Статьи

Признаки рака 3

 Пластичность в программе инвазивного роста

28

Роль контекстных сигналов в стимулировании способности к инвазивному росту (часто через EMT) подразумевает возможность обратимости, поскольку раковые клетки, которые распространились из первичной опухоли в более отдаленный участок ткани, могут больше не получать пользу от активированной стромы и инвазии. / EMT-индуцирующие сигналы, которые они испытали, находясь в первичной опухоли; в отсутствие постоянного воздействия этих сигналов клетки карциномы могут вернуться в своих новых домах в неинвазивное состояние. Таким образом, клетки карциномы, которые подверглись EMT во время начальной инвазии и метастатического распространения, могут проходить через обратный процесс, называемый мезенхимально-эпителиальным переходом (MET).Хьюго и др., 2007 г.). Более того, представление о том, что раковые клетки обычно проходят через полную программу EMT, вероятно, будет упрощенным; вместо этого во многих случаях раковые клетки могут участвовать в программе EMT только частично, тем самым приобретая новые мезенхимальные признаки, продолжая выражать остаточные эпителиальные признаки.

 Различные формы инвазии могут лежать в основе различных типов рака

Программа EMT регулирует особый тип инвазивности, который получил название «мезенхимальный». Кроме того, были идентифицированы два других различных способа инвазии, которые участвуют в инвазии раковых клеток (Фридл и Вольф, 2008 г., Фридл и Вольф, 2010 г.). «Коллективная инвазия» включает узелки раковых клеток, массово продвигающиеся в прилегающие ткани, и характерна, например, для плоскоклеточного рака; Интересно, что такие виды рака редко бывают метастатическими, что позволяет предположить, что у этой формы инвазии отсутствуют определенные функциональные атрибуты, которые способствуют метастазированию. Менее очевидна распространенность «амебоидной» формы инвазии (Мэдсен и Сахай, 2010 г., Сабех и др., 2009 г.), в которых отдельные раковые клетки демонстрируют морфологическую пластичность, позволяя им скользить через существующие промежутки во внеклеточном матриксе, а не расчищать себе путь, как это происходит как в мезенхимальной, так и в коллективной формах инвазии. В настоящее время не решено, используют ли раковые клетки, участвующие в коллективных и амебоидных формах инвазии, компоненты программы EMT, или же совершенно разные клеточно-биологические программы ответственны за постановку этих альтернативных программ инвазии.Другая новая концепция, отмеченная выше, включает содействие инвазии раковых клеток воспалительными клетками, которые собираются на границах опухолей, продуцируя ферменты, разрушающие внеклеточный матрикс, и другие факторы, которые обеспечивают инвазивный рост (Kessenbrock et al., 2010, Цянь и Поллард, 2010 г., Джойс и Поллард, 2009 г.); Эти функции могут устранить потребность раковых клеток в производстве этих белков за счет активации программ EMT. Таким образом, раковые клетки могут секретировать хемоаттрактанты, которые рекрутируют проинвазивные воспалительные клетки, а не сами продуцируют ферменты, разрушающие матрикс.

 Пугающая сложность метастатической колонизации

Метастазирование можно разделить на две основные фазы: физическое распространение раковых клеток из первичной опухоли в отдаленные ткани и адаптация этих клеток к микроокружению чужеродных тканей, что приводит к успешной колонизации, то есть росту микрометастазов в макроскопические опухоли. Похоже, что многочисленные этапы распространения находятся в компетенции ЕМТ и аналогичных миграционных программ. Колонизация, однако, не связана строго с физическим распространением, о чем свидетельствует наличие у многих пациентов множества микрометастазов, которые успешно распространяются, но никогда не прогрессируют до макроскопических метастатических опухолей (Талмадж и Фидлер, 2010 г., Макгоуэн и др., 2009 г., Агирре-Гизо, 2007 г., Таунсон и Чемберс, 2006, Фидлер, 2003 г.).При некоторых типах рака первичная опухоль может выделять системные факторы-супрессоры, которые делают такие микрометастазы бездействующими, что клинически выявлено взрывным ростом метастазов вскоре после удаления первичного новообразования (Демичели и др., 2008 г., Фолкмен, 2002). Однако в других случаях, таких как рак груди и меланома, макроскопические метастазы могут прорезываться спустя десятилетия после того, как первичная опухоль была удалена хирургическим путем или фармакологически уничтожена; эти метастатические опухолевые разрастания, очевидно, отражают спящие микрометастазы, которые после долгих проб и ошибок решили сложную проблему колонизации тканей (Баркан и др., 2010 г., Агирре-Гизо, 2007 г., Таунсон и Чемберс, 2006).Из таких естественных историй можно сделать вывод, что микрометастазам могут не хватать других отличительных способностей, необходимых для энергичного роста, таких как способность активировать ангиогенез; действительно, неспособность некоторых экспериментально генерируемых спящих микрометастазов образовывать макроскопические опухоли приписывается их неспособности активировать ангиогенез опухоли (Наумов и др., 2008, Агирре-Гизо, 2007 г.). Кроме того, недавние эксперименты показали, что недостаток питательных веществ может вызвать интенсивную аутофагию, которая заставляет раковые клетки сокращаться и переходить в состояние обратимого покоя; такие клетки могут выйти из этого состояния и возобновить активный рост и пролиферацию, когда изменения в тканевом микроокружении, такие как доступ к большему количеству питательных веществ, позволяют (Kenific et al., 2010, Лу и др., 2008 г.). Другие механизмы микрометастатического покоя могут включать антиростовые сигналы, встроенные во внеклеточный матрикс нормальной ткани (Баркан и др., 2010 г.) и противоопухолевые действия иммунной системы (Teng et al., 2008 г., Агирре-Гизо, 2007 г.).Большинство диссеминированных раковых клеток, вероятно, будут плохо адаптированы, по крайней мере на начальном этапе, к микросреде ткани, в которую они попали. Соответственно, каждому типу диссеминированных раковых клеток может потребоваться разработать собственный набор специальных решений проблемы процветания в микросреде той или иной чужеродной ткани (Гупта и др., 2005 г.). Эти адаптации могут потребовать сотен различных программ колонизации, каждая из которых продиктована типом распространяющейся раковой клетки и природой тканевого микроокружения, в котором происходит колонизация. Однако, как более подробно обсуждается ниже, некоторые тканевые микроокружения могут быть предопределены внутренне благоприятными для диссеминированных раковых клеток (Пейнадо и др., 2011 г., Талмадж и Фидлер, 2010 г.).Диссеминация метастазов долгое время считалась последним этапом многоступенчатого прогрессирования первичной опухоли, и это действительно так для многих опухолей, о чем свидетельствуют недавние исследования секвенирования генома, которые представляют генетические доказательства клональной эволюции протоковой аденокарциномы поджелудочной железы до метастазов (Кэмпбелл и др., 2010 г., Любек, 2010 г., Ячида и др., 2010). С другой стороны, недавно появились данные, указывающие на то, что клетки могут распространяться значительно раньше, рассеиваясь из якобы неинвазивных предраковых поражений как у мышей, так и у людей (Коглин и Мюррей, 2010 г., Кляйн, 2009 г.). Кроме того, микрометастазы могут быть порождены первичными опухолями, которые не являются явно инвазивными, но обладают новой сосудистой сетью, лишенной целостности просвета (Герхард и Семб, 2008 г.). Хотя раковые клетки могут явно распространяться из таких предопухолевых поражений и засеивать костный мозг и другие ткани, их способность колонизировать эти участки и развиваться в патологически значимые макрометастазы остается недоказанной. В настоящее время мы рассматриваем это раннее метастатическое распространение как очевидный феномен у мышей и людей, клиническое значение которого еще не установлено.Помимо времени их распространения, также остается неясным, когда и где раковые клетки развивают способность колонизировать чужеродные ткани в виде макроскопических опухолей. Эта способность может возникнуть во время формирования первичной опухоли в результате определенного пути развития опухоли до любого распространения, так что первичные опухолевые клетки, попадая в кровоток, случайно наделены способностью колонизировать определенные отдаленные участки ткани (Талмадж и Фидлер, 2010 г.). Альтернативно, способность колонизировать определенные ткани может развиваться только в ответ на избирательное давление на уже распространенные раковые клетки с целью адаптации к росту в микроокружении чужеродных тканей.Развивая такую ​​тканеспецифичную способность к колонизации, клетки в метастатических колониях могут продолжать распространяться не только в новые участки тела, но и обратно в первичные опухоли, в которых возникли их предки. Соответственно, программы тканеспецифической колонизации, которые очевидны среди клеток внутри первичной опухоли, могут происходить не от классического прогрессирования опухоли, происходящего в пределах первичного поражения, а от эмигрантов, которые вернулись домой (Ким и др., 2009 г.). Такой пересев согласуется с вышеупомянутыми исследованиями метастазов рака поджелудочной железы человека (Кэмпбелл и др., 2010 г., Любек, 2010 г., Ячида и др., 2010). Иными словами, фенотипы и программы экспрессии лежащих в основе генов популяций раковых клеток (и раковых стволовых клеток, обсуждаемых ниже) в первичных опухолях могут быть значительно изменены путем обратной миграции их отдаленных метастатических потомков.В этом процессе самосева подразумевается еще одно понятие: поддерживающая строма, которая возникает в первичной опухоли и способствует приобретению ею злокачественных признаков, по сути, может обеспечивать благоприятное место для повторного посева и колонизации циркулирующими раковыми клетками, исходящими из метастатических поражений.Уточнение нормативных программ, позволяющих метастатическую колонизацию, представляет собой важную повестку дня для будущих исследований. Достигнут значительный прогресс, например, в определении наборов генов («метастатических сигнатур»), которые коррелируют с макроскопическими метастазами в определенных тканях и, по-видимому, способствуют их возникновению (Коглин и Мюррей, 2010 г., Бос и др., 2009 г., Олсон и др., 2009 г., Нгуен и др., 2009 г., Гупта и др., 2005 г.). Проблема серьезная, учитывая очевидное множество различных программ колонизации, процитированных выше. Более того, колонизация вряд ли будет зависеть исключительно от клеточно-автономных процессов. Вместо этого почти наверняка требуется создание разрешающей микросреды опухоли, состоящей из критических поддерживающих строму клеток. По этим причинам процесс колонизации, вероятно, будет охватывать большое количество клеточно-биологических программ, которые в совокупности значительно более сложны и разнообразны, чем предыдущие этапы метастатического распространения.

