Статьи

Повышенный риск рака легких у лиц с семейным анамнезом этого заболевания:

объединенный анализ Международного консорциума по раку легких (перевод с английского 73)

Мишель Л. Коте , 1, * Мей Лю , 2, * Стефано Бонасси , 3 Моника Нери , 3 Энн Г. Шварц , 1 Дэвид К. Кристиани , 4 Маргарет Р. Шпиц , 2 Джошуа Э. Мускат , 5 Гад Реннерт , 6 Катя К. Абен , 7 Ангелин С. Эндрю , 8 Владимир Бенко , 9 Хайке Бикебеллер , 10 Паоло Боффетта , 11 12 Герман Бреннер Пол Бреннан , , 13 Эрик Дж. Дуэлл , 14 Элеонора Фабианова , 15 Джон К. Филд , 16 Ленка Форетова , 17 Сорен Фриис , 18 Кертис С. Харрис , 19 Ивана Холкатова , 9 Юн-Чул Хонг , 20 Долорес Исла , 21 Владимир Янут , 22 Ламбертус А. Кименей , 23 года Чикако Киёхара , 24 года Цин Лан , 25 лет Филип Лазарус , Иоланта Лиссовска , 27 лет 26 лет Лоик Ле Маршан , 28 Дана Матес , 29 Кейтаро Мацуо , 30 Хосе И. Майордомо , 21 Джон Р. Маклафлин , 31 Хэл Моргенштерн , 32 Хайко Мюллер , 13 Ирен Орлоу , 33 Бернард Дж. Парк , 34 Мила Пинчев , 6 Олайде Ю. Раджи , 16 Хеди С. Реннерт , 6 Питер Руднаи , 35 Аделина Сеоу , 36 Изабель Штукер , 37 Неонила Сезениа-Дабровска , 38 М. Дон Тир , 39 Анн Тьоннелан , 18 Донателла Уголини , 40 Хенрикус Ф.М. ван дер Хейден , 23 Эрих Вихманн , 41 , 46 Джон К. Винке , 42 Пенелла Дж. Уолл , 37 Пинг Ян , 43 Давид Заридзе , 44 Цзо-Фэн Чжан , 45 Кэрол Дж. Этцель , 2, ** и Райджин Дж. Хунг , 31,*

Семейная агрегация рака легкого существует после учета курения сигарет. Однако степень влияния семейного анамнеза на риск в зависимости от статуса курения, гистологии, относительного типа и этнической принадлежности недостаточно хорошо описана. Этот объединенный анализ включал 24 исследования случай-контроль, проведенные Международным консорциумом по раку легких. В каждом исследовании собирались данные о возрасте начала/интервью, поле, расе/этнической принадлежности, курении сигарет, гистологии и семейном анамнезе первой степени рака легких. Были проанализированы данные 24 380 случаев рака легких и 23 305 здоровых людей. Модели безусловной логистической регрессии и обобщенные оценочные уравнения использовались для оценки отношения шансов и 95% доверительных интервалов.

Результаты

У лиц с родственником первой степени родства, больным раком легкого, риск рака легкого увеличился в 1,51 раза после поправки на курение и другие потенциальные искажающие факторы (95% ДИ: 1,39, 1,63). Связь была самой сильной для тех, у кого в семье был брат или сестра, после корректировки (ОШ = 1,82, 95% ДИ: 1,62, 2,05). Модифицирующего эффекта по гистологическому типу не обнаружено. Никогда не курившие показали более низкую связь с положительным семейным анамнезом рака легких (ОШ = 1,25, 95% ДИ: 1,03, 1,52), немного сильнее для тех, у кого был больной брат или сестра (ОШ = 1,44, 95% ДИ: 1,07, 1,93), после корректирование.

Выводы

Повышенный риск среди никогда не куривших и сходные величины влияния семейного анамнеза на риск рака легких по гистологическим типам предполагают, что семейная агрегация рака легких не зависит от тех, которые связаны с курением сигарет. В то время как роль генетической изменчивости в этиологии рака легкого еще предстоит полностью охарактеризовать, оценка семейного анамнеза доступна немедленно, и люди с положительным анамнезом представляют группу более высокого риска.

