минут перерыва. Обзор исследования исследований на грызунах , со ссылками на резюме рецензирования, можно найти на веб - сайте NTP. Основными наблюдаемыми исходами были небольшое количество рака Шванновских клеток  в сердце и незлокачественные изменения ( гиперплазия ) в тех же тканях у самцов крыс, но не у самок крыс, ни у мышей в целом.

Эти экспериментальные результаты поднимают новые вопросы, потому что раковые заболевания сердца у людей чрезвычайно редки. Шванновские клетки сердца у грызунов похожи на клетки человека, которые вызывают акустические невриномы (также известные как вестибулярные шванномы), количество которых, по данным некоторых исследований, увеличивается у людей, которые чаще всего используют сотовые телефоны. НПТ планирует продолжить изучение радиочастотного воздействия на животных моделях, чтобы получить представление о биологических изменениях, которые могут объяснить результаты, наблюдаемые в их исследовании.

Другое исследование на животных, в котором крысы подвергались воздействию радиочастотного излучения мощностью 0,001, 0,03 и 0,1 Вт на килограмм массы тела 7 дней в неделю в течение 19 часов в день, было проведено исследователями из итальянского института Рамадзини ( 39 ). Среди крыс с самыми высокими уровнями воздействия исследователи отметили увеличение сердечных шванном у самцов крыс и рост незлокачественных шванновских клеток в сердце у самцов и самок крыс. Однако ключевые детали, необходимые для интерпретации результатов, отсутствовали: методы воздействия, другие стандартные рабочие процедуры и аспекты питания / кормления. Пробелы в отчете по исследованию вызывают вопросы, которые не были решены.

ICNIRP (независимая некоммерческая организация, которая предоставляет научные рекомендации и рекомендации по воздействию неионизирующего излучения на здоровье и окружающую среду) критически оценила оба исследования. Он пришел к выводу, что оба следовали надлежащей лабораторной практике, в том числе использовали больше животных, чем в предыдущих исследованиях, и подвергали животных воздействию радиочастотного излучения на протяжении всей их жизни. Тем не менее, он также выявил основные недостатки в проведении и статистическом анализе исследований и пришел к выводу, что эти ограничения не позволяют делать выводы о способности радиочастотного воздействия вызывать рак ( 40 ).

Почему результаты различных исследований использования мобильных телефонов и риска рака противоречивы?

Несколько исследований показали некоторые доказательства статистической связи использования сотовых телефонов и риска опухолей головного мозга у людей, но большинство исследований не обнаружили никакой связи. Причины этих расхождений включают следующее:

• Систематическая ошибка вспоминания , которая может возникнуть, когда данные о предыдущих привычках и воздействиях собираются у участников исследования с использованием вопросников, которые вводятся после установления диагноза заболевания у некоторых из участников. Например, участники исследования, у которых есть опухоли головного мозга, могут помнить использование мобильного телефона иначе, чем люди без опухолей головного мозга.
• Неточная отчетность , которая может произойти, когда люди говорят, что что-то происходило чаще или реже, чем это было на самом деле. Например, люди могут не помнить, сколько времени они использовали сотовые телефоны в определенный период времени.
• Заболеваемость и смертность среди участников исследования, больных раком мозга. Глиомы особенно трудно изучать из-за их высокой смертности и короткой выживаемости людей, у которых развиваются эти опухоли. Пациенты, пережившие начальное лечение, часто страдают нарушениями, что может повлиять на их ответы на вопросы.
• Смещение участия , которое может произойти, когда люди, у которых диагностированы опухоли головного мозга, с большей вероятностью, чем здоровые люди (известные как контрольные), будут участвовать в исследовании.
• Меняется технология. В более ранних исследованиях оценивалось воздействие радиочастотного излучения от аналоговых сотовых телефонов. Сегодня в сотовых телефонах используется цифровая технология, которая работает на другой частоте и на более низком уровне мощности, чем аналоговые телефоны, и сотовая технология продолжает меняться ( 41 ). 
• Ограничения оценки воздействия. В разных исследованиях экспозиция измеряется по-разному, что затрудняет сравнение результатов разных исследований ( 42 ). Исследования источников и уровней воздействия, особенно у детей, продолжаются ( 43 ).
• Недостаточное наблюдение за группами населения, подвергшимися сильному облучению. Развитие симптомов после воздействия радиочастотного излучения может занять очень много времени, а текущие исследования, возможно, еще не достаточно долго наблюдали за участниками.
• Недостаточная статистическая мощность и методы для обнаружения очень малых рисков или рисков, которые конкретно затрагивают небольшие подгруппы людей. 
• Случайность как объяснение очевидных эффектов, возможно, не рассматривалась.

Каковы другие возможные последствия для здоровья от использования мобильного телефона?

Самый постоянный риск для здоровья, связанный с использованием сотового телефона, - это отвлечение от управления автомобилем и дорожно-транспортные происшествия ( 44 , 45 ). Сообщалось о нескольких других потенциальных последствиях для здоровья при использовании сотового телефона. Неврологические эффекты вызывают особую озабоченность у молодых людей. Однако исследования памяти, обучения и когнитивные функции , как правило , полученные противоречивые результаты ( 46 - 49 ).

Что экспертные организации сказали о риске рака при использовании сотового телефона?

В 2011 году Международное агентство по изучению рака (IARC)Выйти из заявления об отказе от ответственности, компонент Всемирной организации здравоохранения, назначил рабочую группу экспертов для анализа всех имеющихся данных об использовании сотовых телефонов. Рабочая группа классифицировала использование сотовых телефонов как «возможно канцерогенное для человека» на основании ограниченных данных исследований на людях, ограниченных данных исследований радиочастотного излучения и рака у грызунов и противоречивых данных механистических исследований ( 11 ).

Рабочая группа указала, что, хотя исследования на людях были подвержены предвзятости, результаты не могут быть отклонены как отражающие только предвзятость, и что нельзя исключать причинную интерпретацию. Рабочая группа отметила, что при любой интерпретации свидетельств следует также учитывать, что наблюдаемые ассоциации могут отражать случайность, систематическую ошибку или искажающие переменные, а не лежащий в основе причинный эффект. Кроме того, рабочая группа заявила, что исследование риска рака мозга, связанного с использованием сотовых телефонов, представляет собой сложные исследовательские задачи.

Страница сотовых телефонов Американского онкологического обществаВыйти из заявления об отказе от ответственности заявляет: «В настоящее время неясно, вызывают ли радиочастотные (радиочастотные) волны от сотовых телефонов опасные последствия для здоровья людей, но проводимые в настоящее время исследования должны дать более четкую картину возможных последствий для здоровья в будущем». 

Национальный институт окружающей среды (NIEHS) утверждает , что вес современных научных доказательств окончательно не связан использование сотового телефона с какими - либо неблагоприятными проблемами со здоровьем, но необходимо дополнительные исследования.

В пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) отмечает , что исследования отчетности биологические изменения , связанные с радиочастотным излучением не смогли быть воспроизведены и что большинство эпидемиологических исследований человека не удалось показать связь между воздействием радиочастотного излучения от сотовых телефонов и проблем со здоровьем. FDA, которое первоначально назначило это воздействие на рассмотрение НПТ в 1999 г., опубликовало заявление по проекту отчетов НПТ, выпущенных в феврале 2018 г., в котором говорится, что «на основе этой текущей информации мы считаем, что текущие пределы безопасности для сотовых телефонов приемлемы для защиты здравоохранение." FDA и Федеральная комиссия по связи (FCC) разделяют ответственность за регулирование технологий сотовой связи.

В США Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) утверждают , что нет научных доказательств того, окончательно не отвечают , вызывает ли использование сотового телефона раки.

Федеральная комиссия по связи (FCC) приходит к выводу , что в настоящее время нет научных доказательств устанавливают определенную связь между использованием беспроводного устройства и раком или другими заболеваниями.

В 2015 году Научный комитет Европейской комиссии по возникающим и недавно выявленным рискам для здоровья пришел к выводу, что в целом эпидемиологические исследования воздействия радиочастотного электромагнитного излучения сотовых телефонов не показывают повышенного риска опухолей головного мозга или других видов рака области головы и шеи ( 9 ). Комитет также заявил, что эпидемиологические исследования не указывают на повышенный риск других злокачественных заболеваний, включая рак у детей ( 9 ).

Какие исследования воздействия сотового телефона на здоровье продолжаются?

Большое проспективное когортное исследование использования мобильных телефонов и их возможных долгосрочных последствий для здоровья было начато в Европе в марте 2010 года. Это исследование, известное как когортное исследование использования мобильных телефонов и здоровья (или COSMOS).Выйти из заявления об отказе от ответственности), на сегодняшний день зарегистрировано около 290 000 пользователей сотовых телефонов в возрасте 18 лет и старше и будет следовать за ними от 20 до 30 лет ( 50 , 51 ).

Участники COSMOS заполнили анкету о своем здоровье, образе жизни, а также об использовании мобильных телефонов в настоящее время и в прошлом, когда они присоединились к исследованию. Эта информация будет дополнена информацией из медицинских карт и записей сотовых телефонов. Обновления исследований размещаются на сайте COSMOS.Выйти из заявления об отказе от ответственности.

Задача этого амбициозного исследования состоит в том, чтобы продолжить наблюдение за участниками на предмет ряда последствий для здоровья на протяжении многих десятилетий. Исследователям необходимо будет определить, отличаются ли участники, покинувшие исследование, от тех, кто остается на протяжении всего периода наблюдения.

Хотя предвзятость воспоминаний сведена к минимуму в исследованиях, таких как COSMOS, которые связывают участников с записями их сотовых телефонов, такие исследования сталкиваются с другими проблемами. Например, невозможно узнать, кто пользуется указанным в списке сотовым телефоном и звонит ли он также с других сотовых телефонов. В меньшей степени неясно, будут ли несколько пользователей одного телефона, например члены семьи, которые могут использовать одно устройство совместно, быть представлены в одной учетной записи телефонной компании. Кроме того, во многих долгосрочных когортных исследованиях участие имеет тенденцию к снижению с течением времени.

Связано ли радиочастотное излучение от мобильного телефона с риском рака у детей?

Существуют теоретические соображения относительно того, почему следует отдельно исследовать возможный риск у детей. Их нервная система все еще развивается и поэтому более уязвима для факторов, которые могут вызвать рак. Их головы меньше, чем у взрослых, и, следовательно, они подвергаются большему пропорциональному воздействию радиации, испускаемой сотовыми телефонами. Кроме того, у детей есть возможность накапливать больше лет воздействия сотового телефона, чем у взрослых.

До сих пор данные исследований с участием детей, больных раком, не предполагают, что дети подвергаются повышенному риску развития рака из-за использования мобильного телефона. Первый опубликованный анализ был получен в результате большого исследования методом случай-контроль под названием CEFALO, которое проводилось в Европе. В исследование были включены дети, у которых в период с 2004 по 2008 год были диагностированы опухоли головного мозга, в возрасте от 7 до 19 лет. Исследователи не обнаружили связи между использованием сотового телефона и риском опухоли головного мозга по времени с момента начала использования, количеству использования или местоположению опухоли ( 28 ).

В настоящее время проводится несколько исследований, которые предоставят дополнительную информацию. Исследователи из Испании проводят еще одно международное исследование методом случай-контроль, известное как Mobi-Kids.Выйти из заявления об отказе от ответственности, в который войдут 2 000 молодых людей (в возрасте 10–24 лет) с недавно диагностированными опухолями головного мозга и 4 000 здоровых молодых людей.

Какие федеральные агентства США участвуют в оценке воздействия сотовых телефонов или регулировании их действия?

Национальные институты здравоохранения (NIH), в том числе Национальный институт рака (NCI), проводят исследования по использованию сотовых телефонов и рискам рака и других заболеваний.

FDA и FCC разделяют ответственность за регулирование сотовых телефонов. FDA отвечает за тестирование и оценку излучения электронных продуктов и предоставление информации о радиочастотной энергии, излучаемой сотовыми телефонами. FCC устанавливает ограничения на излучение радиочастотной энергии сотовыми телефонами и аналогичными беспроводными продуктами.

Где я могу найти дополнительную информацию о радиочастотном излучении моего мобильного телефона?

Доза энергии, которую люди поглощают от любого источника излучения, оценивается с помощью показателя, называемого удельным коэффициентом поглощения (SAR), который выражается в ваттах на килограмм веса тела ( 52 ). SAR уменьшается очень быстро по мере увеличения расстояния до источника излучения. Пользователи сотовых телефонов, которые держат телефон рядом с головой во время голосовых вызовов, больше всего подвергаются воздействию мозга, слухового нерва, слюнной железы и щитовидной железы.

FCC предоставляет информацию о SAR сотовых телефонов, произведенных и проданных в течение предыдущих 1-2 лет. Потребители могут получить доступ к этой информации, используя номер телефона FCC ID, который обычно находится на корпусе телефона, и форму поиска FCC ID . SAR для старых телефонов можно найти, проверив настройки телефона или связавшись с производителем.

Что могут сделать пользователи сотовых телефонов, чтобы снизить воздействие радиочастотного излучения?

FDA предложило несколько шагов, которые обеспокоенные пользователи сотовых телефонов могут предпринять для снижения воздействия радиочастотного излучения ( 53 ):

• Зарезервируйте использование сотовых телефонов для более коротких разговоров или на время, когда стационарный телефон недоступен.
• Используйте устройства с функцией громкой связи, например проводные гарнитуры, которые увеличивают расстояние между телефоном и головой пользователя.

Использование проводных или беспроводных гарнитур снижает степень воздействия радиочастотного излучения на голову, поскольку телефон не прижимается к голове ( 54 ). Воздействие резко снижается, когда сотовые телефоны используются в режиме громкой связи.

Электромагнитные поля и рак

(перевод с английского 69)

Что такое электрическое и магнитное поля?

Электрические и магнитные поля - это невидимые области энергии (также называемые излучением), которые производятся электричеством, то есть движением электронов или тока по проводу.

Электрическое поле создается напряжением, которое представляет собой давление, используемое для проталкивания электронов через провод, подобно тому, как вода проталкивается через трубу. По мере увеличения напряжения электрическое поле усиливается. Электрические поля измеряются в вольтах на метр (В / м).

Магнитное поле возникает в результате протекания тока через провода или электрические устройства и усиливается по мере увеличения тока. Сила магнитного поля быстро уменьшается с увеличением расстояния от его источника. Магнитные поля измеряются в микротеслах (мкТл, или миллионных долях тесла).

Электрические поля создаются независимо от того, включено устройство или нет, тогда как магнитные поля создаются только при протекании тока, что обычно требует включения устройства. Линии электропередач постоянно создают магнитные поля, потому что через них всегда течет ток. Электрические поля легко экранируются или ослабляются стенами и другими объектами, тогда как магнитные поля могут проходить через здания, живые существа и большинство других материалов.