 Программирование отличительных черт с помощью внутриклеточной схемы

В 2000 году мы представили метафору, в которой многочисленные сигнальные молекулы, влияющие на раковые клетки, действуют как узлы и ветви сложных интегральных схем, которые являются перепрограммированными производными схем, действующих в нормальных клетках. Следующее десятилетие укрепило первоначальное изображение этих цепей и расширило каталог сигналов и взаимосвязей их сигнальных путей. Трудно, если не невозможно, полностью и последовательно графически изобразить эту схему, как это уже было в 2000 году.Теперь мы предлагаем изображение этой схемы, которое соответствует отдельным признакам рака. Таким образом, внутриклеточная интегральная схема может быть сегментирована на отдельные подсхемы, каждая из которых специализируется на поддержке дискретных клеточно-биологических свойств в нормальных клетках и перепрограммируется, чтобы реализовать отличительную способность раковых клеток ( рис. 2 ). На этом рисунке рассматривается только подмножество отличительных характеристик, либо потому, что их основные схемы управления остаются плохо изученными, либо потому, что они сильно пересекаются с теми, которые изображены здесь.Миниатюра рисунка gr2

Признаки рака 3

 Пластичность в программе инвазивного роста

Роль контекстных сигналов в стимулировании способности к инвазивному росту (часто через EMT) подразумевает возможность обратимости, поскольку раковые клетки, которые распространились из первичной опухоли в более отдаленный участок ткани, могут больше не получать пользу от активированной стромы и инвазии. / EMT-индуцирующие сигналы, которые они испытали, находясь в первичной опухоли; в отсутствие постоянного воздействия этих сигналов клетки карциномы могут вернуться в своих новых домах в неинвазивное состояние. Таким образом, клетки карциномы, которые подверглись EMT во время начальной инвазии и метастатического распространения, могут проходить через обратный процесс, называемый мезенхимально-эпителиальным переходом (MET).Хьюго и др., 2007 г.). Более того, представление о том, что раковые клетки обычно проходят через полную программу EMT, вероятно, будет упрощенным; вместо этого во многих случаях раковые клетки могут участвовать в программе EMT только частично, тем самым приобретая новые мезенхимальные признаки, продолжая выражать остаточные эпителиальные признаки.

 Различные формы инвазии могут лежать в основе различных типов рака

Программа EMT регулирует особый тип инвазивности, который получил название «мезенхимальный». Кроме того, были идентифицированы два других различных способа инвазии, которые участвуют в инвазии раковых клеток (Фридл и Вольф, 2008 г., Фридл и Вольф, 2010 г.). «Коллективная инвазия» включает узелки раковых клеток, массово продвигающиеся в прилегающие ткани, и характерна, например, для плоскоклеточного рака; Интересно, что такие виды рака редко бывают метастатическими, что позволяет предположить, что у этой формы инвазии отсутствуют определенные функциональные атрибуты, которые способствуют метастазированию. Менее очевидна распространенность «амебоидной» формы инвазии (Мэдсен и Сахай, 2010 г., Сабех и др., 2009 г.), в которых отдельные раковые клетки демонстрируют морфологическую пластичность, позволяя им скользить через существующие промежутки во внеклеточном матриксе, а не расчищать себе путь, как это происходит как в мезенхимальной, так и в коллективной формах инвазии. В настоящее время не решено, используют ли раковые клетки, участвующие в коллективных и амебоидных формах инвазии, компоненты программы EMT, или же совершенно разные клеточно-биологические программы ответственны за постановку этих альтернативных программ инвазии.Другая новая концепция, отмеченная выше, включает содействие инвазии раковых клеток воспалительными клетками, которые собираются на границах опухолей, продуцируя ферменты, разрушающие внеклеточный матрикс, и другие факторы, которые обеспечивают инвазивный рост (Kessenbrock et al., 2010, Цянь и Поллард, 2010 г., Джойс и Поллард, 2009 г.); Эти функции могут устранить потребность раковых клеток в производстве этих белков за счет активации программ EMT. Таким образом, раковые клетки могут секретировать хемоаттрактанты, которые рекрутируют проинвазивные воспалительные клетки, а не сами продуцируют ферменты, разрушающие матрикс.

 Пугающая сложность метастатической колонизации

Метастазирование можно разделить на две основные фазы: физическое распространение раковых клеток из первичной опухоли в отдаленные ткани и адаптация этих клеток к микроокружению чужеродных тканей, что приводит к успешной колонизации, то есть росту микрометастазов в макроскопические опухоли. Похоже, что многочисленные этапы распространения находятся в компетенции ЕМТ и аналогичных миграционных программ. Колонизация, однако, не связана строго с физическим распространением, о чем свидетельствует наличие у многих пациентов множества микрометастазов, которые успешно распространяются, но никогда не прогрессируют до макроскопических метастатических опухолей (Талмадж и Фидлер, 2010 г., Макгоуэн и др., 2009 г., Агирре-Гизо, 2007 г., Таунсон и Чемберс, 2006, Фидлер, 2003 г.).При некоторых типах рака первичная опухоль может выделять системные факторы-супрессоры, которые делают такие микрометастазы бездействующими, что клинически выявлено взрывным ростом метастазов вскоре после удаления первичного новообразования (Демичели и др., 2008 г., Фолкмен, 2002). Однако в других случаях, таких как рак груди и меланома, макроскопические метастазы могут прорезываться спустя десятилетия после того, как первичная опухоль была удалена хирургическим путем или фармакологически уничтожена; эти метастатические опухолевые разрастания, очевидно, отражают спящие микрометастазы, которые после долгих проб и ошибок решили сложную проблему колонизации тканей (Баркан и др., 2010 г., Агирре-Гизо, 2007 г., Таунсон и Чемберс, 2006).Из таких естественных историй можно сделать вывод, что микрометастазам могут не хватать других отличительных способностей, необходимых для энергичного роста, таких как способность активировать ангиогенез; действительно, неспособность некоторых экспериментально генерируемых спящих микрометастазов образовывать макроскопические опухоли приписывается их неспособности активировать ангиогенез опухоли (Наумов и др., 2008, Агирре-Гизо, 2007 г.). Кроме того, недавние эксперименты показали, что недостаток питательных веществ может вызвать интенсивную аутофагию, которая заставляет раковые клетки сокращаться и переходить в состояние обратимого покоя; такие клетки могут выйти из этого состояния и возобновить активный рост и пролиферацию, когда изменения в тканевом микроокружении, такие как доступ к большему количеству питательных веществ, позволяют (Kenific et al., 2010, Лу и др., 2008 г.). Другие механизмы микрометастатического покоя могут включать антиростовые сигналы, встроенные во внеклеточный матрикс нормальной ткани (Баркан и др., 2010 г.) и противоопухолевые действия иммунной системы (Teng et al., 2008 г., Агирре-Гизо, 2007 г.).Большинство диссеминированных раковых клеток, вероятно, будут плохо адаптированы, по крайней мере на начальном этапе, к микросреде ткани, в которую они попали. Соответственно, каждому типу диссеминированных раковых клеток может потребоваться разработать собственный набор специальных решений проблемы процветания в микросреде той или иной чужеродной ткани (Гупта и др., 2005 г.). Эти адаптации могут потребовать сотен различных программ колонизации, каждая из которых продиктована типом распространяющейся раковой клетки и природой тканевого микроокружения, в котором происходит колонизация. Однако, как более подробно обсуждается ниже, некоторые тканевые микроокружения могут быть предопределены внутренне благоприятными для диссеминированных раковых клеток (Пейнадо и др., 2011 г., Талмадж и Фидлер, 2010 г.).Диссеминация метастазов долгое время считалась последним этапом многоступенчатого прогрессирования первичной опухоли, и это действительно так для многих опухолей, о чем свидетельствуют недавние исследования секвенирования генома, которые представляют генетические доказательства клональной эволюции протоковой аденокарциномы поджелудочной железы до метастазов (Кэмпбелл и др., 2010 г., Любек, 2010 г., Ячида и др., 2010). С другой стороны, недавно появились данные, указывающие на то, что клетки могут распространяться значительно раньше, рассеиваясь из якобы неинвазивных предраковых поражений как у мышей, так и у людей (Коглин и Мюррей, 2010 г., Кляйн, 2009 г.). Кроме того, микрометастазы могут быть порождены первичными опухолями, которые не являются явно инвазивными, но обладают новой сосудистой сетью, лишенной целостности просвета (Герхард и Семб, 2008 г.). Хотя раковые клетки могут явно распространяться из таких предопухолевых поражений и засеивать костный мозг и другие ткани, их способность колонизировать эти участки и развиваться в патологически значимые макрометастазы остается недоказанной. В настоящее время мы рассматриваем это раннее метастатическое распространение как очевидный феномен у мышей и людей, клиническое значение которого еще не установлено.Помимо времени их распространения, также остается неясным, когда и где раковые клетки развивают способность колонизировать чужеродные ткани в виде макроскопических опухолей. Эта способность может возникнуть во время формирования первичной опухоли в результате определенного пути развития опухоли до любого распространения, так что первичные опухолевые клетки, попадая в кровоток, случайно наделены способностью колонизировать определенные отдаленные участки ткани (Талмадж и Фидлер, 2010 г.). Альтернативно, способность колонизировать определенные ткани может развиваться только в ответ на избирательное давление на уже распространенные раковые клетки с целью адаптации к росту в микроокружении чужеродных тканей.Развивая такую ​​тканеспецифичную способность к колонизации, клетки в метастатических колониях могут продолжать распространяться не только в новые участки тела, но и обратно в первичные опухоли, в которых возникли их предки. Соответственно, программы тканеспецифической колонизации, которые очевидны среди клеток внутри первичной опухоли, могут происходить не от классического прогрессирования опухоли, происходящего в пределах первичного поражения, а от эмигрантов, которые вернулись домой (Ким и др., 2009 г.). Такой пересев согласуется с вышеупомянутыми исследованиями метастазов рака поджелудочной железы человека (Кэмпбелл и др., 2010 г., Любек, 2010 г., Ячида и др., 2010). Иными словами, фенотипы и программы экспрессии лежащих в основе генов популяций раковых клеток (и раковых стволовых клеток, обсуждаемых ниже) в первичных опухолях могут быть значительно изменены путем обратной миграции их отдаленных метастатических потомков.В этом процессе самосева подразумевается еще одно понятие: поддерживающая строма, которая возникает в первичной опухоли и способствует приобретению ею злокачественных признаков, по сути, может обеспечивать благоприятное место для повторного посева и колонизации циркулирующими раковыми клетками, исходящими из метастатических поражений.Уточнение нормативных программ, позволяющих метастатическую колонизацию, представляет собой важную повестку дня для будущих исследований. Достигнут значительный прогресс, например, в определении наборов генов («метастатических сигнатур»), которые коррелируют с макроскопическими метастазами в определенных тканях и, по-видимому, способствуют их возникновению (Коглин и Мюррей, 2010 г., Бос и др., 2009 г., Олсон и др., 2009 г., Нгуен и др., 2009 г., Гупта и др., 2005 г.). Проблема серьезная, учитывая очевидное множество различных программ колонизации, процитированных выше. Более того, колонизация вряд ли будет зависеть исключительно от клеточно-автономных процессов. Вместо этого почти наверняка требуется создание разрешающей микросреды опухоли, состоящей из критических поддерживающих строму клеток. По этим причинам процесс колонизации, вероятно, будет охватывать большое количество клеточно-биологических программ, которые в совокупности значительно более сложны и разнообразны, чем предыдущие этапы метастатического распространения.