Перейти к:

Введение

Рак легких является основной причиной смертности от рака во всем мире ( 1 ). Нынешние и бывшие курильщики подвергаются наибольшему риску, но рак легких встречается среди некурящих с разной частотой в разных странах ( 2 ). Связь между курением сигарет и повышенным риском рака легких в настоящее время бесспорна. Несмотря на это, менее чем у 20% курильщиков развивается рак легких, что позволяет предположить, что влияние воздействия табачного дыма зависит от других переменных, включая индивидуальную восприимчивость ( 3 ).). Поиск гена или генов, связанных с восприимчивостью, все еще находится в зачаточном состоянии. Полногеномные ассоциативные исследования показали, что хромосомная область 15q24-25.1, которая содержит гены субъединиц никотинового ацетилхолинового рецептора, связана с повышенным риском рака легких у когда-либо куривших ( 4-6 ) . Эти результаты были воспроизведены среди людей с семейным анамнезом рака легких, и относительный риск рака легких, связанный с маркерами в этой области, намного выше для семейных случаев по сравнению с относительным риском, наблюдаемым среди спорадических случаев ( 7 ). Анализ сцепления в семьях с агрегацией рака легкого также выявил область на хромосоме 6q23-25, связанную с риском развития рака легкого ( 8 ).). Клиническое значение этих результатов до сих пор неясно. В то же время были разработаны модели риска развития рака легких с использованием эпидемиологических данных, а наиболее экономичные модели как для тех, кто когда-либо курил, так и для тех, кто никогда не курил, включают в себя переменную рака в семейном анамнезе ( 9 ).

Разработка моделей риска рака легких имеет жизненно важное значение, учитывая отчет Национального исследования легких по скринингу (NLST), в котором предполагается, что низкодозовая спиральная компьютерная томография (КТ) может снизить смертность от рака легких на 20% ( 10 ). Следует отметить, что эти результаты были получены среди лиц в возрасте 55–74 лет с историей курения более 30 пачек лет, и их не следует распространять на другие группы населения ( 11 ). Важнейшим компонентом успешной программы скрининга является определение группы высокого риска. До тех пор, пока не будут разработаны протоколы скрининга, основными рекомендациями по снижению риска рака легких остаются отказ от курения, отказ от курения и ограничение воздействия известных канцерогенов (например, радона, табачного дыма в окружающей среде) ( 12 ).

Родственники людей с раком легких могут подвергаться более высокому риску рака легких, чем население в целом. Различные небольшие исследования предоставили доказательства того, что семейная агрегация рака легкого существует после поправки на агрегацию курения сигарет и тип семейного родства ( 13 , 14 ). В этом исследовании мы провели объединенный анализ данных, предоставленных Международному консорциуму по раку легких, чтобы более подробно описать семейную агрегацию рака легких. Учитывая большой размер выборки этого анализа, мы смогли провести анализ подгрупп, изучая риск по полу, расе / этнической принадлежности, гистологическому типу, возрасту на момент постановки диагноза и статусу курения.

Перейти к:

Материалы и методы

Исследуемая популяция

Международный консорциум по раку легких (ILCCO) был создан в 2004 г. с целью обмена сопоставимыми данными эпидемиологических исследований рака легких для достижения большей эффективности, чем в случае отдельных исследований. На сегодняшний день в ILCCO включено 57 исследований рака легких. Более подробная информация о целях, руководящих принципах и политике ILCCO описана в Hung et al. ( 15 ).

Для включения в основной анализ семейной агрегации рака легкого были установлены следующие минимальные критерии. В каждом исследовании должны быть собраны данные о статусе рака легких, возрасте на момент постановки диагноза, статусе курения пробанда и жизненном статусе (живой/умерший) для матери, отца и братьев и сестер в каждом случае и контрольном пробанде. Дополнительные анализы были проведены в 5 исследованиях, в которых также собирался статус курения каждого родственника в дополнение к минимальным переменным. Институциональное одобрение и письменное информированное согласие от всех субъектов были получены исследователем в каждом исследовательском центре для каждого первоначального исследования, а их деидентифицированные данные были представлены в ILCCO для объединения.