Электрические и магнитные поля вместе называются электромагнитными полями или ЭМП. Электрические и магнитные силы в ЭМП вызваны электромагнитным излучением . Есть две основные категории ЭМП:

• Высокочастотные ЭМП, в том числе рентгеновские и гамма-лучи . Эти ЭМП находятся в части ионизирующего излучения электромагнитного спектра и могут напрямую повреждать ДНК или клетки.
• Низко- и среднечастотные ЭМП, которые включают статические поля (электрические или магнитные поля, которые не меняются со временем), магнитные поля от линий электропередач и приборов, радиоволны, микроволны, инфракрасное излучение и видимый свет. Эти ЭМП находятся в части неионизирующего излучения электромагнитного спектра и, как известно, не повреждают напрямую ДНК или клетки. Низкочастотные и среднечастотные ЭМП включают ЭДС чрезвычайно низкой частоты (КНЧ-ЭДС) и радиочастотные ЭДС. КНЧ-ЭДС имеют частоты до 300 циклов в секунду, или герц (Гц), а радиочастотные ЭДС находятся в диапазоне от 3 килогерц (3 кГц или 3000 Гц) до 300 гигагерц (300 ГГц или 300 миллиардов Гц). Радиочастотное излучение измеряется в ваттах на квадратный метр (Вт / м 2 ).

УВЕЛИЧИТЬ

Электромагнитный спектр представляет все возможные частоты электромагнитной энергии. Он варьируется от чрезвычайно длинных волн (чрезвычайно низкочастотное воздействие, например, от линий электропередач) до чрезвычайно коротких длин волн (рентгеновские лучи и гамма-лучи) и включает как неионизирующее, так и ионизирующее излучение.

Каковы общие источники неионизирующих ЭМП?

Существуют как природные, так и искусственные источники неионизирующих ЭМП. Магнитное поле Земли, которое заставляет стрелку компаса указывать на север, является одним из примеров естественного электромагнитного поля.

Искусственные ЭМП попадают как в категорию неионизирующей части электромагнитного спектра, так и в категорию радиочастот. Эти ЭМП могут возникать из нескольких источников. 

Чрезвычайно низкочастотные ЭДС (КНЧ-ЭДС).  Источники КНЧ-ЭМП включают линии электропередач, электропроводку и электрические приборы, такие как бритвы, фены и электрические одеяла.

Радиочастотное излучение.  Наиболее распространенными источниками радиочастотного излучения являются устройства и оборудование беспроводной связи, включая сотовые телефоны, интеллектуальные счетчики и портативные беспроводные устройства, такие как планшеты и портативные компьютеры ( 1 ). В Соединенных Штатах сотовые телефоны в настоящее время работают в диапазоне частот от 1,8 до 2,2 ГГц ( 2 ). (Для получения дополнительной информации о сотовых телефонах см. Информационный бюллетень NCI «  Сотовые телефоны и риск рака» .)

К другим распространенным источникам радиочастотного излучения относятся:

• Радио и телевизионные сигналы. Радиоприемники AM / FM и старые телевизоры VHF / UHF работают на более низких радиочастотах, чем сотовые телефоны. Радиосигналы бывают AM (с амплитудной модуляцией) или FM (с частотной модуляцией). AM-радио используется для вещания на очень большие расстояния, тогда как FM-радио охватывает более локальные области. AM-сигналы передаются из больших массивов антенн, которые размещаются на большой высоте на объектах, закрытых для доступа широкой публики, поскольку воздействие вблизи источника может быть высоким. Рабочие по обслуживанию могли получать значительное радиочастотное облучение от антенн AM-радио, но широкая публика - нет. Антенны FM-радио и антенны телевещания, которые намного меньше, чем антенны AM, обычно устанавливаются на вершине высоких башен. Радиочастотное облучение у основания этих башен ниже нормативных пределов ( 3), поэтому облучение населения в целом очень низкое. Иногда на крыше здания монтируют небольшие местные радио и телевизионные антенны; доступ на крышу таких построек обычно контролируется.
• Радары, спутниковые станции, устройства  магнитно-резонансной томографии  (МРТ) и промышленное оборудование. Они работают на несколько более высоких радиочастотах, чем сотовые телефоны ( 1 ).
• Домашние микроволновые печи  , которые также работают на несколько более высоких радиочастотах, чем сотовые телефоны ( 1 ). Микроволновые печи производятся с эффективным экранированием, которое снижает утечку радиочастотного излучения от этих приборов до едва обнаруживаемого уровня.
• Беспроводные телефоны , которые могут работать по аналоговой технологии или технологии DECT (улучшенная цифровая беспроводная связь) и обычно излучают радиочастоты, аналогичные радиочастоте сотовых телефонов. Однако, поскольку беспроводные телефоны имеют ограниченный радиус действия и требуют наличия поблизости базы, их уровень сигнала, как правило, намного ниже, чем у сотовых телефонов ( 1 ).
• Базовые станции сотовой связи.  Антенные вышки или базовые станции, в том числе для сетей мобильной связи и для радиовещания и телевидения, излучают различные типы радиочастотной энергии. Поскольку большинство людей в общей популяции только периодически подвергаются воздействию базовых станций и вещательных антенн, трудно оценить экспозицию для населения ( 4 ). Сила этих воздействий варьируется в зависимости от плотности населения региона, среднего расстояния от источника и времени суток или дня недели (более низкие уровни воздействия в выходные или в ночное время) ( 1 ). Как правило, экспозиция уменьшается с увеличением расстояния от источника ( 5). Было обнаружено, что облучение среди обслуживающего персонала варьируется в зависимости от их задач, типа антенны и местоположения рабочего по отношению к источнику ( 1 ). Кумулятивное облучение таких рабочих очень трудно оценить.
• T elevisions и экраны компьютера  производят электрических и магнитных полей на различных частотах, а также статические электрические поля. Жидкокристаллические дисплеи некоторых портативных и настольных компьютеров не создают значительных электрических или магнитных полей. Современные компьютеры имеют проводящие экраны, которые уменьшают статические поля, создаваемые экраном, до нормального фонового уровня.
• Беспроводные локальные сети , обычно известные как Wi-Fi. Это особые типы беспроводных сетевых систем и все более распространенный источник радиочастотного излучения. Беспроводные сети используют  радиоволны  для подключения устройств с поддержкой Wi-Fi к точке доступа, подключенной к Интернету, физически или через какую-либо форму соединения для передачи данных. Большинство устройств Wi-Fi работают на радиочастотах, которые в целом аналогичны сотовым телефонам, обычно от 2,4 до 2,5 ГГц, хотя в последние годы появились устройства Wi-Fi, которые работают на несколько более высоких частотах (5, 5,3 или 5,8 ГГц) ( 6 ). . Уровень радиочастотного излучения от устройств Wi-Fi значительно ниже, чем от сотовых телефонов ( 7). Оба источника излучают уровни радиочастотного излучения, которые намного ниже нормативных 10 Вт / м 2,  установленных Международной комиссией по защите от неионизирующего излучения ( 3 ).
• Цифровые электрические и газовые счетчики, также известные как «умные счетчики».  Эти устройства, которые работают примерно на тех же радиочастотах, что и сотовые телефоны, передают информацию о потреблении электроэнергии или газа коммунальным предприятиям. Интеллектуальные счетчики создают поля очень низкого уровня, которые иногда невозможно отличить от общего фонового радиочастотного излучения внутри дома ( 8 ).

Для бытовых приборов и других устройств, используемых в доме, которым требуется электричество, уровни магнитного поля наиболее высоки рядом с источником поля и быстро уменьшаются по мере удаления пользователя от источника. Магнитные поля резко падают на расстоянии около 1 фута от большинства приборов. Для экранов компьютеров, на расстоянии 12–20 дюймов от экрана, на котором находится большинство людей, использующих компьютеры, магнитные поля также значительно ниже.

Почему неионизирующие ЭМП изучаются в отношении рака?

Линии электропередач и электрические приборы, излучающие неионизирующие ЭМП, присутствуют повсюду в домах и на рабочих местах. Например, беспроводные локальные сети почти всегда включены и становятся все более обычным явлением в домах, школах и многих общественных местах.

Механизма, с помощью которого КНЧ-ЭМП или радиочастотное излучение могло вызвать рак, не выявлено. В отличие от высокоэнергетического (ионизирующего) излучения, ЭМП в неионизирующей части электромагнитного спектра не могут напрямую повредить ДНК или клетки. Некоторые ученые предполагают, что КНЧ-ЭМП могут вызывать рак через другие механизмы, например, за счет снижения уровня гормона мелатонина . Есть некоторые свидетельства того, что мелатонин может подавлять развитие некоторых опухолей.

Исследования на животных не дали никаких указаний на то, что воздействие КНЧ-ЭМП связано с раком ( 9 - 12 ). Несколько высококачественных исследований на животных не предоставили доказательств того, что Wi-Fi вреден для здоровья ( 7 ).

Хотя не существует известного механизма, с помощью которого неионизирующие ЭМП могли повредить ДНК и вызвать рак, даже небольшое увеличение риска имело бы клиническое значение, учитывая, насколько широко распространено воздействие этих полей.

Что показали исследования о возможной связи между неионизирующими ЭМП и раком у детей?

Многочисленные исследования эпидемиологических и всесторонние обзоры научной литературы оценили возможную связь между воздействием неионизирующего ЭМПОМ и риском развития рака у детей ( 12 - 14 ). (Магнитные поля являются компонентом неионизирующих ЭМП, которые обычно изучаются с точки зрения их возможного воздействия на здоровье.) Большая часть исследований была сосредоточена на  лейкемии  и  опухолях головного мозга , двух наиболее распространенных формах рака у детей. Исследования изучали связь этих видов рака с проживанием рядом с линиями электропередач, с магнитными полями в доме и с воздействием на родителей высоких уровней магнитных полей на рабочем месте. Не найдено убедительных доказательств связи между каким-либо источником неионизирующего ЭМП и раком.

Воздействие от линий электропередач.  Хотя исследование , проведенное в 1979 году указал на возможную связь между проживающих вблизи линий электропередач и детской лейкемией ( 15 ), более поздние исследования имели неоднозначные результаты ( 16 - 24 ). Большинство этих исследований не обнаружили ассоциации или нашли ее только для тех детей, которые жили в домах с очень высокими уровнями магнитных полей, которые присутствуют в нескольких домах.

В нескольких исследованиях проанализированы комбинированные данные нескольких исследований воздействия линий электропередач и лейкемии у детей:

• Объединенный анализ девяти исследований показал двукратное увеличение риска детской лейкемии среди детей с экспозицией 0,4 мкТл или выше. Менее 1 процента детей в исследованиях испытали этот уровень воздействия ( 25 ).
• Мета-анализ  15 исследований наблюдалось 1,7-кратное увеличение детской лейкемии среди детей с экспозицией 0,3 мкТл или выше. Чуть более 3 процентов детей, участвовавших в исследованиях, испытали этот уровень воздействия ( 26 ).
• Совсем недавно объединенный анализ семи исследований, опубликованных после 2000 г., показал 1,4-кратное увеличение детской лейкемии среди детей с экспозицией 0,3 мкТл или выше. Однако менее половины из 1 процента детей в исследованиях испытали этот уровень воздействия ( 27 ). 

Для двух объединенных исследований и метаанализа количество детей, подвергшихся сильному облучению, было слишком мало, чтобы дать стабильные оценки зависимости «доза-реакция». Это означает, что результаты могут быть интерпретированы как отражающие линейное увеличение риска, пороговый эффект при 0,3 или 0,4 мкТл или отсутствие  значительного  увеличения.

Интерпретация обнаружения повышенного риска лейкемии у детей среди детей с наибольшим воздействием (не менее 0,3 мкТл) неясна.

Воздействие электрических приборов.  Еще один способ воздействия магнитных полей на детей - использование бытовых электроприборов. Хотя магнитные поля возле многих электроприборов выше, чем возле линий электропередач, электроприборы вносят меньший вклад в общее воздействие магнитных полей на человека, поскольку большинство приборов используются только в течение коротких периодов времени. А перемещение даже на небольшое расстояние от большинства электроприборов значительно снижает воздействие. Опять же, исследования не нашли убедительных доказательств связи между использованием бытовых электроприборов и риском детской лейкемии ( 28 ).

Воздействие Wi-Fi.  Ввиду широкого использования Wi-Fi в школах, Агентство по охране здоровья Великобритании (ныне часть  Public Health England ) провело самые масштабные и всесторонние измерительные исследования для оценки воздействия на детей радиочастотных электромагнитных полей от беспроводных компьютерных сетей ( 29 , 30 ). Это агентство пришло к выводу, что радиочастотное облучение было значительно ниже рекомендованных максимальных уровней и что «нет причин, по которым Wi-Fi не следует продолжать использовать в школах и других местах» ( 31 ). 

Обзор опубликованной литературы показал, что несколько высококачественных исследований, проведенных на сегодняшний день, не предоставляют доказательств биологических эффектов воздействия Wi-Fi ( 6 ).

Воздействие базовых станций сотового телефона.  Несколько исследований изучали риск рака у детей, живущих рядом с базовыми станциями сотовых телефонов, радио- или телевизионными передатчиками. Ни одно из исследований, оценивающих воздействие на индивидуальном уровне, не выявило повышенного риска детских опухолей ( 32 - 34 ). 

Родительское воздействие и риск в потомстве.  В нескольких исследованиях изучалась возможная связь между воздействием высоких уровней магнитных полей на мать или отца до  зачатия  и / или во время беременности и риском рака у их будущих детей. На сегодняшний день результаты противоречивы ( 35 , 36 ). Этот вопрос требует дополнительной оценки.

Воздействие и выживаемость рака.  Несколько исследований изучали, связано ли воздействие магнитного поля с прогнозом или выживаемостью детей с лейкемией. Несколько небольших  ретроспективных  исследований этого вопроса дали противоречивые результаты ( 37 - 39 ). Анализ, объединивший  проспективные  данные для более чем 3000 детей с острым лимфолейкозом из восьми стран, показал, что воздействие магнитного поля снч не было связано с их выживанием или риском  рецидива  ( 40 ).

Что показали исследования о возможной связи между неионизирующими ЭМП и раком у взрослых?

Во многих исследованиях изучалась связь между воздействием неионизирующих ЭМП и раком у взрослых, из которых несколько исследований сообщили о повышенном риске ( 1 ).

Жилые экспозиции.  Большинство эпидемиологических исследований не показали никакой связи между  раком молочной железы  у женщин и воздействия на крайне низких частот ЭМП (ELF-эдс) в доме ( 41 - 44 ), хотя некоторые отдельные исследования показали ассоциацию; только один сообщил о результатах, которые были  статистически значимыми  ( 45 ).

Воздействие КНЧ-излучения на рабочем месте. В нескольких исследованиях, проведенных в 1980-х и начале 1990-х годов, сообщалось, что люди, работавшие на некоторых электротехнических специальностях, которые подвергали их воздействию СНЧ-излучения (например, операторы электростанций и работники телефонных линий), имели более высокие, чем ожидалось, показатели некоторых видов рака, особенно  лейкемии. ,  опухоли головного мозга и  рак груди у мужчин  ( 12 ). Большинство результатов было основано на названиях должностей участников, а не на фактических измерениях их воздействия. Более поздние исследования, в том числе некоторые, в которых рассматривались измерения воздействия, а также названия должностей, как правило, не показали увеличения риска лейкемии, опухолей головного мозга или рака груди у женщин с увеличением воздействия магнитных полей на работе (45 - 50 ).