 Программирование отличительных черт с помощью внутриклеточной схемы

В 2000 году мы представили метафору, в которой многочисленные сигнальные молекулы, влияющие на раковые клетки, действуют как узлы и ветви сложных интегральных схем, которые являются перепрограммированными производными схем, действующих в нормальных клетках. Следующее десятилетие укрепило первоначальное изображение этих цепей и расширило каталог сигналов и взаимосвязей их сигнальных путей. Трудно, если не невозможно, полностью и последовательно графически изобразить эту схему, как это уже было в 2000 году.Теперь мы предлагаем изображение этой схемы, которое соответствует отдельным признакам рака. Таким образом, внутриклеточная интегральная схема может быть сегментирована на отдельные подсхемы, каждая из которых специализируется на поддержке дискретных клеточно-биологических свойств в нормальных клетках и перепрограммируется, чтобы реализовать отличительную способность раковых клеток ( рис. 2 ). На этом рисунке рассматривается только подмножество отличительных характеристик, либо потому, что их основные схемы управления остаются плохо изученными, либо потому, что они сильно пересекаются с теми, которые изображены здесь.Миниатюра рисунка gr2

Признаки рака 2

Некроз обладает провоспалительным и опухолевым потенциалом


В отличие от апоптоза, при котором умирающая клетка сжимается в почти невидимый труп, который вскоре съедается соседями, некротические клетки раздуваются и взрываются, высвобождая свое содержимое в местное тканевое микроокружение. Хотя некроз исторически рассматривался во многом как гибель организма, как форма общесистемного истощения и разрушения, концептуальный ландшафт меняется: смерть клеток в результате некроза явно находится под генетическим контролем в некоторых обстоятельствах, а не является случайным и ненаправленным процессом (Галлуцци и Кремер, 2008 г.Зонг и Томпсон, 2006 г.).Возможно, более важно то, что некротическая гибель клеток высвобождает провоспалительные сигналы в микроокружение окружающей ткани, в отличие от апоптоза и аутофагии, которые этого не делают. Как следствие, некротические клетки могут привлекать воспалительные клетки иммунной системы (Гривенников и др., 2010White et al., 2010Галлуцци и Кремер, 2008 г.), чья специальная функция заключается в изучении степени повреждения тканей и удалении связанных с ними некротических остатков. Однако в контексте неоплазии многочисленные доказательства указывают на то, что иммунные воспалительные клетки могут активно способствовать развитию опухоли, учитывая, что такие клетки способны стимулировать ангиогенез, пролиферацию раковых клеток и инвазивность (см. Ниже). Кроме того, некротические клетки могут высвобождать биоактивные регуляторные факторы, такие как IL-1α, которые могут напрямую стимулировать пролиферацию соседних жизнеспособных клеток с потенциалом, опять же, для облегчения опухолевой прогрессии (Гривенников и др., 2010). Следовательно, некротическая гибель клеток, хотя и полезна для уравновешивания гиперпролиферации, связанной с раком, в конечном итоге может принести больше вреда, чем пользы. Соответственно, зарождающиеся новообразования и потенциально инвазивные и метастатические опухоли могут получить преимущество, выдерживая некоторую степень некротической гибели клеток, делая это для привлечения стимулирующих опухоль воспалительных клеток, которые приносят факторы, стимулирующие рост, к выжившим клеткам в этих наростах.

 Включение репликативного бессмертия

К 2000 году было широко признано, что раковые клетки требуют неограниченного репликативного потенциала для образования макроскопических опухолей. Эта способность резко контрастирует с поведением клеток в большинстве нормальных клеточных линий в организме, которые способны пройти лишь ограниченное количество последовательных циклов роста и деления клеток. Это ограничение было связано с двумя различными препятствиями для пролиферации: старением, обычно необратимым переходом в непролиферативное, но жизнеспособное состояние, и кризисом, который включает гибель клеток. Соответственно, когда клетки размножаются в культуре, повторяющиеся циклы деления клеток приводят сначала к индукции старения, а затем, для тех клеток, которым удается преодолеть этот барьер, к кризисной фазе, в которой подавляющее большинство клеток в популяции погибает. В редких случаях клетки появляются из популяции, находящейся в кризисе, и демонстрируют неограниченный репликативный потенциал. Этот переход был назван иммортализацией - чертой, которой обладают большинство установленных клеточных линий в силу их способности размножаться в культуре без признаков старения или кризиса.Многочисленные доказательства указывают на то, что теломеры, защищающие концы хромосом, принимают центральное участие в способности к неограниченному размножению (Бласко, 2005 г.Шэй и Райт, 2000). Теломеры, состоящие из множества тандемных гексануклеотидных повторов, постепенно укорачиваются в неиммортализованных клетках, размножающихся в культуре, в конечном итоге теряя способность защищать концы хромосомной ДНК от слияния конца в конец; такие слияния генерируют нестабильные дицентрические хромосомы, разрешение которых приводит к искажению кариотипа, что угрожает жизнеспособности клеток. Соответственно, длина теломерной ДНК в клетке диктует, сколько последовательных поколений клеток может пройти ее потомство, прежде чем теломеры в значительной степени разрушатся и, следовательно, потеряют свои защитные функции, вызывая вход в кризис.Теломераза, специализированная ДНК-полимераза, которая добавляет сегменты теломер-повторов к концам теломерной ДНК, почти отсутствует в неиммортализованных клетках, но экспрессируется на функционально значимых уровнях в подавляющем большинстве (~ 90%) спонтанно иммортализованных клеток, включая раковые клетки человека. Расширяя теломерную ДНК, теломераза способна противодействовать прогрессирующей эрозии теломер, которая в противном случае произошла бы в ее отсутствие. Наличие активности теломеразы либо в спонтанно иммортализованных клетках, либо в контексте клеток, сконструированных для экспрессии фермента, коррелирует с устойчивостью к индукции как старения, так и кризиса / апоптоза; Напротив, подавление активности теломеразы приводит к укорачиванию теломер и к активации одного или другого из этих пролиферативных барьеров.Два барьера для распространения - старение и кризис / апоптоз - были рационализированы как решающие противораковые защиты, которые жестко встроены в наши клетки и используются для предотвращения роста клонов предопухолевых и откровенно неопластических клеток. Согласно этому мнению, большинство зарождающихся новообразований исчерпывают свой запас репликативных удвоений и останавливаются на своем пути одним или другим из этих барьеров. Возможная иммортализация редких вариантных клеток, которые продолжают формировать опухоли, объясняется их способностью поддерживать теломерные ДНК на длинах, достаточных, чтобы избежать запуска старения или апоптоза, что чаще всего достигается за счет повышения экспрессии теломеразы или, реже, за счет альтернативной рекомбинации - основанный на механизме поддержания теломер. Следовательно,