Статистические методы

Данные на индивидуальном уровне из каждого исследования включали следующие демографические переменные для больных и контрольных субъектов (называемых пробандами): пол, этническая принадлежность, возраст на момент постановки диагноза (случаи) или интервью (контрольная группа), образование, статус курения и стаж. курение и гистологическая классификация (только случаи). Никогда не курильщиками были люди, которые сообщили о выкуривании менее 100 сигарет в течение своей жизни. Бывшими курильщиками считались лица, сообщившие о прекращении курения как минимум за 2 года до интервью. Вопросы относительно этих данных были решены исследователем первоначального исследования.

Относительные риски рака легких, связанные с наличием родственника первой степени родства с раком легких, оценивали с использованием моделей безусловной логистической регрессии для расчета отношения шансов (ОШ) и 95% доверительных интервалов. Оценки были скорректированы с учетом переменных, которые значительно различались между пробандами или ранее было показано, что они связаны с раком легких (пол, образование, этническая принадлежность, статус курения, стаж курения) и для места проведения исследования. Модели логистической регрессии были созданы для любого родственника первой степени родства с раком легких, а затем стратифицированы по типу родственника (отец, мать, брат или сестра). Чтобы изучить взаимодействие между семейной историей и расой, в регрессионную модель была добавлена ​​мультипликативная переменная этих двух факторов. Для всех анализов подгрупп, кроме гистологического, контроли были ограничены теми, кто был из той же популяции (например, в азиатском анализе подгруппы использовались только азиатские контроли). Для гистологических подгрупп использовали все контроли (n=23305). Для подмножества исследований, в которых собиралась информация на индивидуальном уровне как о пораженных, так и о здоровых отцах, матерях, братьях и сестрах, в дополнение к пробандам, были созданы регрессионные модели обобщенного оценочного уравнения (GEE), чтобы определить, влияет ли семейный риск рака легких на присутствовал после поправки на факторы риска среди родственников пробандов. Эти модели корректируют корреляцию между членами семьи ( Модели регрессии обобщенного оценочного уравнения (GEE) были созданы для определения наличия семейного риска рака легких после корректировки факторов риска среди родственников пробандов. Эти модели корректируют корреляцию между членами семьи ( Модели регрессии обобщенного оценочного уравнения (GEE) были созданы для определения наличия семейного риска рака легких после корректировки факторов риска среди родственников пробандов. Эти модели корректируют корреляцию между членами семьи (16 ) и с поправкой на пол и статус курения каждого родственника первой степени родства. Во-первых, набор данных был ограничен родственниками первой степени родства, и каждому субъекту была назначена переменная, указывающая, был ли каждый человек связан со случайным или контрольным пробандом. Затем были построены модели GEE для оценки относительных рисков в случае родственников по сравнению с контрольными родственниками, с поправкой на возраст пробанда, пол пробанда, пол родственника, статус курения пробанда и статус курения родственника. SAS (Cary, NC) Version 9.2 использовался для всех анализов.

72

Родственник первой степени родства с колоректальным раком: что мы упускаем? 

(перевод с английского)

Поскольку колоректальный рак (КРР) вносит значительный вклад в глобальное бремя рака , а также распространена семейная кластеризация КРР, относительно большая часть населения будет иметь родственника первой степени родства (родитель, родной брат, сестра или родственник). потомство) с КРР. Хотя популяционные данные о распространенности распространенных видов рака в семейном анамнезе все еще скудны, по оценкам, около 5% населения США имеют по крайней мере одного родственника первой степени родства с КРР . У некоторых будет только один родственник с диагностированным КРР в более старшем возрасте, тогда как у других может быть два или более родственников, диагностированных в возрасте до 50 лет. Те, у кого есть один родственник первой степени родства, имеют в 2 раза более высокий риск КРР, те, у кого есть два или более родственника, - в 4 раза, независимо от возраста на момент постановки диагноза.