Воздействие радиочастотного излучения на рабочем месте. В ограниченном количестве исследований оценивалась оценка риска рака у рабочих, подвергшихся радиочастотному излучению. Крупное исследование персонала ВМС США не выявило избытка опухолей головного мозга у людей с высокой вероятностью облучения радаром (включая техников-электронщиков, авиационных техников и техников управления огнем); однако нелимфоцитарный лейкоз, особенно  острый миелоидный лейкоз , был повышен у электронщиков в авиационных эскадрильях, но не у военно-морского персонала других категорий должностей ( 51 ). Исследование  случай-контроль среди личного состава ВВС США обнаружили предположение о повышенном риске рака мозга у персонала, который обслуживал или ремонтировал радиочастотное или микроволновое оборудование ( 52 ). Исследование случай-контроль обнаружило предположение о повышенном риске смерти от рака мозга среди мужчин, профессионально подвергающихся воздействию микроволнового и / или радиочастотного излучения, со всем повышенным риском среди рабочих, занятых в сфере электротехники и электроники, включая проектирование, производство, ремонт или установка электрического или электронного оборудования ( 53 ). Не было доказательств того, что у электриков, подвергшихся воздействию импульсных электромагнитных полей, создаваемых линиями электропередач, вероятность развития опухолей мозга или лейкемии выше, чем у населения в целом ( 54). У сотрудников крупного производителя продуктов беспроводной связи не было больше шансов умереть от опухолей мозга или рака  кроветворной  или  лимфатической системы,  чем у населения в целом ( 55 ). Большое  проспективное  исследование, проведенное среди полицейских в Великобритании, не обнаружило никаких доказательств связи между воздействием радиочастотных ЭМП от личного использования радио и риском всех видов рака вместе взятых ( 56 ).

Что делают экспертные организации о риске рака от электромагнитных полей?

В 2002 году Международное агентство по изучению рака (IARC), входящее в состав Всемирной организации здравоохранения, назначило экспертную рабочую группу для анализа всех имеющихся данных о статических и чрезвычайно низкочастотных электрических и магнитных полях ( 12 ). Рабочая группа классифицировала КНЧ-ЭМП как «возможно канцерогенные для человека» на основании ограниченных данных исследований на людях в отношении детской лейкемии. Статические электрические и магнитные поля и электрические поля крайне низкой частоты были определены как «не классифицируемые по их канцерогенности для человека» ( 12 ).

В 2015 году Научный комитет Европейской комиссии по возникающим и недавно выявленным рискам для здоровья рассмотрел  электромагнитные поля.Выйти из заявления об отказе от ответственностив целом, и сотовые телефоны в частности. Было обнаружено, что в целом эпидемиологические исследования полей с чрезвычайно низкой частотой показывают повышенный риск лейкемии у детей с расчетной среднесуточной экспозицией от 0,3 до 0,4 мкТл, хотя никаких механизмов не выявлено, и нет поддержки экспериментальных исследований, объясняющих эти результаты. Также было обнаружено, что эпидемиологические исследования радиочастотного воздействия не показывают повышенного риска опухолей головного мозга или других видов рака области головы и шеи, хотя возможность ассоциации с акустической невриномой остается открытой ( 57 ).

Где люди могут найти дополнительную информацию о ЭМП?　

На веб-сайте Национального института гигиены окружающей среды (NIEHS) есть  информация  о ЭМП и раке.

На веб-сайте Управления по охране труда и технике безопасности есть  информация  о воздействии КНЧ-ЭМП на рабочем месте.

На веб-сайте Агентства по охране окружающей среды США есть  информация  о линиях электропередач и других источниках ЭМП.

Европейская комиссия также имеет общую  информациюВыйти из заявления об отказе от ответственности на ЭДС.

На сайте Всемирной организации здравоохранения также есть  информацияВыйти из заявления об отказе от ответственности об ЭМП и общественном здоровье.

Избранные ссылки

1. Международное агентство по изучению рака. Неионизирующее излучение, часть 2: Радиочастотные электромагнитные поляВыйти из заявления об отказе от ответственности. Лион, Франция: МАИР; 2013. Монографии МАИР по оценке канцерогенных рисков для человека, Том 102.

2. Альбом А., Грин А., Хейфец Л. и др. Эпидемиология воздействия радиочастотного излучения на здоровье. Перспективы гигиены окружающей среды 2004 г .; 112 (17): 1741–1754.

    [Аннотация PubMed]

3. Международная комиссия по защите от неионизирующего излучения. Рекомендации по ограничению воздействия изменяющихся во времени электрических и магнитных полей (от 1 Гц до 100 кГц)Выйти из заявления об отказе от ответственности. Физика здоровья 2010; 99 (6): 818-36. DOI: 10.1097 / HP.0b013e3181f06c86. 

    

    

    

4. Schüz J, Mann S. Обсуждение показателей потенциального воздействия для использования в эпидемиологических исследованиях воздействия на человека радиоволн от базовых станций мобильных телефонов. Журнал анализа воздействия и эпидемиологии окружающей среды 2000; 10 (6 Pt 1): 600-5.

    

    

    [Аннотация PubMed]

5. Виль Дж. Ф., Клерк С., Баррера С. и др. Воздействие радиочастотных полей базовых станций мобильных телефонов и радиовещательных передатчиков в жилых помещениях: обследование населения с использованием персонального счетчика. Медицина труда и окружающей среды 2009; 66 (8): 550-6.

    

    

    [Аннотация PubMed]

6. Фостер KR, Moulder JE. Wi-Fi и здоровье: обзор текущего состояния исследований. Физика здоровья 2013; 105 (6): 561-75.

    [Аннотация PubMed]

7. АГНИР. 2012.  Воздействие радиочастотных электромагнитных полей на здоровье . Отчет Независимой консультативной группы по неионизирующему излучению. В документах Агентства по охране здоровья R, химические и экологические опасности. RCE 20, Агентство по охране здоровья, Великобритания (ред.).

    

    

    

    

    

    

    

    

8. Фостер К.Р., Скажите РА. Воздействие радиочастотной энергии от интеллектуального счетчика Trilliant. Физика здоровья 2013; 105 (2): 177-86.

    [Аннотация PubMed]

9. Lagroye I, Percherancier Y, Juutilainen J, De Gannes FP, Veyret B. ELF магнитные поля: исследования на животных, механизмы действия. Прогресс в биофизике и молекулярной биологии 2011; 107 (3): 369-373.

    [Аннотация PubMed]

10. Бурман Г.А., Маккормик Д.Л., Финдли Дж. К. и др. Оценка хронической токсичности / онкогенности магнитных полей 60 Гц (промышленной частоты) у крыс F344 / N. Токсикологическая патология 1999; 27 (3): 267-78.

     [Аннотация PubMed]

11. Маккормик Д.Л., Бурман Г.А., Финдли Дж. К. и др. Оценка хронической токсичности / онкогенности магнитных полей 60 Гц (промышленной частоты) у мышей B6C3F1. Токсикологическая патология 1999; 2 7 (3): 279-85.

     [Аннотация PubMed]

12. Всемирная организация здравоохранения, Международное агентство по изучению рака. Неионизирующее излучение, Часть 1: Статические и крайне низкочастотные (СНЧ) электрические и магнитные поляВыйти из заявления об отказе от ответственности. Монографии МАИР по оценке канцерогенных рисков для человека 2002 г .; 80: 1-395.

13. Альбом И.С., Кардис Э., Грин А. и др. Обзор эпидемиологической литературы по ЭМП и здоровью. Перспективы гигиены окружающей среды 2001; 109 Приложение 6: 911-933.

     [Аннотация PubMed]

14. Schüz J. Воздействие чрезвычайно низкочастотных магнитных полей и риск рака у детей: обновление эпидемиологических данных. Прогресс в биофизике и молекулярной биологии 2011; 107 (3): 339-342.

     [Аннотация PubMed]

15. Вертхаймер Н., Липер Э. Конфигурации электропроводки и детский рак. Американский журнал эпидемиологии 1979 г .; 109 (3): 273-284.

     [Аннотация PubMed]

16. Кляйнерман Р.А., Кауне В.Т., Хэтч Е.Е. и др. Подвержены ли дети, живущие вблизи высоковольтных линий электропередач, повышенному риску острого лимфобластного лейкоза? Американский журнал эпидемиологии 2000 г .; 151 (5): 512-515.

     [Аннотация PubMed]

17. Kroll ME, Swanson J, Винсент TJ, Draper GJ. Детский рак и магнитные поля от высоковольтных линий электропередач в Англии и Уэльсе: исследование случай – контроль. Британский журнал рака 2010; 103 (7): 1122-1127.

     [Аннотация PubMed]

18. Wünsch-Filho V, Pelissari DM, Barbieri FE и др. Воздействие магнитных полей и острый лимфолейкоз у детей в Сан-Паулу, Бразилия. Эпидемиология рака 2011 г .; 35 (6): 534-539.

     [Аннотация PubMed]

19. Sermage-Faure C, Demoury C, Rudant J, et al. Детский лейкоз вблизи высоковольтных линий электропередачи - исследование Geocap, 2002-2007 гг. Британский журнал рака, 2013 г .; 108 (9): 1899-1906.

     [Аннотация PubMed]

20. Кабуто М., Нитта Х., Ямамото С. и др. Детский лейкоз и магнитные поля в Японии: исследование случай-контроль детской лейкемии и бытовых магнитных полей промышленной частоты в Японии. Международный журнал рака, 2006 г .; 119 (3): 643-650.

     [Аннотация PubMed]

21. Linet MS, Hatch EE, Kleinerman RA и др. Воздействие магнитных полей в жилых помещениях и острый лимфобластный лейкоз у детей. Медицинский журнал Новой Англии 1997; 337 (1): 1-7.

     [Аннотация PubMed]

22. Хейфец Л., Альбом А., Креспи С.М. и др. Объединенный анализ крайне низкочастотных магнитных полей и опухолей головного мозга у детей. Американский журнал эпидемиологии 2010; 172 (7): 752-761.

     [Аннотация PubMed]

23. Мезей Г., Гадаллах М., Хейфец Л. Воздействие магнитного поля в жилых помещениях и рак мозга у детей: метаанализ. Эпидемиология 2008; 19 (3): 424-430.

     [Аннотация PubMed]

24. Ли М., Скело Дж., Метайер С. и др. Воздействие электрического контактного тока и риск лейкемии у детей. Радиационные исследования 2011; 175 (3): 390-396.

     [Аннотация PubMed]

25. Альбом А., День N, Фейхтинг М. и др. Объединенный анализ магнитных полей и детской лейкемии. Британский журнал рака 2000; 83 (5): 692-698.

     [Аннотация PubMed]

26. Гренландия С., Шеппард А. Р., Кауне В. Т., Пул С., Келш Массачусетс. Объединенный анализ магнитных полей, проводных кодов и детской лейкемии. Группа изучения детской лейкемии-ЭМП. Эпидемиология 2000; 11 (6): 624-634.

     [Аннотация PubMed]

27. Хейфец Л., Альбом А., Креспи С.М. и др. Объединенный анализ недавних исследований магнитных полей и детской лейкемии. Британский журнал рака 2010; 103 (7): 1128-1135.

     [Аннотация PubMed]

28. Hatch EE, Linet MS, Kleinerman RA и др. Связь между острым лимфобластным лейкозом у детей и использованием электроприборов во время беременности и детства. Эпидемиология 1998; 9 (3): 234-245.

     [Аннотация PubMed]

29. Финдли Р.П., Димбилов П.Дж. SAR в воксельном фантоме ребенка от воздействия беспроводных компьютерных сетей (Wi-Fi). Физика в медицине и биологии 2010; 55 (15): N405-11.

     

     

     [Аннотация PubMed]

30. Пейман А., Халид М., Кальдерон С. и др. Оценка воздействия электромагнитных полей от беспроводных компьютерных сетей (Wi-Fi) в школах; результаты лабораторных измерений. Физика здоровья 2011; 100 (6): 594-612.

     

     

     [Аннотация PubMed]

31. Общественное здравоохранение Англии. Беспроводные сети (wi-fi): радиоволны и здоровье. Руководство. Опубликовано 1 ноября 2013 г. Доступно по адресу https://www.gov.uk/government/publications/wireless-networks-wi-fi-radio-waves-and-health/wi-fi-radio-waves-and-health . (по состоянию на 4 марта 2016 г.)

32. Ха М, Им Х, Ли М и др. Воздействие радиочастотного излучения от AM-радиопередатчиков и детская лейкемия и рак мозга. Американский журнал эпидемиологии 2007; 166 (3): 270-9.

     [Аннотация PubMed]

33. Мерзених Х., Шмидель С., Беннак С. и др. Детский лейкоз в связи с воздействием радиочастотных электромагнитных полей в непосредственной близости от передатчиков теле- и радиовещания. Американский журнал эпидемиологии, 2008 г .; 168 (10): 1169-78.

     [Аннотация PubMed]

34. Эллиотт П., Толедано М.Б., Беннетт Дж. И др. Базовые станции мобильной связи и онкологические заболевания в раннем детстве: исследование случай-контроль. Британский медицинский журнал 2010; 340: c3077. DOI: 10.1136 / bmj.c3077.

     [Аннотация PubMed]

35. Infante-Rivard C, Deadman JE. Профессиональное воздействие на мать магнитных полей крайне низкой частоты во время беременности и детской лейкемии. Эпидемиология 2003; 14 (4): 437-441.

     [Аннотация PubMed]

36. Hug K, Grize L, Seidler A, Kaatsch P, Schüz J. Профессиональное воздействие чрезвычайно низкочастотных магнитных полей и детский рак: немецкое исследование методом случай-контроль. Американский журнал эпидемиологии 2010; 171 (1): 27-35.

     [Аннотация PubMed]

37. Свендсен А.Л., Вейкопф Т., Каач П., Шуз Дж. Воздействие магнитных полей и выживаемость после диагностики детской лейкемии: когортное исследование в Германии. Эпидемиология, биомаркеры и профилактика рака, 2007; 16 (6): 1167-1171.

     [Аннотация PubMed]

38. Foliart DE, Pollock BH, Mezei G, et al. Воздействие магнитного поля и долгосрочное выживание среди детей с лейкемией. Британский журнал рака, 2006 г .; 94 (1): 161-164.

     [Аннотация PubMed]

39. Foliart DE, Mezei G, Iriye R et al. Воздействие магнитного поля и прогностические факторы при лейкемии у детей. Биоэлектромагнетизм 2007; 28 (1): 69-71.

     [Аннотация PubMed]

40. Schüz J, Grell K, Kinsey S и др. Чрезвычайно низкочастотные магнитные поля и выживаемость после детского острого лимфобластного лейкоза: международное последующее исследование. Журнал рака крови, 2012 г .; 2: e98.

     [Аннотация PubMed]

41. Шенфельд Э. Р., О'Лири Э. С., Хендерсон К. и др. Электромагнитные поля и рак груди на Лонг-Айленде: исследование случай – контроль. Американский журнал эпидемиологии 2003; 158 (1): 47-58.