 Переоценка репликативного старения

В то время как поддержание теломер все больше и больше обосновывается как условие, критическое для неопластического состояния, концепция индуцированного репликацией старения как общего барьера требует уточнения и переформулирования. (Различия в структуре и функции теломер в клетках мыши и человека также усложнили исследование роли теломер и теломеразы в репликативном старении.) Недавние эксперименты показали, что индукция старения в некоторых культивируемых клетках может быть отсрочена и, возможно, устранена путем использования улучшенных условий культивирования клеток, предполагая, что недавно эксплантированные первичные клетки могут быть способны беспрепятственно размножаться в культуре до критической точки и связанной с этим индукции апоптоза, вызванного критически укороченными теломерами (Ince et al., 2007Пассос и др., 2007Чжан и др., 2004 г.Шерр и ДеПиньо, 2000 г.). Напротив, эксперименты на мышах, у которых отсутствует теломераза, показывают, что вследствие этого укороченные теломеры могут шунтировать предраковые клетки в стареющее состояние, которое способствует (наряду с апоптозом) ослабленному онкогенезу у мышей, генетически предназначенных для развития определенных форм рака (Артанди и ДеПиньо, 2010 г.). Такие нулевые по теломеразе мыши с сильно эродированными теломерами демонстрируют полиорганную дисфункцию и аномалии, которые включают свидетельства как старения, так и апоптоза, возможно, аналогичные старению и апоптозу, наблюдаемым в культуре клеток (Артанди и ДеПиньо, 2010 г.Фельдсер и Грейдер, 2007 г.).Следует отметить, и как обсуждалось ранее, морфологически сходная форма клеточного старения, индуцированная избыточной или несбалансированной передачей сигналов онкогенов, теперь хорошо документирована как защитный механизм против неоплазии; возможные взаимосвязи этой формы старения с теломеразой и теломерами еще предстоит выяснить. Таким образом, клеточное старение концептуально возникает как защитный барьер для опухолевой экспансии, который может быть запущен различными аномалиями, связанными с пролиферацией, включая высокие уровни онкогенной передачи сигналов и, по-видимому, субкритическое укорочение теломер.

 Отсроченная активация теломеразы может как ограничивать, так и способствовать неопластическому прогрессированию

В настоящее время имеются данные о том, что клоны зарождающихся раковых клеток часто испытывают кризис, вызванный потерей теломер, относительно рано в ходе многоступенчатого прогрессирования опухоли из-за их неспособности экспрессировать значительные уровни теломеразы. Таким образом, широко разрушенные теломеры были задокументированы в предраковых образованиях с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), которая также выявила сквозные хромосомные слияния, которые сигнализируют о повреждении и кризисе теломер (Каваи и др., 2007 г.Hansel et al., 2006). Эти результаты также предполагают, что такие клетки прошли через значительное количество последовательных клеточных делений, укорачивающих теломер, во время своей эволюции из полностью нормальных исходных клеток. Соответственно, развитие некоторых неоплазий человека может быть прервано теломерным кризисом задолго до того, как они превратятся в макроскопические, откровенно неопластические образования.Напротив, отсутствие TP53-опосредованного надзора за целостностью генома может позволить другим зарождающимся новообразованиям пережить начальную эрозию теломер и сопутствующие циклы разрыва-слияния хромосом (BFB). Геномные изменения, возникающие в результате этих циклов БОС, включая делеции и амплификации хромосомных сегментов, очевидно, служат для увеличения изменчивости генома, тем самым ускоряя приобретение мутантных онкогенов и генов-супрессоров опухолей. Осознание того, что нарушение функции теломер может фактически способствовать прогрессированию опухоли, пришло из исследования мутантных мышей, у которых отсутствует функция р53 и теломеразы (Артанди и ДеПиньо, 2010 г.Артанди и ДеПиньо, 2000 г.). Предположение о том, что эти два дефекта могут совместно усиливать онкогенез человека, еще не подтверждено документально.Косвенное подтверждение важности преходящего дефицита теломер для облегчения злокачественного прогрессирования получено, кроме того, сравнительным анализом предраковых и злокачественных поражений в груди человека (Рейно и др., 2010 г.Чин и др., 2004 г.). Предраковые поражения не выражали значительных уровней теломеразы и были отмечены укорочением теломер и неклональными хромосомными аберрациями. Напротив, явные карциномы проявляют экспрессию теломеразы одновременно с реконструкцией более длинных теломер и фиксацией (посредством клонального разрастания) аберрантных кариотипов, которые, по-видимому, были приобретены после отказа теломер, но до приобретения теломеразной активности. Когда это изображено таким образом, отсроченное приобретение функции теломеразы служит для генерации опухолевых мутаций, тогда как его последующая активация стабилизирует мутантный геном и придает неограниченную репликативную способность, которая требуется раковым клеткам для образования клинически очевидных опухолей.

 Новые функции теломеразы

Теломераза была открыта из-за ее способности удлинять и поддерживать теломерную ДНК, и почти все исследования теломеразы основывались на представлении о том, что ее функции ограничиваются этой важной функцией. Однако в последние годы стало очевидно, что теломераза выполняет функции, относящиеся к пролиферации клеток, но не связанные с поддержанием теломер. Неканонические роли теломеразы и, в частности, ее белковой субъединицы TERT, были выявлены функциональными исследованиями на мышах и культивируемых клетках; в некоторых случаях новые функции были продемонстрированы в условиях, когда ферментативная активность теломеразы была устранена (Конг и Шей, 2008). Среди растущего списка теломер-независимых функций TERT / теломеразы - способность TERT усиливать передачу сигналов по пути Wnt, выступая в качестве кофактора комплекса факторов транскрипции β-катенин / LEF (Парк и др., 2009 г.). Другие приписываемые теломер-независимые эффекты включают очевидное усиление пролиферации клеток и / или устойчивости к апоптозу (Канг и др., 2004 г.), участие в репарации повреждений ДНК (Масутоми и др., 2005 г.) и РНК-зависимая функция РНК-полимеразы (Майда и др., 2009 г.). В соответствии с этими более широкими ролями, TERT может быть обнаружен связанным с хроматином во многих участках хромосом, а не только в теломерах (Парк и др., 2009 г.Масутоми и др., 2005 г.). Следовательно, поддержание теломер оказывается наиболее важной из множества различных функций, в выполнении которых участвует TERT. Вклад этих дополнительных функций теломеразы в туморогенез еще предстоит полностью выяснить.

 Индуцирование ангиогенеза

Как и нормальные ткани, опухоли требуют поддержки в виде питательных веществ и кислорода, а также способности выводить метаболические отходы и углекислый газ. Связанная с опухолью новая сосудистая сеть, созданная в процессе ангиогенеза, удовлетворяет эти потребности. Во время эмбриогенеза развитие сосудистой сети включает рождение новых эндотелиальных клеток и их сборку в трубочки (васкулогенез) в дополнение к прорастанию (ангиогенез) новых сосудов из существующих. После этого морфогенеза нормальная сосудистая сеть в значительной степени становится неподвижной. У взрослых, как часть физиологических процессов, таких как заживление ран и репродуктивный цикл женщин, ангиогенез включается, но только временно. Напротив, во время прогрессирования опухоли «ангиогенный переключатель» почти всегда активируется и остается включенным,Ханахан и Фолкман, 1996 г.).Неоспоримая совокупность доказательств указывает на то, что ангиогенное переключение регулируется уравновешивающими факторами, которые либо индуцируют, либо препятствуют ангиогенезу (Бэрисвил и Кристофори, 2009 г.Бергерс и Бенджамин, 2003 г.). Некоторые из этих ангиогенных регуляторов представляют собой сигнальные белки, которые связываются со стимулирующими или ингибирующими рецепторами клеточной поверхности, отображаемыми эндотелиальными клетками сосудов. Хорошо известными прототипами индукторов и ингибиторов ангиогенеза являются фактор роста эндотелия сосудов-A (VEGF-A) и тромбоспондин-1 (TSP-1) соответственно.Ген VEGF-A кодирует лиганды, которые участвуют в организации роста новых кровеносных сосудов во время эмбрионального и постнатального развития, а затем в гомеостатическом выживании эндотелиальных клеток, а также в физиологических и патологических ситуациях у взрослых. Передача сигналов VEGF через три рецепторных тирозинкиназы (VEGFR-1–3) регулируется на нескольких уровнях, что отражает сложность цели. Таким образом, экспрессия гена VEGF может повышаться как за счет гипоксии, так и за счет передачи сигналов онкогенов (Феррара, 2009 г.Мак Габанн и Попел, 2008 г.Кармелье, 2005 г.). Кроме того, лиганды VEGF могут быть изолированы во внеклеточном матриксе в латентных формах, которые подвергаются высвобождению и активации протеазами, разрушающими внеклеточный матрикс (например, MMP-9;Kessenbrock et al., 2010). Кроме того, другие проангиогенные сигналы, такие как члены семейства факторов роста фибробластов (FGF), участвуют в поддержании ангиогенеза опухоли, когда их экспрессия постоянно повышается (Бэрисвил и Кристофори, 2009 г.). TSP-1, ключевой противовес в ангиогенном переключателе, также связывает трансмембранные рецепторы, отображаемые эндотелиальными клетками, и тем самым вызывает подавляющие сигналы, которые могут противодействовать проангиогенным стимулам (Казерунян и др., 2008 г.).Кровеносные сосуды, образующиеся в опухолях в результате хронически активированного ангиогенеза и несбалансированного сочетания проангиогенных сигналов, обычно аберрантны: новая сосудистая сеть опухоли характеризуется преждевременным разрастанием капилляров, извилистым и чрезмерным разветвлением сосудов, деформированными и расширенными сосудами, неравномерным кровотоком, микрогеморрагированием, неплотностью и аномальные уровни пролиферации эндотелиальных клеток и апоптоза (Надь и др., 2010 г.Балук и др., 2005).Ангиогенез индуцируется неожиданно рано во время многоступенчатого развития инвазивного рака как в моделях на животных, так и у людей. Гистологические анализы предраковых неинвазивных поражений, включая дисплазии и карциномы in situ, возникающие в различных органах, выявили раннее срабатывание ангиогенного переключателя (Райка и др., 2009 г.Ханахан и Фолкман, 1996 г.). Исторически считалось, что ангиогенез важен только тогда, когда сформировались быстрорастущие макроскопические опухоли, но более свежие данные показывают, что ангиогенез также вносит вклад в микроскопическую предраковую фазу неопластического прогрессирования, еще больше укрепляя его статус как неотъемлемого признака рака.Последнее десятилетие засвидетельствовано поразительным ростом исследований ангиогенеза. Среди этого богатства новых знаний мы выделяем несколько достижений, имеющих особое отношение к физиологии опухолей.