Что лежит в основе этого повышенного риска? Известны генетические мутации, вызывающие семейный аденоматозный полипоз толстой кишки и синдром Линча (также называемый наследственным неполипозным колоректальным раком), два наиболее характерных наследственных синдрома, которые составляют примерно 5% всех случаев CRC. При семейном аденоматозном полипозе мутации зародышевой линии происходят в гене APC , который является частью сигнального пути Wnt/wingless ; наследственный неполипозный колоректальный рак характеризуется микросателлитной нестабильностью, вызванной мутациями зародышевой линии в генах репарации несоответствия (например, MLH1 и MSH2 ). Описаны и другие наследственные синдромы, такие как MYH-ассоциированный полипоз  и семейный колоректальный рак типа X .

Мы можем предположить, что несемейный КРР может быть результатом еще не определенной наследственной восприимчивости в сочетании с соответствующими воздействиями окружающей среды. Эта предрасположенность может быть связана с комбинацией высокочастотных вариаций с низкой пенетрантностью в тех же генах, которые участвуют в наследственных синдромах; в генах других путей; или в генах, кодирующих ферменты, участвующие в других видах репарации ДНК или в метаболизме канцерогенов, питательных веществ и т. д. В настоящее время признаны наиболее важными факторами окружающей среды, повышающими риск несемейного колоректального рака, включая избыточный вес, потребление обработанного и красного мяса, употребление алкоголя и курение, в то время как физическая активность, использование нестероидных противовоспалительных препаратов и постменопаузальных гормонов, а также относительно высокое потребление продуктов, богатых кальцием, витамином D, фолиевой кислотой. Повышенный риск CRC среди тех, у кого есть родственник первой степени с CRC, может быть объяснен рецессивным геном и / или общей средой в течение определенного периода времени. Некоторые обсервационные исследования показывают совместное влияние семейного анамнеза у родственника первой степени родства и факторов окружающей среды на риск КРР. Например, Ле Маршан и др. в крупном мультиэтническом популяционном исследовании CRC на основе метода «случай-контроль» на Гавайях наблюдали несколько взаимодействий между образом жизни и семейным анамнезом CRC первой степени (родители или братья и сестры). При использовании суммарного показателя образа жизни не было обнаружено связи семейного анамнеза с риском колоректального рака среди мужчин, которые лишь умеренно подвергались воздействию факторов риска окружающей среды. Напротив, отношение шансов для мужчин с семейным анамнезом и высоким терцильным риском для всех переменных образа жизни составило 11,7 (95% доверительный интервал, 5,8-23,9). После поправки на другие ковариаты потребление говядины и алкоголя, в частности, показало сильную связь с семейным анамнезом первой степени в повышении риска КРР среди мужчин. Напротив, среди женщин не наблюдалось взаимодействия семейной истории и образа жизни. В «Исследовании здоровья медсестер», проспективном когортном исследовании среди женщин-медсестер, в котором семейный анамнез КРР у родителей или братьев и сестер оценивался с помощью вопросника через несколько временных интервалов, Fuchs et al. показали, что, хотя потребление фолиевой кислоты имело только минимально обратную связь среди женщин без родственников первой степени родства с колоректальным раком, более высокое потребление фолиевой кислоты было связано с существенно сниженным риском среди женщин с родственниками первой степени родства. Кроме того, влияние семейного анамнеза CRC на риск рака толстой кишки было заметно уменьшено среди пользователей поливитаминов. Основываясь на этих выводах, авторы предположили, что люди с семейным анамнезом, которые принимают поливитаминные добавки более 5 лет, могут снизить риск развития рака толстой кишки почти на 50%. Этот эффект не наблюдался у тех, у кого не было родственников первой степени родства с КРР. В этом же исследовании потребление алкоголя от умеренного до сильного, по-видимому, увеличивало риск, связанный с семейным анамнезом первой степени у этих женщин. Исследование здоровья женщин в штате Айова, однако, показало, что связь большинства пищевых компонентов с заболеваемостью раком толстой кишки была одинаковой для лиц с семейным анамнезом КРР у родственников первой степени родства и без него, хотя потребление общего кальция, витамина Е, пищевых волокон, фрукты и овощи были обратно связаны с раком толстой кишки только среди тех, у кого не было семейного анамнеза.

Несколько других исследований оценивали совместное влияние семейного анамнеза на родственника первой степени родства и факторы окружающей среды , и результаты, похоже, не согласуются. Несоответствия могут быть объяснены очевидными различиями между исследованиями, такими как различия в дизайне, географическом ареале, этнических и расовых характеристиках и т. д. Различия в определении «положительного семейного анамнеза у родственника первой степени родства» и в методах сбора данных могут также существуют.