     [Аннотация PubMed]

42. London SJ, Pogoda JM, Hwang KL, et al. Воздействие магнитного поля в жилых помещениях и риск рака груди: вложенное исследование случай-контроль, проведенное в многоэтнической когорте в округе Лос-Анджелес, Калифорния. Американский журнал эпидемиологии 2003; 158 (10): 969-980.

     [Аннотация PubMed]

43. Дэвис С., Мирик Д.К., Стивенс Р.Г. Магнитные поля в жилых помещениях и риск рака груди. Американский журнал эпидемиологии 2002; 155 (5): 446-454.

     [Аннотация PubMed]

44. Кабат Г.К., О'Лири Е.С., Шонфельд Е.Р. и др. Использование электрических одеял и рак груди на Лонг-Айленде. Эпидемиология 2003; 14 (5): 514-520.

     [Аннотация PubMed]

45. Клюкиене Дж., Тайнс Т., Андерсен А. Воздействие магнитных полей с частотой 50 Гц и рак груди у женщин в жилых и производственных помещениях: популяционное исследование. Американский журнал эпидемиологии 2004 г .; 159 (9): 852-861.

     [Аннотация PubMed]

46. Тайнес Т., Халдорсен Т. Воздействие магнитных полей с частотой 50 Гц и гематологические раковые заболевания в жилых и производственных помещениях в Норвегии. Причины рака и борьба с ними 2003; 14 (8): 715-720.

     [Аннотация PubMed]

47. Лабреш Ф., Голдберг М.С., Валуа М.Ф. и др. Профессиональное воздействие магнитных полей крайне низкой частоты и рак груди в постменопаузе. Американский журнал промышленной медицины, 2003 г .; 44 (6): 643-652.

     [Аннотация PubMed]

48. Willett EV, McKinney PA, Fear NT, Cartwright RA, Roman E. Профессиональное воздействие электромагнитных полей и острый лейкоз: анализ исследования случай-контроль. Медицина труда и окружающей среды 2003; 60 (8): 577-583.

     [Аннотация PubMed]

49. Coble JB, Dosemeci M, Stewart PA и др. Профессиональное воздействие магнитных полей и риск опухолей головного мозга. Нейроонкология 2009; 11 (3): 242-249.

     [Аннотация PubMed]

50. Ли В., Рэй Р.М., Томас Д.Б. и др. Профессиональное воздействие магнитных полей и рака груди среди текстильных женщин в Шанхае, Китай. Американский журнал эпидемиологии, 2013 г .; 178 (7): 1038-1045.

     [Аннотация PubMed]

51. Groves FD, Page WF, Gridley G и др. Рак у техников военно-морского флота Кореи: исследование смертности через 40 лет. Американский журнал эпидемиологии 2002; 155 (9): 810-8.

     

     

     [Аннотация PubMed]

52. Грейсон Дж. Радиационное воздействие, социально-экономический статус и риск опухолей головного мозга в ВВС США: вложенное исследование случай-контроль. Американский журнал эпидемиологии 1996 г .; 143 (5): 480-486.

     [Аннотация PubMed]

53. Томас Т.Л., Столли П.Д., Стемхаген А. и др. Риск смертности от опухоли головного мозга среди мужчин, работающих в сфере электротехники и электроники: исследование случай-контроль. Журнал Национального института рака 1987 г .; 79 (2): 233-238.

     [Аннотация PubMed]

54. Армстронг Б., Терио Г., Генель П. и др. Связь между воздействием импульсных электромагнитных полей и раком у электриков в Квебеке, Канаде и Франции. Американский журнал эпидемиологии 1994; 140 (9): 805-820.

     [Аннотация PubMed]

55. Морган Р.В., Келш М.А., Чжао К. и др. Радиочастотное облучение и смертность от рака мозга и лимфатической / кроветворной систем. Эпидемиология 2000: 11 (12): 118-127.

     [Аннотация PubMed]

56. Гао Х., Аресу М., Верно А.С. и др. Использование радио в личных целях и риск рака среди 48 518 британских полицейских и сотрудников из исследования Airwave Health Monitoring Study. Британский журнал рака 2018; Впервые опубликовано в Интернете: 26 декабря 2018 г.

     [Аннотация PubMed]

57. SCENIHR. 2015. Научный комитет по возникающим и недавно выявленным рискам для здоровья: потенциальные последствия воздействия электромагнитных полей (ЭМП) на здоровье: http://ec.europa.eu/health/scientific_committees/emerging/docs/scenihr_o_041.pdfВыйти из заявления об отказе от ответственности, по состоянию на 15 августа 2015 г.

(перевод с английского)

Фотопродукты в ДНК, индуцированные солнечным светом

Спектры действия плоскоклеточной карциномы показывают, что ДНК является молекулой-мишенью; спектр поглощения ДНК хорошо коррелирует с летальностью, индукцией мутации и образованием фотопродуктов. 20- 24 Энергия , поглощенная ДНК производит молекулярные изменения, некоторые из которых включают одиночные базы, в результате чего другие взаимодействия между соседними и несмежных основаниями, а третьи между ДНК и белками. Относительные пропорции фотопродуктов ДНК будут варьироваться в УФ-спектре.

Димеризация между соседними пиримидинами - наиболее распространенные фотореакции, возникающие в результате прямого поглощения УФИ ДНК. Двумя основными фотопродуктами являются димер циклобутан-пиримидина (ЦПД) и, примерно на 25% частоты, фотопродукт [6-4] [(6-4) ПП] ( рис. 15.2 ). Распределение этих фотопродуктов в хроматине человека зависит от последовательности оснований, вторичной структуры ДНК и взаимодействий ДНК-белок. Поскольку цитозин более эффективно поглощает более длинные волны УФИ, чем тимин, CPD, содержащие это основание, легче образуются после облучения УФВ. 25 В сочетании с [6-4] PP, которые предпочтительно индуцируются тимин-цитозиновыми дипиримидинами, цитозиновые CPD могут играть главную роль в УФ-В (солнечном) мутагенезе. 26Последние данные показывают, что метилирование последовательностей PyrCG в гене p53 усиливает образование CPD в сайтах, которые являются горячими точками для мутаций. 27  PP может далее подвергаться UVB-зависимому превращению в его валентный фотоизомер, пиримидинон Дьюара 28 (см. Рис. 15.2 ). Помимо основных фотопродуктов, могут образовываться другие менее распространенные поражения, включая фотоаддукты пурин-пурин и пурин-пиримидин, фотогидратации и фотоокисления. 29 Поскольку общий выход этих фотопродуктов составляет всего 3-4% от выхода CPD, их биологическая роль считается минимальной; тем не менее, нельзя исключать их важность как премутагенные поражения на определенных участках.

Рисунок 15.2

Фотохимические реакции в дипиримидиновой последовательности ДНК, приводящие к образованию CPD (TpT1, TpT2) или [6-4] PP (TpT4) и его фотолитического производного, пиримидона Дьюара (TpT3). (Перерисовано из Тейлора и Корса).

UVA в первую очередь вызывает повреждение косвенно через высокореактивные химические промежуточные соединения, кислородные и гидроксильные радикалы, которые, в свою очередь, реагируют с ДНК с образованием повреждений оснований, разрывов цепей и перекрестных связей ДНК-белок. Важность этих фотопродуктов неизвестна, но накапливаются доказательства того, что УФА может быть важным патогенным компонентом солнечного света. Значительные уровни гибели клеток и индукции мутаций наблюдались в эпидермальных клетках человека после облучения УФА-светом. 20, 22 Эти данные согласуются с более ранними исследованиями, которые предполагали, что летальные эффекты UVA не опосредованы повреждением CPD, 30, 31 и что поглотители свободных радикалов могут снизить цитотоксичность. 32Биологическое значение УФА света, возможно, лучше всего иллюстрируется недавней демонстрацией того, что УФА вызывает значительный уровень онкогенеза у лысых мышей. 33

Генетические факторы канцерогенеза кожи

Удаление УФ фотопродуктов

Идея о том, что УФ-повреждение ДНК является важным компонентом фотоканцерогенеза, возникла после открытия того, что клетки пациентов, страдающих наследственным заболеванием XP, испытывают дефицит в репарации ДНК. 34 Со времени этих первоначальных исследований молекулярная основа XP и родственных заболеваний в значительной степени решена, а основной механизм и соответствующие гены клонированы и охарактеризованы. 7, 35

Два основных пути эксцизионной репарации - эксцизионная репарация нуклеотидов (NER) и эксцизионная репарация оснований (BER) - воздействуют на различные виды повреждений. Путь NER, который связан с XP, удаляет пиримидиновые CPD и крупные химические аддукты в ДНК и заменяет поврежденный сайт вновь синтезированным полинуклеотидным участком длиной примерно 29 оснований ( рис. 15.3 ). 36, 37Путь BER удаляет основания ДНК, которые подверглись относительно небольшой степени модификации, такой как фотогидратация или фотоокисление. BER включает удаление поврежденного основания гликозилазами с последующим действием апуриновых / апиримидиновых эндонуклеаз плюс другие ферменты и кофакторы. Патч может быть меньше, чем результат NER; один путь вставляет только от одного до двух оснований, а второй второстепенный путь вставляет более крупный участок, близкий по размеру к участку NER. И NER, и BER представляют собой сложные процессы с участием нескольких генных продуктов, которые по-разному взаимодействуют с поврежденными участками в зависимости от точной химической формы и местоположения повреждения. Смежные основания, конформация ДНК, связанные белки,36

Рисунок 15.3

Биохимические этапы эксцизионной репарации нуклеотидов CPD в ДНК прокариот, показывающие биохимические детали событий, схематически представленных на рисунке 15.4. XPA связывается с фотопродуктами, и удаление происходит, когда УФ-специфические эндонуклеазы делают надрез 

Эксцизионная репарация требует временной релаксации нуклеосомной структуры, так что поврежденные области становятся более доступными для экзогенных нуклеаз ( рис. 15.4 . Непрерывное удаление CPD и вставка оснований связано с очень низкой чистой частотой разрывов цепей ДНК, не более чем примерно 1 на 2 × 10 8 дальтон ДНК. Таким образом, только около 1% CPD, продуцируемых в ДНК дозой 10 Дж / м 2 , что представляет собой среднюю летальную дозу для клеток человека, подвергается иссечению в любой момент, но для восстановления одного поражения требуется всего около 4 минут. . Таким образом, эксцизия должна устанавливать динамический баланс между разрывом цепи и повторным соединением, и ее скорость ограничивается ферментами, участвующими в ранних стадиях репарации.

Рисунок 15.4.

Эвристическая схема эксцизионной репарации поврежденных участков ДНК в хроматине млекопитающих. Первый шаг включает механизмы, которые распознают повреждения и диссоциируют нуклеопротеины, чтобы сделать ДНК доступной для репарации ферментов. Далее следует последовательный разрез

Эксцизионная пластика - это неоднородный процесс. Между CPD и  PP существует значительная разница в скорости их удаления из общего генома фибробластов и кожи грызунов и человека 38 даже несмотря на то, что основной механизм и размеры участков практически одинаковы. . 39  PP иссекаются быстрее, 50% удаляется из клеток человека и грызунов за 2-6 часов. CPD удаляются гораздо медленнее; половина удаляется из ДНК клетки человека в течение 12-24 часов, 40, 41но ничтожно малые количества удаляются из ДНК грызунов еще дольше. Частично удаление CPD может быть отложено из-за того, что сильное сродство системы вырезания к  PP изначально блокирует доступные ферменты. Есть также большие различия в удалении CPD среди людей. Различная скорость иссечения может отражать тот факт, что  PP значительно более искажают ДНК, и что они преимущественно расположены в межнуклеосомных областях ДНК, что может приводить к различиям в константе связывания между повреждениями - распознавание белков и ДНК. CPD распределены более хаотично, но с периодичностью 10Å в ДНК, обернутой вокруг нуклеосом, из-за предпочтения образования димеров на стороне ДНК, противоположной поверхности контакта ДНК-белок. 

Рисунок 15.5.

Ремонт PP и CPD в коже мышей и культивируемых клетках. Радиоиммуноанализы, которые специфически обнаруживают PP ( A ) или CPD ( B ), использовались для мониторинга удаления этих повреждений из ДНК облученной кожи мыши (•) и мышиных клеток 

Рисунок 15.6.

Ремонт [6-4] PP и CPD в человеческих фибробластах в культуре. Радиоиммуноанализы, которые специфически обнаруживают PP  или CPD, использовались для мониторинга удаления повреждений из ДНК нормального (GM637) или ревертанта XP 

Когда удаление рассматривается на основе отдельного гена, существуют дополнительные вариации в соответствии с транскрипционной активностью. И NER, и BER происходят как глобальная репарация генома (GGR) и репарация, связанная с транскрипцией (TCR). CPD быстрее вырезаются из активно транскрибируемых генов, особенно из цепи ДНК, используемой в качестве матрицы для транскрипции. 44 Повышенная скорость удаления активных генов может также происходить для PP, но это нелегко разрешить на фоне большей общей скорости удаления этих фотопродуктов в геноме в целом. Различие в удалении активных и неактивных генов происходит потому, что основной фактор транскрипции, TFIIH, играет главную роль в репарации. 45Этот фактор регулирует базальную транскрипцию РНК-полимеразой II. Большинство генов, регулирующих TCR, связаны с заболеваниями человека XP, CS и TTD. Две из геликаз в TFIIH соответствуют генам XPB и XPD , а другие, как известно, играют роль своих аналогов в дрожжевом транскрипционном факторе b. 46 BER также может преимущественно протекать при транскрипции генов и, по-видимому, находится под влиянием таких разнообразных генных продуктов, как XPG , 47, ген репарации ошибочного спаривания MLH2 , 48 и ген предрасположенности к раку груди BRCA1 . 49 Детальное исследование промотора и первых экзонов PGKIген показал, что вырезание происходит медленно в областях связывания промотора, но увеличивается сразу после сайта начала транскрипции ATG. 50

Мутагенность УФ фотопродуктов

Два молекулярных механизма в настоящее время считаются важными в инициации канцерогенеза: активация протоонкогенов и инактивация генов-супрессоров опухолей. Оба участка действия уязвимы для летальных и мутагенных эффектов УФИ. Ген, такой как протоонкоген ras , может быть активирован точечной мутацией; p53, с другой стороны, представляет собой опухолевый супрессор, обычно инактивируемый точечными мутациями в опухолях человека. 51- 52 прогрессирования опухоли также зависят от УФРА. Смерть клеток из-за летального воздействия УФ-света может усилить клональную экспансию выживших клеток, которые могли быть мутированы или инициированы, увеличивая вероятность прогрессирования опухоли. 52Таким образом, взаимодействие УФ-летальности и мутагенеза в клетках кожи человека может определять начало и прогрессирование УФ-канцерогенеза, и супрессор опухолей p53 играет главную роль в этом определении. 52

Мутагенность и онкогенность конкретного фотопродукта может в конечном итоге зависеть от его летальности. Поражение, которое блокирует полимеризацию ДНК, может быть связано с прекращением синтеза ДНК. 51 Хотя большинство фотопродуктов действуют как блоки для репликативных полимераз, α и δ, их можно обойти во время синтеза ДНК в разной степени, в зависимости от их структуры, с помощью специфичных к повреждению полимераз η и ζ. 35 Этот обход позволяет полимеразам считывать неинформативную информацию о последовательности: полимераза η предпочтительно вставляет аденин в формирующуюся цепь напротив поражения (так называемое «правило А») и, следовательно, может точно воспроизводить тимин-содержащий CPD, 53, 54, тогда как полимераза ζ мутагенный. 55Этот механизм имеет два важных значения, касающихся мутагенности различных фотопродуктов. Во-первых, мутации чаще всего возникают там, где цитозин является компонентом фотопродукта, поскольку вставка аденина напротив тимина является правильным и немутагенным событием. Следовательно, большинство CPD, поскольку они образуются между двумя основаниями тимина, не являются мутагенными. Во-вторых, чем более искажено поражение, тем больше вероятность, что оно заблокирует синтез ДНК и приведет к летальному исходу, а не к мутагенному событию. Поскольку ] PP значительно более деформирует, чем CPD (т. Е. Вызывает изгиб спирали на 47 °, а не на 7 °), он с большей вероятностью будет летальным, чем мутагенным. Поскольку обходное повреждение и введение аденина зависят от множества условий, как CPD, так и  PP вносят сложный вклад в онкогенез.