 Градации ангиогенного переключателя

После активации ангиогенеза опухоли демонстрируют различные модели неоваскуляризации. Некоторые опухоли, в том числе такие высокоагрессивные, как аденокарциномы протоков поджелудочной железы, гиповаскуляризированы и изобилуют стромальными «пустынями», которые в основном бессосудистые и даже могут быть активно антиангиогенными (Олив и др., 2009 г.). Многие другие опухоли, в том числе нейроэндокринные карциномы почек и поджелудочной железы человека, имеют высокую ангиогенность и, следовательно, имеют плотную васкуляризацию (Зи и др., 2010 г.Тернер и др., 2003 г.).В совокупности такие наблюдения предполагают начальное срабатывание ангиогенного переключателя во время развития опухоли, за которым следует переменная интенсивность продолжающейся неоваскуляризации, последняя контролируется сложным биологическим реостатом, который включает как раковые клетки, так и связанную с ними стромальную микросреду (Бэрисвил и Кристофори, 2009 г.Бергерс и Бенджамин, 2003 г.). Следует отметить, что механизм переключения может различаться по своей форме, даже если конечным результатом является обычный индуктивный сигнал (например, VEGF). В некоторых опухолях доминирующие онкогены, действующие в опухолевых клетках, такие как Ras и Myc , могут повышать экспрессию ангиогенных факторов, тогда как в других такие индуктивные сигналы косвенно продуцируются иммунными воспалительными клетками, как обсуждается ниже. Прямая индукция ангиогенеза онкогенами, которые также управляют пролиферативной передачей сигналов, иллюстрирует важный принцип, согласно которому различные возможности отличительных признаков могут регулироваться одними и теми же трансформирующими агентами.

 Ингибиторы эндогенного ангиогенеза представляют собой естественные барьеры для ангиогенеза опухоли

Исследования 1990-х годов показали, что TSP-1, а также фрагменты плазмина (ангиостатин) и коллагена 18 типа (эндостатин) могут действовать как эндогенные ингибиторы ангиогенеза (Рибатти, 2009 г.Казерунян и др., 2008 г.Фолкмен, 2006Фолькмен, 2002Нюберг и др., 2005 г.). За последнее десятилетие были зарегистрированы сообщения еще об одном десятке таких агентов (Рибатти, 2009 г.Фолкмен, 2006Нюберг и др., 2005 г.). Большинство из них являются белками, и многие из них получены протеолитическим расщеплением структурных белков, которые сами по себе не являются ангиогенными регуляторами. Ряд этих эндогенных ингибиторов ангиогенеза можно обнаружить в кровообращении у нормальных мышей и людей. Гены, кодирующие несколько эндогенных ингибиторов ангиогенеза, были удалены из зародышевой линии мыши без неблагоприятных физиологических эффектов; однако рост автохтонных и имплантированных опухолей, как следствие, усиливается (Рибатти, 2009 г.Нюберг и др., 2005 г.). Напротив, если циркулирующие уровни эндогенного ингибитора генетически увеличены (например, за счет сверхэкспрессии у трансгенных мышей или в ксенотрансплантированных опухолях), рост опухоли нарушается (Рибатти, 2009 г.Нюберг и др., 2005 г.); Интересно, что заживление ран и отложение жира ухудшаются или ускоряются из-за повышенной или пониженной экспрессии таких генов (Цао, 2010 г.Сеппинен и др., 2008 г.). Данные предполагают, что такие эндогенные ингибиторы ангиогенеза в нормальных условиях служат физиологическими регуляторами, которые модулируют переходный ангиогенез во время ремоделирования ткани и заживления ран; они также могут действовать как внутренние барьеры для индукции и / или сохранения ангиогенеза за счет зарождающихся новообразований.

 Перициты - важные компоненты неоваскулярной сети опухоли

Перициты давно известны как поддерживающие клетки, которые тесно прилегают к внешним поверхностям эндотелиальных трубок в сосудистой сети нормальной ткани, где они обеспечивают важную механическую и физиологическую поддержку эндотелиальным клеткам. В отличие от этого, сосудистая сеть, связанная с опухолью, не имела заметного покрытия этими вспомогательными клетками. Однако тщательные микроскопические исследования, проведенные в последние годы, показали, что перициты связаны, хотя и слабо, с новой сосудистой сетью большинства, если не всех опухолей (Раза и др., 2010 г.Бергерс и Сонг, 2005). Что еще более важно, механистические исследования, обсуждаемые ниже, показали, что покрытие перицитами важно для поддержания функциональной новой сосудистой сети опухоли.

 Разнообразные клетки костного мозга способствуют ангиогенезу опухоли

Теперь ясно, что набор типов клеток, происходящих из костного мозга, играет решающую роль в патологическом ангиогенезе (Цянь и Поллард, 2010 г.Зумстег и Христофори, 2009 г.Мердок и др., 2008 г.Де Пальма и др., 2007 г.). К ним относятся клетки врожденной иммунной системы - особенно макрофаги, нейтрофилы, тучные клетки и миелоидные предшественники - которые инфильтрируют предраковые поражения и прогрессирующие опухоли и собираются на краях таких поражений; периопухолевые воспалительные клетки помогают отключать ангиогенный переключатель в ранее покоящейся ткани и поддерживать продолжающийся ангиогенез, связанный с ростом опухоли, в дополнение к облегчению местной инвазии, как указано ниже. Кроме того, они могут помочь защитить сосудистую сеть от воздействия лекарств, нацеленных на передачу сигналов эндотелиальных клеток (Феррара, 2010 г.). Кроме того, в некоторых случаях наблюдалось, что несколько типов «сосудистых клеток-предшественников» костного мозга мигрировали в неопластические поражения и интеркалировались в неоваскулярную сеть в виде перицитов или эндотелиальных клеток (Патенауд и др., 2010 г.Ковачич и Бем, 2009 г.Ламанья и Бергерс, 2006 г.).