Семейный анамнез CRC обычно оценивается с помощью анкет, заполняемых самостоятельно. Точность данных, о которых сообщают сами, может быть не оптимальной; наиболее важным является риск занижения данных: Glanz et al. заметили, что более четверти тех, у кого есть братья, сестры или родители с КРР, сообщили об отсутствии родственников первой степени родства с КРР. Знание о CRC и стадии диагноза, по-видимому, было самым сильным предиктором осведомленности о пораженных родственниках первой степени родства. Когда рак родственника был диагностирован в раннем возрасте, брат, сестра или ребенок статистически значимо реже знали об этом. В исследовании «случай-контроль», в котором сравнивались данные о раке, сообщаемые самими людьми, и семейный анамнез, связанный с базой данных, не наблюдалось последовательной разницы между случаями и контролем в точности самоотчетов. В этом исследовании более высокая осведомленность о пострадавших членах семьи наблюдалась среди молодых людей по сравнению с более старшими субъектами. Авторы пришли к выводу, что испытуемые в условиях исследования случай-контроль могут точно сообщать семейные истории нескольких распространенных видов рака и что они могут делать это без наблюдаемой систематической ошибки припоминания . В относительно крупном исследовании случай-контроль чувствительность самооценки положительного семейного анамнеза оценивалась в 0,87 среди случаев и 0,82 среди контрольной группы, а специфичность оценивалась в 0,97 в обеих группах. Хотя всегда может быть полезно проверить как отрицательный, так и положительный семейный анамнез путем просмотра медицинских записей или связи с регистрами рака, записи также могут быть неточными, в зависимости от интервьюера и метода, используемого для оценки семейного анамнеза.

В большинстве исследований, оценивающих совместное влияние семейного анамнеза и факторов окружающей среды, семейный анамнез у родственника первой степени родства обычно грубо резюмируется как бинарный показатель (да/нет). Количество и возрастное распределение заболевших и здоровых родственников, а также семейные структуры не учитывались ни в дизайне, ни в анализе этих исследований. При условии сбора информации о размере семьи, структуре и возрасте членов семьи подход, недавно предложенный Yasui et al., используя эмпирическую байесовскую оценку семейного относительного риска, можно более четко определить влияние модификации фактора риска окружающей среды на семейный относительный риск и наоборот.

Мы, безусловно, можем что-то упустить, если не будем учитывать семейный анамнез в качестве модификатора потенциального эффекта при оценке воздействия окружающей среды, и наоборот: когда мы изучаем семейный риск, необходимо учитывать потенциальные совместные эффекты с воздействием окружающей среды. Последнее может иметь значение не только для несемейного КРР, но и для установленных наследственных синдромов, таких как наследственный неполипозный колоректальный рак. Тот факт, что клинические проявления наследственных неполипозных опухолей колоректального рака различаются между регионами мира и меняются с течением времени, убедительно свидетельствует о том, что факторы окружающей среды играют важную роль в развитии этих синдромов  Например, часто встречающиеся опухоли при синдроме наследственного неполипозного колоректального рака в развитых странах изменились так же, как и спорадические опухоли: опухоли желудка казались обычным явлением в начале 1900-х годов, тогда как колоректальные опухоли в настоящее время наиболее распространены при наследственном неполипозном колоректальном раке. Кроме того, различия в возрасте на момент начала заболевания, неполная пенетрантность заболевания и половые различия в пенетрантности среди носителей одной и той же мутации восстановления несоответствия также предполагают, что факторы окружающей среды могут играть роль в наследственном неполипозном колоректальном раке, связанном с канцерогенезом . Подобно потенциальной связи между курением и микросателлитной нестабильностью при спорадическом КРР , употребление табака, по-видимому, модулирует клинические проявления наследственного неполипозного колоректального рака. На сегодняшний день данные о взаимодействии генов с окружающей средой при наследственном синдроме неполипозного колоректального рака ограничены, хотя данные о курении заслуживают изучения других факторов образа жизни.