Сайт-специфическое определение индукции фотопродуктов в гене lacI Escherichia coli предполагает корреляцию между горячими точками индукции  PP и УФ-индуцированных мутаций. 56 Анализ сайтов индукции  PP показал, что это поражение является ответственным за большую часть мутаций перехода цитозина в тимин в E. coli . В соответствии с этим наблюдением было показано, что исключительная индукция CPD ацетофеноном и УФ-светом не увеличивает индукцию переходных мутаций в фаге лямбда. 57 Подобная взаимосвязь наблюдалась при исследовании фотореактивации в E. coli; в то время как CPD и  PP были одинаково цитотоксичными, последние были гораздо более мутагенными. 58

Роль определенных фотопродуктов в УФ-мутагенезе в клетках человека была исследована с использованием челночных векторов. В этих системах плазмиды на основе обезьяньего вируса, облученного ультрафиолетом (SV40), трансфицируются в клетки человека, где они реплицируются хозяином. Затем плазмиды выделяют, амплифицируют в бактериях и анализируют на предмет индукции мутации путем секвенирования ДНК. Затем сайты мутаций можно сравнить с сайтами индукции фотопродукта в целевой последовательности. Результаты этих исследований аналогичны результатам, полученным на E. coli : сайты переходных мутаций коррелируют с сайтами повышенной индукции PP ( таблица 15.1 ). В частности, сайты и частоты горячих точек мутаций в lacIгены, трансфицированные в клетки человека, были идентичны генам, определенным в E. coli . 59 В системе челночных векторов, в которой индукция фотопродукта и сайты мутации были исследованы в гене supF , трансфекция в SV40-трансформированные человеческие фибробласты и клетки почек обезьяны показала аналогичную корреляцию. 60 В гене supF , встроенном в хромосому L-клеток мыши 61 и в эндогенном гене APRT клеток CHO, 62 большинство мутаций состояло из переходов цитозин-тимин, происходящих в последовательностях тимин-цитозин и цитозин-цитозин. Из-за специфичности репарации цепи существует смещение между мутациями в кодирующей и некодирующей цепях экспрессируемых генов, которое различается в зависимости от способности клеток к NER. 63, 64

Таблица 15.1

UVC-индуцированные мутации, наблюдаемые в челночном векторе pZ189, реплицированном в XP или нормальных клетках человека а .

И CPD, и  PP могут образовываться в последовательностях, которые, как было показано, являются горячими точками мутаций в челночных векторах, и идентичность мутагенного поражения была проверена фотореактивацией последовательности supF в плазмидах перед трансфекцией. 65, 66 Ферментативное фотореверсирование CPD снижает частоту мутаций в нормальных клетках на 75% и в клетках XP группы A на 90%. Поскольку котрансфекция обезьяньих клеток смесью необлученной плазмиды supF и облученной плазмиды без гена supF не вызывала мутаций, роль SOS-подобной системы, наблюдаемая в E. coli , по-видимому, не является ответственной за полученные результаты. 66 Эти результаты не согласуются с моделью, разработанной вE. coli и предполагают, что  PP могут быть менее мутагенными в человеческих клетках. Аналогичный анализ с фотореактивацией показал, что CPD, встречающиеся в дипиримидиновых сайтах, содержащих по крайней мере одно цитозиновое основание, были преобладающими мутагенными повреждениями, индуцированными в клетках человека, и что [6-4] PP на этих сайтах составляли только около 10% мутаций. 65 Однако это же исследование показало, что частоты как CPD, так и [6-4] PP в отдельных сайтах дипиримидина не коррелировали с частотой мутаций, предполагая, что, хотя для мутагенеза необходимы УФ-индуцированные поражения, горячие точки мутаций определяются другими факторами. .

Однако сравнение выходов фотопродуктов, скорости репарации и мутаций в генах PGKI и p53 показало, что области с высоким уровнем УФ-индуцированных мутаций могут быть вызваны высоким выходом фотопродуктов и / или низким уровнем репарации. 50, 67- 69 Комбинации исходных урожайности и темпов ремонта , которые оставляют высокую чистую постоянную нагрузку фотопродуктов в конкретном месте , как представляется, непосредственно связана с мутационным выходом. Используя опосредованную лигированием полимеразную цепную реакцию (LMPCR), которая позволяет точно локализовать поврежденные основания, было картировано распределение фотопродуктов в экзонах 1 и 2 трех протоонкогенов ras , и не было корреляции между частотой фотопродуктов и индукцией мутации в кодоне 12 H - рас и К-ras был найден. 70 Дальнейшие исследования с LMPCR показали, что скорость эксцизионной репарации CPD на специфических нуклеотидах в промоторе и экзоне 1 гена PGK1 варьировала в 15 раз при значительном снижении репарации в сайтах связывания факторов транскрипции. 50 Восстановление ДНК отдельных нуклеотидов в гене-супрессоре опухоли p53 было сильно вариабельным и зависимым от последовательности, с медленным восстановлением, наблюдаемым в семи из восьми положений, связанных с мутациями. 67 УФ-индуцированные мутации в гене p53 являются вероятной ступенью в формировании плоскоклеточной карциномы 51, 52 и могут возникать в «холодных точках» репарации ДНК, а не в «горячих точках» фотопродуктов.

Генетические нарушения восстановления ДНК

Изучение заболеваний, чувствительных к солнечному свету, и отбор клеток хомяков и мышей, чувствительных к ультрафиолету, в культуре выявили большой ряд генетических локусов, которые контролируют реакцию кожи млекопитающих на повреждение ( таблица 15.2 ). Все эти локусы характеризуются значительным повышением чувствительности к УФ-излучению или УФ-В излучению и включают нарушения XP (8 групп комплементации), 7 CS (2 группы комплементации), 71, 72 TTD (3 различных фенотипических типа), 73, 74 и BCNS. . 75 Многие из этих генов также были определены в культурах клеток как ERCC1-12 (эксцизионная репарация перекрестного комплемента). 76

Таблица 15.2

Группы комплементации в XP и УФ-чувствительных клетках яичника китайского хомячка (CHO).

За исключением BCNS, все эти нарушения представляют собой повышенную чувствительность к длинам волн UVB и UVC из-за рецессивных мутаций, связанных с большим семейством генов, которые регулируют репарацию ДНК клеток человека. Эти нарушения не исключают друг друга, поскольку CS перекрывается с группами XP B, D и G, а TTD перекрывается с группами B и D. Расположение хромосом известно, и гены были клонированы для большинства этих локусов (см. Таблицу 15.2 ). Мутации в отдельных генах оказывают плейотропное действие на чувствительность клеток к ультрафиолетовому излучению и восстановление ДНК и связаны с рядом клинических синдромов, затрагивающих кожу, нервную систему и иммунологические изменения. BCNS, напротив, является доминантным заболеванием, включающим мутацию в супрессоре опухоли, который регулирует сигнальный каскад, включающий исправленный (PTC ) ген. 77

Механизм эксцизионного восстановления нуклеотидов

Пиримидиновые CPD и PP, продуцируемые в ДНК ультрафиолетовым или ультрафиолетовым излучением B, восстанавливаются с помощью сложного многоступенчатого процесса, включающего множество взаимодействующих генных продуктов. Отчасти именно потребность во взаимодействующих белках в процессе репарации приводит к возникновению сложных перекрывающихся симптомов у некоторых пациентов с мутациями в этих генах. Процесс репарации, в принципе, включает удаление олигонуклеотида из 27–29 нуклеотидов, содержащего фотопродукт, путем точно расположенных расщеплений 5 нуклеотидов на 3'-стороне фотопродукта и 24 нуклеотида на 5'-стороне. 78 После удаления этого олигонуклеотида образовавшаяся брешь заполняется ДНК-полимеразой δ, ядерным антигеном пролиферирующих клеток (PCNA) и одноцепочечным связывающим белком и лигазой. 36Эти процессы можно рассматривать как включающие последовательные этапы распознавания фотопродукта, сборки эксцизионного комплекса, смещения вырезанного фрагмента и полимеризации замещающего пластыря.

Распознавание фотопродуктов достигается за счет специфического связывания и ассоциации нескольких белков. Продукт гена XPA был первым идентифицированным белком распознавания повреждений и, по-видимому, ограничивает скорость восстановления в клетках человека. 79 Распознавание может происходить из-за искажений и одноцепочечной ДНК в фотопродуктах, или фотопродукты могут вылетать из спирали ДНК в карман в белке, как это происходит в некоторых других ферментах репарации ДНК. 80 XPC- hHR23B комплекс 81, 82 является самым ранним детектором повреждений , чтобы инициировать NER в нетранскрибируемой ДНК, действуя до белка РФА, и служит для стабилизации РФА связывания с поврежденным сайтом с высоким сродством к] PP. 83, 84 Белок XPC может потребоваться для временного разворачивания нуклеосом во время NER. 85 Этот комплекс специфически участвует в GGR, но не в TCR, где блокировка РНК-полимеразы II на поврежденном основании может функционировать на его месте. Стабильная ассоциация TFIIH с повреждениями ДНК зависит от целостности белков XPA и XPC. Помимо белков XPA и XPC, белок XPE имеет сходные характеристики связывания, но играет гораздо менее заметную роль. Две субъединицы, которые совместно очищаются, связаны с XPE: p48, который, как обнаружено, несет мутации от нескольких пациентов с XPE, и белок p125, и они могут участвовать в репарации менее доступных повреждений в нетранскрибируемой ДНК. 86 Субъединица p48 индуцируется в клетках человека и не экспрессируется в клетках хомяка, которые не могут восстанавливать CPD в нетранскрибируемой ДНК. Уровень мРНК p48 сильно зависит от базовой экспрессии p53 и может обеспечивать связь между p53 и NER. 87

NER действует скорее за счет сборки отдельных факторов в местах повреждения ДНК, чем за счет предварительной сборки голокомплексов. 88 Основные белковые факторы включают белок XPA, гетеротримерный белок репликации (RPA), субъединицу TFIIH с 6 по 9, комплекс XPC- hHR23B , нуклеазу XPG и нуклеазу ERCC1 -XPF. 36 После сборки комплекс XPC- hHR23B диссоциирует, и белок XPG отрезает 3 'от поражения и ERCC1-Гетеродимер -XPF отрезает 5 'от CPD. Комплекс нуклеазы плюс однонитевой фрагмент длиной 29–30 нуклеотидов высвобождается под действием фактора транскрипции TFIIH, который содержит как 3'-5 '(XPB), так и 5'-3' (XPD) геликазы. Белок XPG также необходим для TCR окислительного повреждения. 47 По крайней мере, один компонент TFIIH, XPB, взаимодействует с p53 и инициирует сигнальный каскад, ведущий к апоптозу в поврежденных клетках. 89 Для работы всего процесса NER требуется около 100 нуклеотидов ДНК. 78 PCNA, которая необходима для репарационного синтеза, также взаимодействует с GADD45, белком, индуцируемым повреждением, который стимулирует эксцизионную репарацию in vitro, хотя его функция in vivo неизвестна. 90 Многие компоненты всего механизма эксцизионной репарации являются продуктами генов, которые вызывают различные чувствительные к солнцу расстройства и нарушения развития. Некоторые компоненты эксцизионной репарации, особенно гены ERCC1 91, 92 и hHR23B 82 , не были обнаружены в группах дефектной эксцизионной репарации комплементации. Инактивация гена ERCC1 приводит к образованию чувствительных к УФ-излучению клеток и вызывает летальную печеночную недостаточность у мышей. 91 Сложность этих заболеваний проистекает не только из особого порядка, в котором генные продукты играют в репарации, но также из-за вторых ролей в факторах транскрипции и сигнальных каскадах.

Пигментная ксеродермия

XP - это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, которое встречается в США с частотой 1: 250 000. 7Пораженные пациенты (гомозиготы) имеют чувствительность к солнцу, что приводит к прогрессирующим дегенеративным изменениям подверженных воздействию солнца участков кожи и глаз, часто приводящим к неоплазии. У некоторых пациентов XP, кроме того, прогрессирующая неврологическая дегенерация. Облигатные гетерозиготы (родители) обычно протекают бессимптомно. Средний возраст начала заболевания составляет от 1 до 2 лет, при этом кожа быстро приобретает вид, который наблюдается у людей, много лет находившихся на солнце. Пигментация неоднородна, на коже наблюдаются атрофия и телеангиэктазия с развитием базальноклеточного и плоскоклеточного рака. Частота онкологических заболеваний примерно в 2000 раз выше, чем у населения в возрасте до 20 лет, при этом продолжительность жизни сокращается примерно на 30 лет.

Клетки от пациентов с XP удаляют CPD пиримидина и [6-4] PP со сниженной скоростью от 0 до 90% от нормы, за исключением группы вариантов, которая имеет показатели, близкие к нормальным ( Таблица 15.3 ). Уменьшение иссечения коррелирует с низким уровнем репликации репарации. Снижение сходно во всех исследованных тканях, включая кожу in vivo, периферические лимфоциты, фибробласты, культуры клеток печени и опухолевые клетки. Среди пациентов с дефицитом эксцизионной репарации существует семь групп комплементации, а восьмая, вариант XP, имеет дефект репликации поврежденной ДНК (см. Таблицу 15.2 ).

Таблица 15.3

Характеристики репарации ДНК человеческих клеток.