 Активация вторжения и метастазирования

В 2000 году механизмы, лежащие в основе инвазии и метастазирования, в значительной степени оставались загадкой. Было ясно, что по мере того, как карциномы, возникающие из эпителиальных тканей, прогрессируют до более высоких патологических степеней злокачественности, что отражается в местной инвазии и отдаленных метастазах, связанные раковые клетки обычно изменяют свою форму, а также их прикрепление к другим клеткам и внеклеточному матриксу. (ECM). Наиболее хорошо охарактеризованное изменение связано с потерей клетками карциномы E-кадгерина, ключевой молекулы межклеточной адгезии. Образуя адгезивные соединения с соседними эпителиальными клетками, E-кадгерин помогает собирать листы эпителиальных клеток и поддерживать покой клеток в этих слоях. Повышенная экспрессия E-кадгерина была хорошо известна как антагонист инвазии и метастазирования. тогда как известно, что снижение его экспрессии усиливает эти фенотипы. Часто наблюдаемое подавление и случайная мутационная инактивация E-кадгерина в карциномах человека убедительно подтверждают его роль в качестве ключевого супрессора этой отличительной способности (Берк и ван Рой, 2009 годКавалларо и Кристофори, 2004 г.).Кроме того, экспрессия генов, кодирующих другие молекулы адгезии межклеточная и межклеточная адгезия, явно изменена в некоторых высокоагрессивных карциномах, причем те, которые способствуют цитостазу, обычно подавляются. Напротив, молекулы адгезии, обычно связанные с миграциями клеток, которые происходят во время эмбриогенеза и воспаления, часто активируются. Например, N-кадгерин, который обычно экспрессируется в мигрирующих нейронах и мезенхимальных клетках во время органогенеза, активируется во многих клетках инвазивной карциномы. Помимо получения и потери таких прикрепляющих белков клетка-клетка / матрикс, главные регуляторы инвазии и метастазирования были в значительной степени неизвестны или, при подозрении, не имели функциональной проверки (Кавалларо и Кристофори, 2004 г.).Многоступенчатый процесс инвазии и метастазирования был схематизирован как последовательность дискретных шагов, часто называемых каскадом инвазии и метастазирования (Талмадж и Фидлер, 2010 г.Фидлер, 2003 г.). Это изображение представляет собой последовательность клеточно-биологических изменений, начиная с местной инвазии, затем - интравазационного проникновения раковых клеток в близлежащие кровеносные и лимфатические сосуды, прохождения раковых клеток через лимфатическую и гематогенную системы с последующим выходом раковых клеток из просвета таких сосудов. сосудов в паренхиму отдаленных тканей (экстравазация), образование небольших узелков раковых клеток (микрометастазов) и, наконец, рост микрометастатических поражений в макроскопические опухоли, этот последний этап называется «колонизацией».Исследования способности к инвазии и метастазированию резко ускорились за последнее десятилетие, поскольку стали доступны новые мощные исследовательские инструменты и усовершенствованные экспериментальные модели, а также были определены важнейшие регуляторные гены. Несмотря на то, что это все еще развивающаяся область, изобилующая основными вопросами, на которые нет ответов, был достигнут значительный прогресс в определении важных характеристик этой сложной отличительной черты. Предположительно неполное представление об этих достижениях освещается ниже.

 Программа ЕМТ широко регулирует вторжение и метастазирование

Программа регуляции развития, называемая «эпителиально-мезенхимальный переход» (EMT), стала широко использоваться как средство, с помощью которого трансформированные эпителиальные клетки могут приобретать способность вторгаться, противостоять апоптозу и распространять (Климковский и Савагнер, 2009 г.Поляк и Вайнберг, 2009 г.Тиери и др., 2009 г.Йылмаз и Христофори, 2009 г.Барралло-Гимено и Ньето, 2005 г.). Кооптируя процесс, вовлеченный в различные стадии эмбрионального морфогенеза и заживления ран, клетки карциномы могут одновременно приобретать несколько атрибутов, которые делают возможной инвазию и метастазирование. Эта многогранная программа EMT может быть активирована временно или стабильно и в разной степени клетками карциномы в ходе инвазии и метастазирования.Набор плейотропно действующих транскрипционных факторов, включая Snail, Slug, Twist и Zeb1 / 2, управляет EMT и родственными миграционными процессами во время эмбриогенеза; большинство из них были первоначально идентифицированы генетикой развития. Эти регуляторы транскрипции экспрессируются в различных комбинациях в ряде типов злокачественных опухолей и, как было показано на экспериментальных моделях образования карциномы, имеют причинное значение для программирования инвазии; некоторые из них вызывают метастазы при эктопической сверхэкспрессии (Микалицци и др., 2010 г.Таубе и др., 2010 г.Schmalhofer et al., 2009 г.Ян и Вайнберг, 2008 г.). В числе клеток-биологические черт , вызванные такими факторами транскрипции являются потери слипчивых соединений и связанное с ними преобразованием из полигональной в / эпителиальной к веретенообразной / фибробластической морфологии, экспрессия разрушающих матрикс ферментов, увеличению подвижности и повышенной устойчивости к апоптозу всех признакам вовлечены в процессы инвазии и метастазирования. Некоторые из этих факторов транскрипции могут напрямую подавлять экспрессию гена E-кадгерина, тем самым лишая неопластические эпителиальные клетки этого ключевого супрессора подвижности и инвазивности (Пейнадо и др., 2004 г.).Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что эти факторы транскрипции регулируют друг друга, а также перекрывающиеся наборы генов-мишеней. Еще не установлены правила для описания их взаимодействия и условий, регулирующих их выражение. Данные генетики развития показывают, что контекстные сигналы, полученные от соседних клеток эмбриона, участвуют в запуске экспрессии этих факторов транскрипции в тех клетках, которые должны пройти через EMT (Микалицци и др., 2010 г.); Аналогичным образом, все больше данных свидетельствует о том, что гетеротипические взаимодействия раковых клеток с соседними ассоциированными с опухолью стромальными клетками могут индуцировать экспрессию фенотипов злокачественных клеток, которые, как известно, регулируются одним или несколькими из этих регуляторов транскрипции (Карнуб и Вайнберг, 2006–2007 гг.Brabletz et al., 2001). Более того, можно видеть, что раковые клетки на инвазивных краях некоторых карцином подверглись EMT, что позволяет предположить, что эти раковые клетки подвергаются стимулам микросреды, отличным от тех, которые получают раковые клетки, расположенные в сердцевинах этих поражений (Hlubek et al., 2007).Хотя доказательства все еще неполны, похоже, что факторы транскрипции, индуцирующие ЕМТ, способны управлять большинством шагов каскада инвазии-метастазирования, за исключением последнего шага колонизации. Мы все еще довольно мало знаем о различных проявлениях и временной стабильности мезенхимального состояния, вызванного ЭМП. Хотя экспрессия факторов транскрипции, индуцирующих ЕМТ, наблюдалась в некоторых типах неэпителиальных опухолей, таких как саркомы и нейроэктодермальные опухоли, их роль в программировании злокачественных признаков в этих опухолях в настоящее время плохо документирована. Кроме того, еще предстоит определить, обязательно ли клетки инвазивной карциномы приобретают свою способность через активацию частей программы EMT, или альтернативные регуляторные программы также могут активировать эту способность.

 Гетеротипический вклад стромальных клеток в инвазию и метастазирование

Становится все более очевидным, что перекрестные помехи между раковыми клетками и клетками неопластической стромы участвуют в приобретенной способности к инвазивному росту и метастазированию (Эгеблад и др., 2010 г.Цянь и Поллард, 2010 г.Джойс и Поллард, 2009 г.Каллури и Зейсберг, 2006 г.). Такая передача сигналов может воздействовать на клетки карциномы и действовать, чтобы изменить их отличительные возможности, как было предложено выше. Например, было обнаружено, что мезенхимальные стволовые клетки (МСК), присутствующие в строме опухоли, секретируют CCL5 / RANTES в ответ на сигналы, испускаемые раковыми клетками; CCL5 затем действует реципрокно на раковые клетки, стимулируя инвазивное поведение (Карноуб и др., 2007 г.).Макрофаги на периферии опухоли могут способствовать местной инвазии, поставляя разрушающие матрикс ферменты, такие как металлопротеиназы и протеазы цистеин-катепсина (Kessenbrock et al., 2010Джойс и Поллард, 2009 г.Палермо и Джойс, 2008 г.Мохамед и Слоан, 2006 г.); в одной модельной системе макрофаги, способствующие инвазии, активируются IL-4, продуцируемым раковыми клетками (Гочева и др., 2010). И в экспериментальной модели метастатического рака молочной железы ассоциированные с опухолью макрофаги (ТАМ) поставляют эпидермальный фактор роста (EGF) в клетки рака молочной железы, в то время как раковые клетки взаимно стимулируют макрофаги с помощью CSF-1; их согласованное взаимодействие способствует проникновению в кровеносную систему и метастатическому распространению раковых клеток (Цянь и Поллард, 2010 г.Wyckoff et al., 2007).Подобные наблюдения показывают, что фенотипы злокачественных новообразований высокой степени не возникают строго клеточно-автономным образом, и что их проявление нельзя понять только с помощью анализа геномов опухолевых клеток. Одним из важных выводов, все еще не проверенных, является то, что способность преодолевать большинство этапов каскада инвазии-метастазирования может быть приобретена в определенных опухолях без требования, чтобы связанные раковые клетки претерпевали дополнительные мутации помимо тех, которые были необходимы для образования первичной опухоли.

Признаки рака

Признаки рака 


Признаки рака включают шесть биологических возможностей, приобретенных в ходе многоступенчатого развития опухолей человека. Признаки представляют собой организующий принцип для рационализации сложностей неопластического заболевания. Они включают поддержание пролиферативной передачи сигналов, уклонение от супрессоров роста, сопротивление гибели клеток, обеспечение репликативного бессмертия, индукцию ангиогенеза и активацию инвазии и метастазирования. В основе этих признаков лежит нестабильность генома, которая порождает генетическое разнообразие, ускоряющее их приобретение, и воспаление, которое способствует множеству функций признака. Концептуальный прогресс последнего десятилетия добавил к этому списку два новых признака потенциальной общности - перепрограммирование энергетического метаболизма и уклонение от иммунного разрушения. Помимо раковых клеток, опухоли обладают еще одним аспектом сложности: они содержат набор рекрутированных, якобы нормальных клеток, которые способствуют приобретению отличительных черт, создавая «микросреду опухоли». Признание широкой применимости этих концепций будет во все большей степени влиять на разработку новых средств лечения рака человека.