Как указали Young и Jass  в одном из недавних выпусков этого журнала, помимо этих хорошо охарактеризованных семейных синдромов существуют и другие пути, в том числе синдромы CRC, ассоциированные с гиперметилированием, при которых характер лежащей в основе генетической причины семейной раковые заболевания еще предстоит идентифицировать, и, возможно, необходимо рассмотреть возможность изменения потенциального эффекта под воздействием факторов окружающей среды, таких как доступность доноров метильных групп.

В заключение, тщательная оценка переменной «родственник первой линии с КРР» в общей популяции может не только выявить относительно редкие семьи с экстремальным риском развития рака, но и выявить большее число лиц с умеренно повышенным риском развития рака. Полногеномный скрининг может быть особенно интересен среди этой группы для дальнейшего выявления комбинаций генетических вариантов с низкой пенетрантностью, которые в сочетании с факторами окружающей среды могут влиять на повышенный риск CRC. Конечно, эта переменная также имеет большое значение в программах скрининга. Люди из групп высокого риска могут больше принимать советы по изменению образа жизни, повышая эффективность программ вмешательства.

Полногеномные ассоциативные исследования: насколько предсказуемым является риск рака у человека?

От чрезмерного энтузиазма до научных оценок и суровой реальности время, необходимое для этого перехода, в последнее время резко сократилось. Поскольку технология высокопроизводительного скрининга быстро развивается, она позволяет тестировать новые концептуальные проекты исследований для лечения очень сложных заболеваний, таких как рак. Одновременное профилирование экспрессии тысяч генов с помощью микрочипов вызвало оптимизм десять лет назад. Считалось, что мы можем перейти от эмпирической, общей системы стадирования опухоль – узел – метастаз к более точной и индивидуализированной прогностической и прогностической молекулярной системе, основанной на сигнатурах экспрессии генов. Однако примерно 9 лет спустя представление о том, что одни данные профилирования экспрессии генов имеют ограничения в клинической практике, все чаще принимается. .

Подобный сверхоптимизм был порожден за последние 2–3 года исследованиями общегеномных ассоциаций (GWA). Эти исследования стали очень популярными, потому что они могут выявить множество достоверных воспроизводимых ассоциаций между генетическими вариантами и заболеваниями у людей. Многие новые локусы и генетические варианты, описанные впервые, были идентифицированы с помощью сканирования всего генома. Считалось, что люди, несущие однонуклеотидный полиморфизм (SNP) высокого риска, сталкиваются с повышенным риском развития рака. Таким образом, несколько компаний уже коммерциализировали эти «ДНК-чипы», предлагая клиентам, платящим 1000 долларов США, возможность быть информированными об их индивидуальном риске развития рака или других распространенных сложных заболеваний .. Однако насколько надежны генетические данные, предоставленные исследованиями GWA, и готовы ли они к первичному клиническому использованию?

Беспристрастный дизайн исследований GWA, включая большой размер выборки и исследования репликации, позволил идентифицировать многие локусы восприимчивости. Несмотря на эту беспристрастную оценку, которая снижает частоту ложноположительных и ложноотрицательных результатов, остается много вопросов и множество проблем для клинического использования. В этой редакционной статье рассматриваются два ключевых вопроса: предсказуем ли индивидуальный риск развития определенного типа рака? Как исследования GWA могут привести к индивидуальным стратегиям профилактики солидного рака?

Преобладающая ныне концепция дарвиновской эволюции и ступенчатого развития опухолей, пожалуй, наиболее убедительно сформулирована Питером Ноуэллом в 1976 г.. Его статья включила идею возникновения рака в результате множественных мутаций или «ударов» в общую структуру развития и прогрессирования опухоли посредством накопления и отбора генетических изменений. Эта модель эволюции рака за счет накопления мутаций как в онкогенах, так и в генах-супрессорах опухолей, а также поэтапного отбора популяций более злокачественных опухолевых клеток с тех пор получила широкое распространение и распространение на все распространенные формы рака. В то время, когда мы начинаем видеть, как базовое понимание молекулярных изменений, лежащих в основе туморогенеза, воплощается в разработке таргетных методов лечения, стоит отметить дальновидность Ноуэлла, который предположил, что индивидуальные различия в генетических и биологи