Внутри этих заболеваний существует значительное генетическое разнообразие, и способность к эксцизионной репарации во многих случаях коррелирует со способностью выживать при УФ-облучении. По сравнению с нормальными клетками, клетки из XP групп A и D очень чувствительны к летальному воздействию ультрафиолетового света и неспособны исключить два основных типа ультрафиолетовых повреждений, CPD и [6-4] PP (см. Таблицу 15.3 ). . Клетки группы А XP также обладают пониженной способностью восстанавливать пиримидинон Дьюара, важное повреждение, индуцированное с повышенной эффективностью под действием УФ-В-света. 26, 38, 93 Клетки группы Е XP демонстрируют промежуточный фенотип как по своей чувствительности к УФ-излучению, так и по способности устранять УФ-повреждения, а ряд XPE-клеток лишен связывающего белка, специфичного к повреждению p48 / p125. 94

Группа C является одной из самых больших групп и часто упоминается как обычная или классическая форма XP. У пациентов наблюдаются только кожные заболевания, которые значительно различаются по степени тяжести в зависимости от климата. Опухоли языка наблюдались у нескольких пациентов. Клетки имеют низкие, но неоднородные уровни эксцизионной репарации (10–20% от нормы) и менее чувствительны к уничтожению УФ-светом и химическими канцерогенами, чем клетки в группах A и D. Одной из характеристик репарации, уникальной для этой группы, является то, что сниженная репарация не широко распространен в их геноме, например, в группах A и D, но ограничен определенными областями генома. 95 Эти клетки вставляют участки репарации в небольшие участки своего генома с нормальной скоростью, что, вероятно, соответствует репарации [6-4] PP и CPD 95и вырезать CPD тимина предпочтительно из транскрипционно активных областей. 95 Это ставит дилемму о том, что высокие уровни гибели клеток, соматических мутаций и рака из-за УФ-излучения в XP-группе C связаны с дефицитом репарации в нетранскрибируемых областях генома. Это, в свою очередь, предполагает, что активирующие, а не заглушающие мутации могут быть важны, или что мутации возникают из-за нерепарированных повреждений в нетранскрибируемой цепи активных генов.

Группа E - это редкая группа, которая проявляет легкие симптомы и остаточные уровни восстановления, которые составляют от 50 до 100% от нормы. Некоторые клетки XPE не имеют ДНК-связывающего белка 94 и, соответственно, несут мутации в гене p48, но это наблюдается не во всех случаях, что повышает вероятность того, что не все клетки, классифицированные в группе E, правильно отнесены. Роль этого белка все еще неясна, но он зависит от р53 и участвует в репарации нетранскрибируемых участков ДНК. 86, 87

Клетки варианта XP не имеют дефекта эксцизионной репарации, но кажутся близкими к нормальным по своей способности вырезать повреждения ДНК (см. Таблицу 15.3 ), но демонстрируют небольшую, но значительную чувствительность к ультрафиолетовому свету. Теперь известно, что в этой группе комплементации отсутствует ДНК-полимераза, HRAD30 (полимераза η), которая необходима для точной репликации димеров пиримидина. 96, 97В его отсутствие клетки варианта XP очень восприимчивы к УФ-индуцированному мутагенезу и связаны по существу с теми же симптомами, что и другие пациенты XP. Канцерогенез в результате УФ-повреждения у пациентов с XP возникает, следовательно, из-за потери либо способности NER, либо полимеразы η; оба приводят к увеличению количества повреждений ДНК, которые становятся субстратом для генерации ошибок (таких как мутации, перестройки генов и делеции) полимеразой ζ.

Синдром Кокейна

CS - аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся кахектической карликовостью, аномалиями сетчатки, микроцефалией, глухотой, нервными дефектами и задержкой роста и развития после рождения. Карциномы кожи в результате гиперфоточувствительности не наблюдаются у пациентов с CS, что отличает это заболевание от XP.

Пациенты с CS распределены неравномерно в группах комплементации: в группе A значительно больше пациентов, чем в группе B. 71 Из группы B дополнения XP известны три пациента из двух семей, у которых также проявляются симптомы CS. 98 симптомов CS также были зарегистрированы у нескольких пациентов с XPD и XPG. Чувствительность к УФ-излучению большинства клеток CS находится в узком диапазоне, с D 37 примерно наполовину от нормы, в отличие от клеток XP, которые демонстрируют широкий диапазон чувствительности. Характерные клеточные изменения CS включают неспособность синтеза ДНК и РНК вернуться к нормальным уровням после УФ-облучения. 72 Удаление фотопродуктов ДНК из тотальной геномной ДНК клеток CS является нормальным явлением, но восстановление транскрипционно активных генов снижено. 99 Продукты гена CS участвуют в сопряжении эксцизионной репарации с транскрипцией, но их точная функция еще не ясна. Они могут быть вовлечены в убиквитинирование и деградацию застопорившейся РНК polII на поврежденных участках.

Таким образом, синдром Кокейна и группа C XP составляют интересный контраст. Клетки CS восстанавливают только транскрипционно неактивные гены, тогда как клетки XP группы C восстанавливают только транскрипционно активные гены. Они демонстрируют аналогичную повышенную чувствительность к уничтожению клеток, указывая на то, что все области генома должны быть восстановлены для нормального выживания. Но только XP группа C демонстрирует повышенный мутагенез и канцерогенез, что указывает на то, что дефектная репарация транскрипционно неактивных генов более важна для этих конечных точек.

Трихотиодистрофия

TTD - редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся хрупкостью волос с дефицитом серы и ихтиозом. Стержни волос продольно расщепляются на мелкие волокна, и эта ломкость связана с уровнями цистеина / цистина в белках волос, которые составляют от 15 до 50% от таковых у нормальных людей. Состояние также сопровождается задержкой физического и умственного развития различной степени тяжести. Пациенты часто имеют необычный внешний вид лица с выступающими ушами и опущенным подбородком. Умственные способности варьируются от низко-нормальных до тяжелой отсталости. 73 На основе клеточных реакций на УФ-повреждение можно выделить три категории заболевания. Наиболее серьезные из них имеют дефекты ремонта и дополняющие свойства, которые помещают их в группу D по опыту; в промежуточных случаях наблюдается пониженная репарация ДНК, но нормальная чувствительность к ультрафиолету; а третий по УФ-ответу неотличим от нормальных клеток. 74

Были охарактеризованы профили восстановления трех линий фибробластов, полученных от пациентов с TTD; каждый демонстрирует уникальный фенотип. 74 Одна линия клеток TTD показывает нормальную устойчивость к ультрафиолету и способность к репарации ДНК; другой показывает ответ XP группы D на УФ-облучение со значительным снижением выживаемости и репарации и связан с мутациями в гене XPD; 100 клетки, полученные от третьего пациента, показывают нормальную выживаемость после УФ-облучения, но способность к восстановлению, о чем свидетельствует синтез восстановления и ремонтный разрез, значительно снижается. Хотя скорость иссечения [6-4] PP в этом третьем классе TTD немного снижена, восстановление CPD кажется нормальным, что позволяет предположить, что либо PP не является летальным для этих клеток, либо наблюдаемый дефект в его репарации проявляется. недостаточно, чтобы повлиять на выживание. Конкретные гены TTD (A, B) могут быть компонентами фактора транскрипции TFIIH, 46 и симптомы этого заболевания указывают на роль этого фактора в развитии и росте волос.

Синдром базально-клеточного невуса и базально-клеточный рак

BCNS - аутосомно-доминантное заболевание с высокой пенетрантностью (> 97%). Основными проявлениями этого синдрома являются множественные опухоли (в среднем от 50 до 100), в основном на коже, подвергающейся воздействию солнечных лучей, которые обычно появляются в период полового созревания, а также во втором и третьем десятилетии жизни. 75 Другие симптомы включают ямки на ладонях и подошвах, а также аномалии опорно-двигательного аппарата (сколиоз, раздвоение ребер, расщепление позвоночника). Высокая частота аномалий развития предполагает, что нормальный аллель гена BCNS может играть роль в росте и развитии, помимо ускорения канцерогенеза, вызванного солнечным светом. Ген, связанный с BCNS, был идентифицирован как ген, ранее идентифицированный у Drosophila как патчированный ген ( PTC ). 77 Мутации вPTC были идентифицированы при спорадических базальных клетках рака (BCC) и у пациентов с BCNS, а также с повышенной частотой в BCC у пациентов XP. 101

Наиболее частым грубым генетическим изменением при спорадических BCC (68%) является потеря гетерозиготности (LOH) в локусе PTC на хромосоме 9q22. 102 Это происходит даже в небольших BCC (<1 см в диаметре), во время их начального развития из стволовых клеток волосяных фолликулов, предполагая, что LOH в локусе PTC может быть ранним событием в онкогенезе BCC. 102 BCNS-ассоциированные BCCs сохраняют мутантный аллель PTC зародышевой линии, но теряют аллель дикого типа (WT) из-за потери больших хромосомных фрагментов на 9q (Bonifas et al, 1994) или из-за точечной мутации. В соответствии с гипотезой о двух ударах Кнудсона, у пациентов с BCNS развивается больше BCC, от десятков до сотен и в более молодом среднем возрасте, чем в большинстве спорадических случаев.

Ген PTC человека кодирует мембранный белок из 1296 аминокислот, который, как предполагается, имеет 12 трансмембранных доменов, которые регулируют клеточную пролиферацию и путь передачи сигнала. Белок PTC подавляет экспрессию гена hedgehog (HH), взаимодействуя с семи трансмембранным белком, напоминающим рецепторный белок, связанный с G-белком (Smoothened, SMO). PTC- ингибирование SMO снимается связыванием PTC с SHH или последующей мутационной инактивацией PTC . 77 Передача сигналов SMO может активировать транскрипцию мишеней HH, включая PTC, через сигнальный путь, ведущий к активации фактора транскрипции, Gli. Таким образом, как это ни парадоксально, мутационная инактивация PTC и, как следствие, потеря активности белка PTC приводит к увеличениюЭкспрессия PTC и накопление высоких уровней транскрипта PTC .

Развитие других опухолей в BCNS, включая медуллобластому и фибромы яичников и матки, предполагает, что BCNS соответствует модели двух мутаций Кнудсона для канцерогенеза. 75 Однако количество таких мутаций, необходимых для индукции рака у людей с BCNS, неизвестно и может быть больше двух. Тем не менее, в BCNS одна из мутаций наследуется как аутосомно-доминантный ген во всех соматических клетках, тогда как факторы окружающей среды, такие как УФ или ионизирующее излучение, могут вызывать оставшуюся мутацию (и). Эта гипотеза подтверждается наблюдением, что у несимптомных детей с BCNS, получавших лучевую терапию по поводу медуллобластомы, развились множественные базально-клеточные карциномы в области, подвергшейся облучению от 6 месяцев до 3 лет спустя.

Фибробласты от людей с BCNS не показали последовательного повышения чувствительности к рентгеновским лучам или УФ-излучению. Хотя восстановление CPD в этих клетках является нормальным, удаление [6-4] PPs может быть уменьшено, напоминая то, что показано для TTD группы 3 пациентов 103 (Rosenstein B, Mitchell DL неопубликованные наблюдения). Сниженная репарация [6-4] PP может быть недостаточной, чтобы повлиять на выживаемость после УФ-облучения, и в целом BCNS, по-видимому, не имеет серьезных отклонений в УФ-репарации.

Семейная меланома

Меланома вызывается воздействием солнца, но точный механизм гораздо менее ясен, чем при немеланомном раке кожи. 4, 104 Заболеваемость меланомой увеличивается у пациентов с XP, что указывает на то, что УФ-облучение и повреждение ДНК могут быть вовлечены в индукцию меланомы. 9 Но индукция кажется более тесно связанной с острыми ожогами, чем с хроническим накопленным воздействием. Семейные случаи указывают на то, что на хромосоме 9q21 находится главный супрессор опухоли меланомы, который кодирует регулятор клеточного цикла, p16, ингибитор семейства генов циклинкиназы 4. 104 Потери генов и гетерозиготность в этой хромосомной области наблюдаются как в семейных, так и в несемейных случаях, что демонстрирует их общую важность. 105Также задействованы дополнительные гены на хромосомах 6, 8 и 10. 105, 106 Делеция хромосомы 9p21 в значительном количестве случаев может распространяться на дополнительную потерю на больших участках 9p и 9q. 105 Так как плечо 9q также содержит гены BCNS и XPA, эти дополнительные потери, вероятно, могут вносить вклад в изменения светочувствительности и репарации, связанные с прогрессированием меланомы.

Канцерогенез

Канцерогенез часто, кажется, протекает в многоэтапном процессе, первый из которых является инициирующим событием с последующими рекламными мероприятиями, которые часто могут происходить намного позже. Согласно одной из точек зрения на канцерогенез, инициация коррелирует с индукцией соматических мутаций, а продвижение - с дальнейшими изменениями экспрессии генов и количества копий. Канцерогенез, по-видимому, связан с активностью большого количества генов. К ним относятся гены детоксикации канцерогенных химических веществ, семейство генов репарации ДНК, около 50 или более доминантно действующих протоонкогенов, активируемых мутацией, делецией, транслокацией или амплификацией, а также гены-супрессоры опухолей, потеря которых может способствовать развитию рака. 107, 108

Последовательность событий, наблюдаемых при колоректальном раке и ретинобластоме, может служить полезной моделью канцерогенеза кожи. 107, 108 Ранние события могут соответствовать активирующим мутациям, и различные стадии развития опухоли возникают в результате прогрессирующей потери хромосом или преобразования гетерозиготности в гомозиготность. На основании исследований с XP, ранние события на коже могут соответствовать УФ-индуцированным мутациям. Мало того, что основные генетические дефекты репарации связаны с раком при XP, но и вариации репарации у разных людей также показывают корреляцию с базальноклеточной карциномой. Однако здесь недавние исследования активации ras привели к дилемме. Несколько исследований привели к идентификации активирующих мутаций в Ha- ras и N-ras онкогены в кодоне 61, от солнечного УФ-облучения. 109 ~ 111 Однако, несмотря на более чем 75% от УФ-индуцированных мутаций С до Т переходов на ТС или сайты фотопродукта CC НПР, 112 HA- РАН и N- Ras активации произошло в опухолях на ТТ - сайте и трансверсии ранее не идентифицированы в модельные культурные системы. 112 Очевидно, что необходимо подробное исследование активации онкогенов в ряде систем мыши и человека, чтобы прояснить взаимосвязь между УФ-индуцированными мутациями и активацией ras . Большая часть опухолей кожи человека содержит мутации в гене-супрессоре опухолей p53, которые вызваны УФ-фотопродуктами. 51- 52Это демонстрирует прямую причинную роль УФВ от солнечного света в возникновении одного из мутагенных явлений при канцерогенезе кожи и демонстрирует, что мутации р53 являются ранними событиями, которые влияют на баланс путей гибели клеток по сравнению с мутациями и пролиферацией.

Инактивация генов-супрессоров опухолей была продемонстрирована в ретинобластоме 113, опухоли Вильмса 114 и акустических невриномах, и потеря аллелей, приводящая к преобразованию из гетерозиготности в гомозиготность, по-видимому, является частым следствием прогрессирования опухоли. 108 Высокие уровни рака кожи у пациентов с XP могут быть результатом повышенного уровня УФ-повреждения, вызванного дефектной репарацией, что приводит к активирующим мутациям, инактивации мутаций p53 и нестабильности хромосом. Гены-супрессоры опухоли могут способствовать развитию опухоли за счет дополнительных эффектов на рост клеток и межклеточную регуляцию, а также потерю пути апоптоза из-за гетерозиготности p53. 51, 52Наблюдение, что продвижение может включать изменения в коммуникации между ячейками, согласуется с этой интерпретацией. Промоторы опухоли могут быть факторами окружающей среды, имитирующими действие регуляторных генов. Анализ различных стадий развития кожной опухоли может показаться особенно многообещающим в настоящее время, поскольку доступно так много стадий и так хорошо известны причинные факторы окружающей среды. Значительное сокращение времени индукции рака у пациентов с XP (см. Рис. 15.1 ) указывает на то, что УФ-повреждение и восстановление участвуют как в инициировании, так и в прогрессировании рака кожи и, следовательно, являются критическими факторами на протяжении всего канцерогенного процесса.