Вступление

Мы предположили, что шесть признаков рака вместе составляют организационный принцип, который обеспечивает логическую основу для понимания удивительного разнообразия неопластических заболеваний (Ханахан и Вайнберг, 2000 г.). В нашем обсуждении подразумевалось, что по мере того, как нормальные клетки прогрессивно развиваются до неопластического состояния, они приобретают последовательность этих отличительных способностей, и что многоступенчатый процесс патогенеза опухоли человека может быть рационализирован необходимостью зарождающихся раковых клеток для приобретения этих признаков. которые позволяют им стать онкогенными и в конечном итоге злокачественными.Мы отметили как дополнительное предположение, что опухоли - это больше, чем островные массы пролиферирующих раковых клеток. Вместо этого они представляют собой сложные ткани, состоящие из нескольких различных типов клеток, которые участвуют в гетеротипических взаимодействиях друг с другом. Мы изобразили рекрутированные нормальные клетки, которые образуют ассоциированную с опухолью строму, как активных участников онкогенеза, а не пассивных наблюдателей; как таковые, эти стромальные клетки способствуют развитию и выражению определенных отличительных способностей. В течение последующего десятилетия это понятие укрепилось и расширилось, что показало, что биологию опухолей уже нельзя понять простым перечислением признаков раковых клеток, но вместо этого необходимо учитывать вклад «микросреды опухоли» в онкогенез.В ходе значительного прогресса в исследованиях рака, последовавших за этой публикацией, новые наблюдения послужили как для прояснения, так и для изменения первоначальной формулировки возможностей отличительного признака. Вдобавок другие наблюдения подняли вопросы и выдвинули на первый план механистические концепции, которые не были неотъемлемой частью нашей первоначальной разработки отличительных черт. Мотивированные этими разработками, мы теперь пересматриваем исходные признаки, рассматриваем новые, которые могут быть включены в этот список, и расширяем функциональные роли и вклад, вносимый рекрутированными стромальными клетками в биологию опухоли.

 Отличительные возможности - концептуальный прогресс

Шесть отличительных черт рака - отличительные и дополнительные возможности, которые способствуют росту опухоли и метастатическому распространению - продолжают обеспечивать прочную основу для понимания биологии рака ( рисунок 1). В первом разделе этого обзора мы суммируем сущность каждой отличительной черты, как описано в исходной презентации в 2000 году, с последующими избранными иллюстрациями (выделенными подзаголовками курсивом) концептуального прогресса, достигнутого за последнее десятилетие в понимании их механистических основ. В последующих разделах мы обращаемся к новым разработкам, которые расширяют рамки концептуализации, описывая, в свою очередь, две обеспечивающие характеристики, имеющие решающее значение для приобретения шести способностей отличительных признаков, две новые появляющиеся возможности отличительных признаков, конституцию и сигнальные взаимодействия микросреды опухоли, имеющие решающее значение для фенотипов рака. , и, наконец, мы обсуждаем новые границы терапевтического применения этих концепций.Миниатюра рисунка gr1


Поддержание пролиферативной передачи сигналов

Вероятно, наиболее фундаментальная черта раковых клеток связана с их способностью поддерживать хроническую пролиферацию. Нормальные ткани тщательно контролируют производство и высвобождение сигналов, способствующих росту, которые инструктируют вступление в цикл роста и деления клеток и их прохождение, тем самым обеспечивая гомеостаз числа клеток и, таким образом, поддержание нормальной архитектуры и функции ткани. Раковые клетки, дерегулируя эти сигналы, становятся хозяевами своей судьбы. Активные сигналы передаются в значительной степени факторами роста, которые связываются с рецепторами клеточной поверхности, обычно содержащими внутриклеточные домены тирозинкиназы. Последние продолжают излучать сигналы через разветвленные внутриклеточные сигнальные пути, которые регулируют прохождение клеточного цикла, а также рост клеток (то есть увеличение размера клетки);Примечательно, что точная идентичность и источники пролиферативных сигналов, действующих в нормальных тканях, были плохо изучены десять лет назад и в целом остаются таковыми. Более того, мы все еще относительно мало знаем о механизмах, контролирующих высвобождение этих митогенных сигналов. Частично понимание этих механизмов осложняется тем фактом, что сигналы фактора роста, контролирующие количество и положение клеток в тканях, как полагают, передаются регулируемым во времени и пространстве образом от одной клетки к ее соседям; такая паракринная передача сигналов труднодоступна экспериментально. Кроме того, биодоступность факторов роста регулируется секвестрацией в перицеллюлярном пространстве и внеклеточном матриксе, а также действием сложной сети протеаз, сульфатаз,Митогенная передача сигналов в раковых клетках, напротив, изучена лучше (Леммон и Шлессинджер, 2010 г.Witsch et al., 2010Хайнс и Макдональд, 2009 г.Перона, 2006). Раковые клетки могут приобретать способность поддерживать пролиферативную передачу сигналов рядом альтернативных способов: они могут сами продуцировать лиганды факторов роста, на которые они могут реагировать посредством экспрессии родственных рецепторов, что приводит к аутокринной стимуляции пролиферации. В качестве альтернативы раковые клетки могут посылать сигналы для стимуляции нормальных клеток в поддерживающей опухоль-ассоциированной строме, которые отвечают взаимностью, снабжая раковые клетки различными факторами роста (Ченг и др., 2008 г.Bhowmick et al., 2004). Передача сигналов рецептора также может быть нарушена путем повышения уровней рецепторных белков, отображаемых на поверхности раковых клеток, делая такие клетки гиперчувствительными к количествам лиганда фактора роста, ограничивающим иным образом; тот же результат может быть результатом структурных изменений в молекулах рецепторов, которые облегчают лиганд-независимое срабатывание.Независимость от фактора роста может также происходить из конститутивной активации компонентов сигнальных путей, действующих ниже этих рецепторов, что устраняет необходимость стимулировать эти пути активацией рецептора, опосредованной лигандом. Учитывая, что ряд отдельных нижестоящих сигнальных путей исходит от рецептора, стимулированного лигандом, активация того или иного из этих нижестоящих путей, например, того, который отвечает на преобразователь сигнала Ras, может повторять только подмножество передаваемых регуляторных инструкций. активированным рецептором.

 Соматические мутации активируют дополнительные нисходящие пути

Высокопроизводительный анализ секвенирования ДНК геномов раковых клеток выявил соматические мутации в некоторых опухолях человека, которые предсказывают конститутивную активацию сигнальных цепей, обычно запускаемых активированными рецепторами фактора роста. Таким образом, теперь мы знаем, что около 40% меланом человека содержат активирующие мутации, влияющие на структуру белка B-Raf, что приводит к конститутивной передаче сигналов через Raf к пути митоген-активированного белка (MAP) -киназы (Дэвис и Сэмюэлс, 2010 г.). Точно так же мутации в каталитической субъединице изоформ фосфоинозитид-3-киназы (PI3-киназы) выявляются во множестве типов опухолей, которые служат для гиперактивации сигнальной цепи PI3-киназы, включая ее ключевой датчик сигнала Akt / PKB (Цзян и Лю, 2009 г.Юань и Кэнтли, 2008 г.). Преимущества активации опухолевыми клетками восходящей (рецептор) по сравнению с нисходящей (трансдуктор) передачи сигналов остаются неясными, как и функциональное влияние перекрестных помех между множественными путями, исходящими от рецепторов фактора роста.

 Нарушения механизмов отрицательной обратной связи, которые ослабляют пролиферативную передачу сигналов

Недавние результаты подчеркнули важность петель отрицательной обратной связи, которые обычно действуют, чтобы ослабить различные типы передачи сигналов и тем самым обеспечить гомеостатическую регуляцию потока сигналов, проходящих через внутриклеточные цепи (Верц и Диксит, 2010 г.Кабрита и Кристофори, 2008 г.Амит и др., 2007Mosesson et al., 2008 г.). Дефекты этих механизмов обратной связи способны усиливать пролиферативную передачу сигналов. Прототип этого типа регуляции включает онкопротеин Ras: онкогенные эффекты Ras не являются результатом гиперактивации его сигнальных способностей; вместо этого онкогенные мутации, влияющие на гены ras, нарушают активность Ras GTPase, которая действует как внутренний механизм отрицательной обратной связи, который обычно обеспечивает временную передачу активного сигнала.Аналогичные механизмы отрицательной обратной связи действуют во множестве узлов в схеме пролиферативной передачи сигналов. Ярким примером является фосфатаза PTEN, которая противодействует PI3-киназе, разрушая ее продукт, фосфатидилинозитол (3,4,5) трифосфат (PIP 3 ). Мутации с потерей функции в PTEN усиливают передачу сигналов PI3K и способствуют онкогенезу в различных экспериментальных моделях рака; в опухолях человека экспрессия PTEN часто теряется из-за метилирования промотора (Цзян и Лю, 2009 г.Юань и Кэнтли, 2008 г.).Еще один пример включает киназу mTOR, координатор клеточного роста и метаболизма, которая находится как выше, так и ниже пути PI3K. В схемах некоторых раковых клеток активация mTOR через отрицательную обратную связь приводит к ингибированию передачи сигналов PI3K. Таким образом, когда mTOR фармакологически ингибируется в таких раковых клетках (например, лекарством рапамицином), связанная с этим потеря отрицательной обратной связи приводит к увеличению активности PI3K и его эффектора Akt / PKB, тем самым притупляя антипролиферативные эффекты ингибирования mTOR (Сударшанам и Джонсон, 2010 г.О'Рейли и др., 2006 г.). Вероятно, что скомпрометированные петли отрицательной обратной связи в этом и других сигнальных путях окажутся широко распространенными среди раковых клеток человека и послужат важным средством, с помощью которого эти клетки могут достичь пролиферативной независимости. Более того, нарушение такой самозатухающей передачи сигналов может способствовать развитию адаптивной устойчивости к лекарствам, нацеленным на митогенную передачу сигналов.