Канцерогенез ультрафиолетового излучения

Джеймс Э. Кливер , доктор философии и Дэвид Л. Митчелл

67

Рак кожи возникает в уникально доступных местах и ​​вызывается четко определенными факторами окружающей среды; следовательно, их образование иллюстрирует многочисленные характерные черты канцерогенеза. Хотя о большинстве случаев не сообщается, ежегодная заболеваемость оценивается примерно в 1 миллион, что составляет около 45% всех злокачественных новообразований.  Кожные опухоли у человека составляют около 30% всех новых случаев рака, регистрируемых ежегодно. Эпидемиологические и лабораторные исследования подтверждают прямую причинную роль воздействия солнечного света в индукции рака, и высокая скорость канцерогенеза кожи является прямым результатом высокой мощности дозы от этого возбудителя. И базально-клеточный, и плоскоклеточный карциномы обнаруживаются на подвергнутых воздействию солнечных лучей частях тела (например, на лице и туловище у мужчин, на лице и ногах у женщин); и их частота коррелирует с кумулятивным воздействием солнечного света. Заболеваемость и смертность опухолей увеличиваются с уменьшением широты, соответствующей экспозиции; рак кожи реже встречается у темнокожих людей, чем у светлокожих; и заболеваемость опухолями увеличивается с профессиональным воздействием, например, у владельцев ранчо и рыбаков. Меланома, хотя и связана с воздействием солнечного света, демонстрирует более слабую зависимость от общего воздействия солнечного света и распределение по телу, которое коррелирует с периодически, а не с постоянно воздействующими областями. 

Воздействие прямых солнечных лучей в средних широтах Соединенных Штатов приводит к накоплению средней смертельной дозы для незащищенных клеток человека в течение примерно 30 минут.  Единственный другой канцероген, которому мы подвергаемся и который даже приближается к этим уровням, - это сигаретный дым от очень заядлых курильщиков. Изменения индивидуальной восприимчивости также четко наблюдаются при канцерогенезе кожи. Человеческую кожу можно разделить на типы от I до IV: от людей, которые всегда горят и никогда не загорают, до тех, кто загорает, но никогда не загорает; восприимчивость к раку кожи соответственно меняется.  Но наиболее яркими примерами вариаций в восприимчивости человека являются генетические нарушения человека, которые проявляют повышенную реакцию на воздействие солнечного света. К ним относятся пигментная ксеродермия (XP), синдром Кокейна (CS), трихотиодистрофия (TTD), синдром базально-клеточного невуса (BCNS), синдром диспластического невуса, синдром Ротмунда-Томпсона, порфирии и фенилкетонурия. Некоторые другие расстройства связаны с приобретенной чувствительностью к солнцу, включая полиморфную световую сыпь, актинический ретикулоид, солнечную крапивницу, красную волчанку и болезнь Дарье. Менее специфические факторы, способствующие чувствительности к солнцу, включают тип кожи, расу, цвет глаз и волос, а также склонность к веснушкам; дополнительные факторы могут включать лекарства и иммунологический статус. Воздействие солнечного света также оказывает сильное иммуносупрессивное действие, приводящее к потере антигенпрезентирующих клеток Лангерганса и появлению дискератотических кератиноцитов (апоптотических клеток солнечного ожога) в верхнем эпидермисе.

Эпидемиология

Частота рака кожи и возраст начала

Солнечный свет (УФВ) является основным фактором окружающей среды, который ускоряет клинические симптомы канцерогенеза кожи. Это хорошо установлено для плоскоклеточного и базально-клеточного рака, но некоторые разногласия остаются относительно меланомы. Немеланомный рак кожи - одно из самых распространенных видов рака, ежегодно возникающих в Соединенных Штатах.  На них приходится около 45% всех случаев рака, и заболеваемость растет тревожными темпами и может считаться тихой 20- й.эпидемия века. Роль солнца в возникновении этих видов рака была подтверждена рядом проницательных клинических наблюдений на рубеже веков и впоследствии подтверждена эпидемиологическими исследованиями. Как следствие, существует огромное количество эпидемиологических данных о рисках рака кожи, связанных с географическим положением, типом кожи и различными фотосенсибилизирующими, усиливающими и защитными применениями. Существует также возможность большему риску , при получении экспозиции в детском и подростковом возрасте , чем позже. Таким образом, немеланомный рак кожи является одним из немногих злокачественных новообразований, для которых есть четкие доказательства идентификации возбудителя: компонента солнечного излучения UVB. Связь рака кожи меланомы с воздействием солнца и возможный спектр действия менее ясна , но, по-видимому, связана с острыми ожогами, а не с накопленной дозой.

Важность ДНК как хромофора для более коротких волн иллюстрируется аутосомно-рецессивным заболеванием XP. При этом заболевании нарушение одного клеточного защитного механизма, репарации ДНК, связано с значительным увеличением скорости возникновения плоскоклеточного и базально-клеточного рака и меланомы. 7 Среднее начало рака кожи у населения США в целом приходится на возраст от 50 до 60 лет; у пациентов с XP канцерогенез ускорен, а медиана наступления наступает в пределах первого десятилетия. Это раннее начало является прямым следствием изменений ДНК клеток кожи, вызванных солнечным светом. Понимание значимости этих изменений требует описания фотохимических реакций ДНК, механизмов репарации ДНК и их мутагенных и канцерогенных последствий.

Рисунок 15.1

Возраст появления симптомов XP. Возраст появления кожных симптомов (обычно чувствительность к солнцу или пигментация) был зарегистрирован у 430 пациентов. Возраст начала рака кожи был зарегистрирован у 186 пациентов и сравнивается с возрастным распределением у 29 757 пациентов

Спектр солнечного света и длины волн, ответственные за рак кожи

Ультрафиолетовая часть солнечного спектра, несомненно, является основным фактором рака кожи. Ультрафиолетовое излучение (УФИ) делится на три диапазона длин волн на основе различий в фотохимии и биологической важности. UVA (320–400 нм) является фотоканцерогенным и участвует в фотостарении, но слабо абсорбируется ДНК и белком. Следовательно, соответствующие хромофоры могут включать мишени, которые приводят к выработке активного кислорода и свободных радикалов, которые вторично вызывают повреждение ДНК. UVB (290–320 нм) перекрывает верхний конец спектров поглощения ДНК и белков и является диапазоном, который в основном отвечает за рак кожи из-за прямого фотохимического повреждения ДНК. УФС (240–290 нм) не присутствует в окружающем солнечном свете, но легко вырабатывается ртутными стерилизующими лампами низкого давления. Пиковая длина волны ртутного возбуждения (254 нм) совпадает с пиком поглощения ДНК (260 нм), и эта длина волны имеет большое значение в экспериментальных исследованиях. Поглощение ультрафиолетового излучения стратосферным озоном значительно ослабляет эти длины волн, так что незначительный свет короче 300 нм достигает поверхности Земли. Следовательно, хотя свет UVA и UVB составляет ничтожную часть излучаемых длин волн солнечного излучения (0,0000001%), они в первую очередь ответственны за патологические эффекты солнца. Физическая защита критических клеток кожи достигается за счет пигмента меланина и слоев кератина; Внутриклеточная защита зависит от восстановления повреждений ДНК, антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутаза, глутатионредуктаза и т. д.), эндогенных гасителей свободных радикалов, а также индуцируемых детоксифицирующих ферментов и биохимических систем.Сам по себе меланин может играть две противоположные роли: не только защищать клетки от прямого УФ-повреждения, но и косвенно производить повреждающие свободные радикалы через окислительно-восстановительные реакции, стимулированные УФ-излучением.

МИНДАЛЬНАЯ ТАКСОНОМИЯ

Миндаль является членом семейства розоцветных (розовых), наряду со многими другими древесными фруктами, такими как персики, яблоки, груши, сливы, вишни и абрикосы. В пределах рода Prunus миндаль наиболее близок к персику, и эти две культуры разделяют подрод Amygdalus .Сорта : Десятки сортов миндаля коммерчески выращиваются по всему миру, причем разные центры производства имеют уникальные сорта. 

10 лучших сортов миндаля в Калифорнии:

ПРОИСХОЖДЕНИЕ PRUNUS DULCIS , ИСТОРИЯ ВЫРАЩИВАНИЯ

Миндаль и родственные ему виды произрастают в средиземноморском климатическом регионе Ближнего Востока (от Пакистана к востоку до Сирии и Турции). Миндаль и его близкий родственник, персик, вероятно, произошли от одного и того же предкового вида в южно-центральной Азии.Миндаль был одомашнен, по крайней мере, к 3000 г. до н.э., и, возможно, намного раньше, с тех пор, как дикий миндаль был обнаружен на греческих археологических раскопках, датируемых 8000 г. до н.э. Миндаль был распространен вдоль берегов Средиземного моря в Северной Африке и Южной Европе египтянами, греками и римлянами. Его привезли в Калифорнию в 1700-х годах испанские падре, поселившие Миссию в Санта-Барбаре. Примерно на рубеже веков эта отрасль зародилась в Калифорнии благодаря развитию лучших сортов в конце 1800-х годов. Тарифы на импорт миндаля были введены для защиты отрасли. С тех пор и примерно до 1960 года отрасль росла умеренными темпами, но с тех пор посевные площади и производство увеличились в несколько раз, что сделало Калифорнию явным мировым лидером по производству миндаля. В 2002 году в Калифорнии было более 500 000 акров миндаля.

ПРОИЗВОДСТВО МИНДАЛЯ В МИРЕ И США

Самые свежие статистические данные о производстве в США и мире можно найти на следующих двух веб-сайтах:Мир: Статистический отдел Продовольственной и сельскохозяйственной организации Объединенных Наций (FAOSTAT). ФАОСТАТСША: Национальная служба сельскохозяйственной статистики Министерства сельского хозяйства США (USDA Ag Stats). Статистика сельского хозяйства США

МИНДАЛЬНОЕ БОТАНИЧЕСКОЕ ОПИСАНИЕ

РастениеДерево маленького и среднего размера с раскидистым открытым навесом, обычно 10-15 футов в коммерческих садах. Листья 3-5 дюймов, линейные или слегка яйцевидные, в 3-4 раза длиннее своей ширины, с острыми кончиками и мелкопильчатыми краями.
ЦветыЦветки миндаля по структуре почти идентичны персикам и другим цветкам чернослива, но имеют светло-розовый или белый цвет и ароматные. Цветки имеют 5 лепестков и чашелистиков и много удлиненных тычинок; яичник перигинозный. Цветки расположены сбоку на шпорах или коротких боковых ветвях, а иногда и сбоку на длинных побегах.ОпылениеМиндаль несовместим с собой и требует перекрестного опыления. Опылители (медоносные пчелы) абсолютно необходимы, тем более что прохладная влажная погода может быть в относительно ранний период цветения.ФруктыОрех. Весь плод, включая скорлупу, представляет собой костянку; однако перед сбором урожая кожура сохнет и трескается, обнажая то, что кажется косточкой плода. Плодоношение начинается с 3-4-летних деревьев, максимальная продуктивность - через 6-10 лет. В отличие от своего недолговечного родственника персика, миндальные деревья могут плодоносить более 50 лет. Разбавление не требуется; большая часть цветов должна завязывать плоды для нормального сбора урожая.

Почвы и климат

Глубокие, суглинистые, хорошо дренированные почвы, но хорошо переносят плохие почвы.
Требуется мягкая зима и продолжительное, без осадков, жаркое лето с низкой влажностью.РаспространениеМиндаль прорастает на подвои рассады.ПодвоиСаженцы персика ('Lovell', 'Halford', 'Nemaguard', 'Nemared') являются основными подвоями миндаля в США; саженцы миндаля используются в других частях света.Дизайн посадки, обучение, обрезкаДеревья высаживают прямоугольной или шестиугольной формы с отдельными рядами опылителей и основных сортов, обычно чередующихся друг с другом. Используются сплошные ряды опылителей, так как деревья собирают встряхиванием, и это облегчает сбор урожая без смешивания сортов. Деревья приучают к форме открытого центра в первый год. По достижении зрелости обрезка состоит из удаления водяных ростков, удаления мертвых и мешающих ветвей и прореживания ветвей.

УРОЖАЙ МИНДАЛЯ, ПОРЯДОК УБОРКИ

Зрелость

При созревании корпус раскалывается, и к этому моменту орехи физически отделяются от дерева. Деревья собирают, когда плодовые оболочки внутри навеса открыты, так как они раскалываются в последнюю очередь. Семенная кожура становится коричневой в процессе высыхания и созревания. Задержка сбора урожая увеличивает риск заражения апельсиновыми червями пупка.
Метод сбора урожаяВ Калифорнии деревья собирают механическими вибраторами. Молодые деревья могут быть повреждены шейкерами, поэтому в первые несколько лет их собирают вручную. Затем орехи оставляют сушиться на земле на 1-2 недели, а затем собирают в валки для сбора урожая.Послеуборочная обработкаФрукты можно сушить и очищать от шелухи сразу же или складировать для фумигации против пупочного оранжево-червя после сбора урожая. Орехи сушат нагнетаемым горячим воздухом до тех пор, пока их влажность не достигнет 5-7%. Затем орехи лущатся и очищаются от скорлупы. Орехи в скорлупе можно хранить в контейнерах в течение недель или месяцев до окончательной обработки. Затем орехи очищают от скорлупы и сортируют по размеру и внешнему виду. Наконец, орехи отбеливают для улучшения цвета, затем солят, жарят и / или ароматизируют перед упаковкой.
Место храненияМиндаль можно хранить в течение нескольких месяцев либо без скорлупы, либо без скорлупы, если он сухой, либо очень долгое время в замороженном состоянии (годы). В коммерческих целях орехи для длительного хранения окуриваются от пупочного апельсинового червя и хранятся при температуре ниже 40F.

ВКЛАД МИНДАЛЯ В ДИЕТУ

Миндаль является наиболее широко используемым орехом для изготовления кондитерских изделий, таких как шоколадные батончики, торты, начинки и т. Д. Большая часть урожая жарят, приправляют или солят и продают в банках; битые и мелкие ядра идут в кондитерские изделия. Около 99% миндаля в США перед продажей очищается от скорлупы, а 1% продается без скорлупы. Потребление миндаля на душу населения составляет 0,9 фунта в год, увеличившись вдвое за последние 25 лет.Пищевая ценность на 100 г съедобной части

* Процент рекомендованной суточной нормы, установленной FDA, при условии, что взрослый мужчина весом 154 фунта потребляет 2700 калорий в день.

 КОНТРОЛЬ ВЕСА, ФИЗИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ И ПИТАНИЯ В ПРОФИЛАКТИКЕ РАКА

Способ достижения здоровой массы тела - сбалансировать потребление энергии (потребление пищи и напитков) с расходом энергии (физическая активность). 3 , 15 Избыточный жир в организме можно уменьшить, уменьшив потребление калорий и увеличив физическую активность. Для большинства взрослых сокращение от 50 до 100 калорий в день может предотвратить постепенное увеличение веса, тогда как сокращение на 500 и более калорий в день является общей начальной целью программ похудания. Аналогичным образом, для предотвращения набора веса может потребоваться до 60 минут физической активности умеренной или высокой интенсивности в день, но от 60 до 90 минут физической активности умеренной интенсивности в день могут помочь поддерживать потерю веса для людей, ранее страдающих избыточным весом. 15Самый здоровый способ снизить потребление калорий - это уменьшить потребление добавленных сахаров, насыщенных и трансжиров, а также алкоголя, которые обеспечивают значительное количество калорий, но мало или совсем не содержат необходимых питательных веществ. Потребление калорий можно снизить, уменьшив размер порций пищи (см. Стандартные размеры порций [ Таблица 3 ]) и ограничив потребление продуктов и напитков с высоким содержанием калорий, жиров и / или рафинированных сахаров и содержащих мало питательных веществ ( например, жареные продукты, печенье, торты, конфеты, мороженое и безалкогольные напитки). Такие продукты и напитки следует заменить такими продуктами, как овощи и фрукты, цельнозерновые, бобы и низкокалорийные напитки. 39Люди должны знать, что блюда, подаваемые в заведениях быстрого питания и ресторанах, обычно превышают размеры порций, необходимых для соблюдения рекомендуемой суточной нормы калорий, и часто содержат много скрытых жиров. 39 В них также часто мало овощей, фруктов, цельнозерновых и бобовых. 22 Было доказано, что мониторинг потребления пищи и физической активности является эффективным средством контроля веса.

Таблица ТАБЛИЦА 3. Что считается порцией

Здоровье молодых людей и взрослых, которыми они станут, критически связано с формированием здорового образа жизни в детстве. 41 Факторы риска, такие как избыточный вес, нездоровый режим питания и отсутствие физической активности в детстве и подростковом возрасте, могут привести к повышенному риску развития рака, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, гипертонии и остеопороза в более позднем возрасте. 41 Дети, которые принимают привычки здорового образа жизни в раннем возрасте, с большей вероятностью будут продолжать их на протяжении всей жизни. Около половины молодых людей, которые имели избыточный вес в детстве, сохранят избыточный вес во взрослом возрасте 42 ; 70% тех, кто имеет избыточный вес к подростковому возрасту, останутся полными во взрослом возрасте. 18 По этим причинам усилия по установлению здорового веса и моделей набора веса следует начинать в детстве.

2. Ведите физически активный образ жизни.

• • Взрослые: занимайтесь умеренной или высокой физической активностью не менее 30 минут, сверх обычных, 5 или более дней в неделю. Желательно от 45 до 60 минут преднамеренной физической активности.

• • Дети и подростки: занимайтесь умеренной или высокой физической активностью не менее 60 минут в день не менее 5 дней в неделю.

Преимущества физической активности

Научные данные показывают, что физическая активность может снизить риск возникновения нескольких типов рака, включая рак груди, толстой кишки, простаты и эндометрия. 3 , 29 , 43 Хотя научных доказательств для многих других видов рака нет, ассоциации могут существовать. Физическая активность влияет на риск рака по-разному. 44 Регулярная и преднамеренная физическая активность помогает поддерживать здоровую массу тела за счет баланса между потреблением калорий и расходом энергии. 45 Другие механизмы, с помощью которых физическая активность может помочь предотвратить определенные виды рака, могут включать как прямые, так и косвенные эффекты, включая регулирование половых гормонов, инсулина, простагландинов и различные положительные эффекты на иммунную систему.3 , 46 , 47 Преимущества физически активного образа жизни намного превосходят снижение риска рака и обеспечивают другие важные преимущества для здоровья 3, включая ассоциации со сниженным риском других хронических заболеваний, таких как болезни сердца, диабет, остеопороз и гипертония. 48

Виды деятельности

Обычные занятия - это те, которые выполняются на регулярной основе в рамках повседневной жизни. Эти действия включают в себя те, которые выполняются на работе (например, ходьба от гаража до офиса), дома (например, подъем по лестнице), а также те, которые считаются повседневными действиями (например, одевание и купание). Обычно они имеют низкую интенсивность и непродолжительность. Преднамеренные действия - это действия, которые выполняются в дополнение к этим обычным действиям. Эти мероприятия часто планируются и часто проводятся на досуге, для упражнений, фитнеса или транспорта, чтобы намеренно дополнить другие повседневные занятия. Эти действия варьируются от поездки на велосипеде или пробежки до более целенаправленной физической активности в течение дня, например, прогулки для использования общественного транспорта вместо вождения.49 Энергичная деятельность обычно задействует большие группы мышц и вызывает заметное увеличение частоты сердечных сокращений, глубины и частоты дыхания, а также потоотделения. 49 Эти занятия можно выполнять в самых разных условиях: на работе, на отдыхе, дома или в саду, а также с друзьями или семьей. 49

Рекомендуемый объем общей и преднамеренной активности

Хотя оптимальная интенсивность, продолжительность и частота физической активности, необходимые для снижения риска рака, неизвестны, данные свидетельствуют о том, что по крайней мере 30 минут умеренной или высокой активности в дополнение к обычным действиям, выполняемым в течение дня, могут помочь снизить риск рака. Накапливаются данные о том, что от 45 до 60 минут в 5 или более дней в неделю могут быть оптимальными для снижения риска рака толстой кишки и груди. 3 Имеются ограниченные данные о том, является ли физическая активность наиболее защитной, если она выполняется в течение одного сеанса или поэтапно в течение дня, но разумно предположить, что пользу можно накапливать в отдельных сеансах продолжительностью от 20 до 30 минут каждое.

Данные показывают, что 60 минут умеренной или высокой активности 5 или более дней в неделю помогают предотвратить увеличение веса и ожирение. 15 , 50 Помогая поддерживать вес, физическая активность в течение 60 минут в течение 5 или более дней в неделю может оказывать косвенное влияние на снижение риска развития рака, связанного с ожирением. 51 , 52 , 53 , 54 - 55 Помимо воздействия на ожирение, физическая активность, по-видимому, оказывает и другие эффекты на снижение риска рака толстой кишки и груди, даже если физическая активность начинается лишь в более зрелом возрасте. 55

Для людей, которые в основном малоподвижны или только начинают программу физической активности, постепенное увеличение физической активности умеренной интенсивности до 30 минут в день по крайней мере 5 дней в неделю обеспечит существенную пользу сердечно-сосудистой системы. 56 , 57По достижении этой продолжительности увеличение интенсивности до высоких уровней может еще больше улучшить пользу для здоровья тех людей, которые могут тренироваться с такой интенсивностью. Большинство детей и молодых людей могут безопасно заниматься умеренной физической активностью без консультации со своим врачом. Однако мужчинам старше 40 лет, женщинам старше 50 лет и людям с хроническими заболеваниями и / или установленными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний следует проконсультироваться со своим врачом перед началом интенсивной программы физической активности. Периоды растяжки и разминки до и после активности могут снизить риск травм опорно-двигательного аппарата и болезненности мышц.

Лица, которые уже ведут активный образ жизни не менее 30 минут в большинство дней недели, должны стремиться накопить 60 минут активности средней или большей интенсивности в большинство дней недели. Избранные примеры умеренной и активной деятельности представлены в таблице 4 .

ТАБЛИЦА ТАБЛИЦА 4. Примеры физических нагрузок средней и высокой интенсивности

ПРАВИЛА АМЕРИКАНСКОГО РАКОВОГО ОБЩЕСТВА ПО ПИТАНИЮ И ФИЗИЧЕСКОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

Социальные, экономические и культурные факторы сильно влияют на индивидуальный выбор диеты и физической активности. Хотя многие американцы хотели бы вести здоровый образ жизни, многие сталкиваются с серьезными препятствиями, которые затрудняют соблюдение правил диеты и активности. Действительно, современные тенденции в сторону увеличения размеры порций, а также потребление высококалорийных продуктов быстрого приготовления, напитки и питание в ресторанах, а также снижение уровня физической активности способствуют эпидемии ожирения среди американцев всех возрастов и во всех слоях населения. Увеличение продолжительности рабочего дня и увеличение количества домашних хозяйств с несколькими наемными работниками сокращают количество времени, доступного для приготовления еды, что приводит к увеличению потребления высококалорийной пищи вне дома, зачастую менее питательной, чем продукты, приготовленные дома. Большие порции и высококалорийные продукты широко используются в маркетинге ресторанами, супермаркетами и пищевыми компаниями.  уменьшенные свободное время, растущая зависимость от автомобилей для транспортировки, а также повышение доступности электронных развлечений и средств массовой коммуникации способствует снижению физической активности. Все больше данных указывает на связь между искусственной средой и уровнями ожирения и физической активности. Плохой доступ к тротуарам, паркам и местам отдыха связан с повышенным риском ожирения, тогда как районы, которые способствуют прогулкам и безопасному физическому отдыху, имеют более низкую распространенность ожирения. 

Рост ожирения и недостаточной физической активности вызывает особую озабоченность у ряда групп населения, включая детей, которые на протяжении всей жизни вырабатывают поведенческие модели, влияющие на здоровье, и у населения с низкими доходами, которое сталкивается с дополнительными проблемами, поскольку в близлежащих магазинах часто не хватает доступных и привлекательных здоровых продуктов. продукты и соображения безопасности ограничивают возможности для физической активности.

Содействие улучшенному питанию и увеличению физической активности в сообществах потребует множества стратегий и смелых действий, начиная от реализации программ по укреплению здоровья на местах, на рабочем месте и других программ по укреплению здоровья до политик, влияющих на планирование сообщества, транспорт, физическое воспитание в школах и услуги питания. . Особые усилия потребуются для обеспечения того, чтобы все группы населения имели доступ к выбору здоровой пищи и возможности для физической активности. Государственным и частным организациям на местном, государственном и национальном уровнях необходимо будет разработать новую политику и перераспределить или расширить ресурсы для содействия необходимым изменениям. В частности, у специалистов в области здравоохранения и лидеров сообществ есть новые возможности для обеспечения лидерства и содействия изменениям политики в своих сообществах.

Уроки, извлеченные из табачной эпидемии, демонстрируют силу социального контекста в изменении поведения в отношении здоровья. Потребление сигарет на душу населения среди взрослых резко возросло с 1910 по 1964 год, когда в первом общем отчете хирурга США была опубликована информация о вреде курения для здоровья. Однако только государственное образование привело к постепенному снижению потребления сигарет с 1964 до начала 1980-х годов. Это было последующее внедрение подходов к политике в масштабах всего сообщества, которые привели к гораздо большему сокращению курения сигарет среди детей и взрослых, начиная с середины 1980-х годов. К ним относятся ограничения на рекламу сигарет, повышение цен на табачные изделия за счет налогообложения, законы, предотвращающие воздействие пассивного курения в общественных местах, и ограничения доступа детей к табачным изделиям. Лишь недавно общины начали рассматривать политические подходы, которые могли бы способствовать лучшему питанию и физической активности на уровне населения. Государственные, частные и общественные организации в настоящее время рассматривают меры политики и стратегии, которые могли бы помочь людям выбрать более здоровые модели питания и физической активности

Рекомендации для индивидуального выбора

Примерно две трети американцев страдают избыточным весом или ожирением. Доля детей, подростков и взрослых мужчин с избыточным весом или ожирением продолжала расти в течение 2004 года, хотя сейчас эта тенденция стабилизировалась среди взрослых женщин. Кроме того, многие американцы менее физически активны, чем это необходимо для здоровья. Больше не ведется серьезных медицинских дебатов о том, является ли ожирение, распространенность которого удвоилась за последние 25 лет, серьезной проблемой для здоровья в Соединенных Штатах, увеличивая риск нескольких видов рака, а также ишемической болезни сердца, диабета 2 типа. и другие медицинские проблемы. Для большинства людей в Соединенных Штатах увеличение веса является результатом сочетания чрезмерного потребления калорий и недостаточной физической активности. Таким образом, хотя по-прежнему существует подлинная научная неопределенность в отношении того, как конкретные аспекты избыточного ожирения, чрезмерного потребления энергии и отсутствия физической активности связаны с раком, нет никаких дискуссий о том, представляют ли они серьезную и растущую проблему для здоровья.

1. Поддерживайте здоровый вес на протяжении всей жизни.

• • Сбалансируйте потребление калорий с физической активностью.

• • Избегайте чрезмерного набора веса на протяжении всего жизненного цикла.

• • Достичь и поддерживать здоровый вес, если в настоящее время имеется избыточный вес или ожирение.

Масса тела и риск рака

В Соединенных Штатах на избыточный вес и ожирение приходится от 14% до 20% всей смертности от рака. Избыточный вес и ожирение , очевидно , связано с повышенным риском развития многих видов рака, включая рак молочной железы у женщин в постменопаузе, толстой кишки, эндометрия, аденокарциномы пищевода и почек . Имеются убедительные доказательства того, что ожирение также увеличивает риск рака поджелудочной железы, желчного пузыря, щитовидной железы, яичников и шейки матки, а также множественной миеломы, лимфомы Ходжкина и агрессивного рака простаты. Эти результаты подтверждаются как эпидемиологическими исследованиями на людях, так и другими исследованиями.Считается, что избыточный вес и ожирение влияют на риск этих видов рака через множество механизмов, некоторые из которых специфичны для определенных типов рака. Эти механизмы включают влияние на метаболизм жиров и сахара; иммунная функция; уровни нескольких гормонов, включая инсулин и эстрадиол; факторы, регулирующие пролиферацию и рост клеток, такие как инсулиноподобный фактор роста-1; и белки, которые делают гормоны более или менее доступными для тканей, такие как глобулин, связывающий половые гормоны.  Избыточный вес и ожирение могут увеличить риск аденокарциномы пищевода за счет увеличения риска гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и пищевода Барретта. 

Большинство исследований энергетического дисбаланса и рака сосредоточено на повышенных рисках, связанных с избыточным весом и ожирением. Недавние исследования, посвященные преднамеренной потере веса, показывают, что похудание может снизить риск рака груди. Было показано, что хирургическое вмешательство для лечения патологического ожирения и кратковременной преднамеренной потери веса улучшает чувствительность к инсулину и биохимические показатели метаболизма гормонов, которые, как предполагается, вносят вклад в взаимосвязь между ожирением и некоторыми видами рака. Также было показано, что хирургическое удаление внутрибрюшного жира снижает метаболический синдром. Несмотря на то, что наши знания о взаимосвязи между потерей веса и риском рака являются неполными, людей с избыточным весом или ожирением следует поощрять и поддерживать в их усилиях по снижению веса.

Достижение и поддержание здорового веса

Здоровый вес зависит от роста человека, поэтому рекомендации относительно здорового веса часто выражаются в виде индекса массы тела (ИМТ). ИМТ рассчитывается делением массы тела в килограммах на рост в метрах в квадрате. 2 Точные пороговые значения для здорового веса несколько произвольны, но для большинства американцев эксперты считают ИМТ в пределах от 18,5 до 25,0 кг / м 2 здоровым, ИМТ от 25,0 до 29,9 - избыточным весом и ИМТ 30,0. и более ожирением.