 Избыточная пролиферативная передача сигналов может спровоцировать старение клеток

Ранние исследования действия онкогенов подтолкнули к мысли, что постоянно увеличивающаяся экспрессия таких генов и сигналов, проявляемых в их белковых продуктах, приведет к соответствующему увеличению пролиферации раковых клеток и, следовательно, к росту опухоли. Более поздние исследования опровергли это представление, поскольку чрезмерно повышенная передача сигналов онкопротеинами, такими как RAS, MYC и RAF, может спровоцировать противодействие клеток, в частности, индукцию клеточного старения и / или апоптоза (Колладо и Серрано, 2010 г.Эван и д'Адда ди Фаганья, 2009 г.Lowe et al., 2004). Например, культивируемые клетки, экспрессирующие высокие уровни онкобелка Ras, могут переходить в непролиферативное, но жизнеспособное состояние, называемое старением; напротив, клетки, экспрессирующие более низкие уровни этого белка, могут избегать старения и пролиферации.Клетки с морфологическими особенностями старения, включая увеличенную цитоплазму, отсутствие маркеров пролиферации и экспрессию индуцированного старением фермента β-галактозидазы, широко распространены в тканях мышей, сконструированных для сверхэкспрессии определенных онкогенов (Колладо и Серрано, 2010 г.Эван и д'Адда ди Фаганья, 2009 г.) и распространены в некоторых случаях меланомы человека (Муи и Пеппер, 2006). Эти якобы парадоксальные ответы, по-видимому, отражают внутренние механизмы клеточной защиты, предназначенные для устранения клеток, испытывающих чрезмерные уровни определенных типов сигналов. Соответственно, относительная интенсивность онкогенной передачи сигналов в раковых клетках может представлять собой компромисс между максимальной митогенной стимуляцией и избеганием этой антипролиферативной защиты. С другой стороны, некоторые раковые клетки могут адаптироваться к высоким уровням онкогенной передачи сигналов, отключая их схемы, индуцирующие старение или апоптоз.

 Уклонение от подавителей роста

В дополнение к отличительной способности индуцировать и поддерживать положительно действующие сигналы, стимулирующие рост, раковые клетки должны также обходить мощные программы, которые негативно регулируют пролиферацию клеток; многие из этих программ зависят от действия генов-супрессоров опухолей. Десятки опухолевых супрессоров, которые действуют различными способами, ограничивая рост и пролиферацию клеток, были обнаружены посредством их характерной инактивации при той или иной форме рака животных или человека; Многие из этих генов были подтверждены как настоящие супрессоры опухолей в экспериментах на мышах с усилением или потерей функции. Два прототипа опухолевых супрессоров кодируют белки RB (ассоциированные с ретинобластомой) и TP53;Белок RB интегрирует сигналы из различных внеклеточных и внутриклеточных источников и в ответ решает, должна ли клетка проходить цикл роста и деления (Беркхарт и Сейдж, 2008Дешпанде и др., 2005 г.Шерр и МакКормик, 2002 г.). Раковые клетки с дефектами функции пути RB, таким образом, лишены услуг критического привратника клеточного цикла, отсутствие которого делает возможным устойчивую пролиферацию клеток. В то время как RB передает сигналы, подавляющие рост, которые происходят в основном за пределами клетки, TP53 получает входные данные от датчиков стресса и аномалий, которые функционируют во внутриклеточных операционных системах клетки: если степень повреждения генома чрезмерна или если уровни пулов нуклеотидов сигналы, стимулирующие рост, глюкоза или оксигенация, являются субоптимальными, TP53 может вызвать остановку дальнейшего развития клеточного цикла до тех пор, пока эти условия не будут нормализованы. В качестве альтернативы, перед лицом сигналов тревоги, указывающих на непоправимое или непоправимое повреждение таких клеточных подсистем, TP53 может вызвать апоптоз. В частности,Хотя два канонических супрессора пролиферации - TP53 и RB - имеют первостепенное значение в регулировании пролиферации клеток, различные доказательства указывают на то, что каждый работает как часть более крупной сети, которая подключена для функциональной избыточности. Например, химерные мыши, населенные по всему телу отдельными клетками, лишенными функционального гена Rb , на удивление свободны от пролиферативных аномалий, несмотря на ожидание, что потеря функции RB позволит непрерывно запускать цикл клеточного деления в этих клетках и их линейных потомках; некоторые из образовавшихся кластеров нулевых Rb- клеток должны, по всем правилам, прогрессировать до неоплазии. Вместо этого рубльбыло обнаружено, что нулевые клетки у таких химерных мышей участвуют в относительно нормальном морфогенезе ткани по всему телу; единственная наблюдаемая неоплазия связана с развитием опухолей гипофиза в позднем возрасте (Липински и Джеки, 1999). Точно так же мыши, нулевые по TP53, развиваются нормально, демонстрируют в основном правильный клеточный и тканевый гомеостаз и снова развивают аномалии в более позднем возрасте в виде лейкозов и сарком (Гебраниус и Донехауэр, 1998 г.). Оба примера должны отражать действия избыточно действующих механизмов, которые служат для ограничения несоответствующей репликации клеток, лишенных этих ключевых супрессоров пролиферации.

 Механизмы контактного торможения и его уклонения

Четыре десятилетия исследований показали, что межклеточные контакты, образованные плотными популяциями нормальных клеток, размножающихся в двумерной культуре, подавляют дальнейшую пролиферацию клеток, давая монослои сливающихся клеток. Важно отметить, что такое «контактное ингибирование» отменяется в различных типах раковых клеток в культуре, предполагая, что контактное ингибирование является in vitro суррогатом механизма, который действует in vivo для обеспечения нормального тканевого гомеостаза, который отменяется в ходе онкогенеза. До недавнего времени механистическая основа этого способа контроля роста оставалась неясной. Однако теперь начинают проявляться механизмы торможения контактов.Один механизм включает продукт гена NF2 , который долгое время считался супрессором опухоли, потому что его потеря запускает форму нейрофиброматоза человека. Мерлин, цитоплазматический продукт гена NF2 , управляет контактным ингибированием посредством связывания молекул адгезии на поверхности клетки (например, E-кадгерина) с трансмембранными рецепторными тирозинкиназами (например, рецептором EGF). Таким образом, Мерлин усиливает адгезию межклеточных прикреплений, опосредованных кадгерином. Кроме того, изолируя рецепторы факторов роста, Мерлин ограничивает их способность эффективно излучать митогенные сигналы (Курто и др., 2007 г.Окада и др., 2005 г.).Второй механизм контактного ингибирования включает белок эпителиальной полярности LKB1, который организует эпителиальную структуру и помогает поддерживать целостность ткани. LKB1 может, например, подавлять митогенные эффекты мощного онкогена Myc, когда последний активируется в организованных, покоящихся эпителиальных структурах; Напротив, когда экспрессия LKB1 подавляется, целостность эпителия дестабилизируется, и эпителиальные клетки становятся восприимчивыми к Myc-индуцированной трансформации (Партанен и др., 2009 г.Хезель и Бардиси, 2008 г.). LKB1 также был идентифицирован как ген-супрессор опухоли, который теряется при определенных злокачественных новообразованиях человека (Шоу, 2009), что, возможно, отражает его нормальную функцию подавителя несоответствующего распространения. Еще неизвестно, насколько часто эти два механизма опосредованного контактом подавления роста нарушаются при раке человека; без сомнения, другие пролиферативные барьеры, вызванные контактом, еще предстоит обнаружить. Очевидно, что такие механизмы, которые позволяют клеткам строить и поддерживать ткани сложной архитектуры, представляют собой важные средства подавления и уравновешивания несоответствующих сигналов пролиферации.

 Повреждение пути TGF-β способствует развитию злокачественности

TGF-β наиболее известен своими антипролиферативными эффектами, и теперь считается, что уклонение раковых клеток от этих эффектов гораздо сложнее, чем простое отключение его сигнальных цепей (Икусима и Миядзоно, 2010 г.Массаге, 2008 г.Биери и Моисей, 2006). Во многих опухолях на поздних стадиях передача сигналов TGF-β перенаправляется от подавления пролиферации клеток и вместо этого, как было обнаружено, активирует клеточную программу, называемую эпителиально-мезенхимальным переходом (EMT), которая придает раковым клеткам черты, связанные с высоким уровнем степень злокачественности, как более подробно обсуждается ниже.

 Сопротивление смерти клетки

Идея о том, что запрограммированная смерть клеток апоптозом служит естественным барьером для развития рака, была установлена ​​в результате убедительных функциональных исследований, проведенных в течение последних двух десятилетий (Адамс и Кори, 2007Lowe et al., 2004Эван и Литтлвуд, 1998 г.). Выяснение сигнальных цепей, управляющих программой апоптоза, показало, как апоптоз запускается в ответ на различные физиологические стрессы, которые раковые клетки испытывают в ходе онкогенеза или в результате противоопухолевой терапии. Среди стрессов, вызывающих апоптоз, следует отметить дисбаланс сигналов, возникающий в результате повышенных уровней передачи сигналов онкогенов, как упоминалось ранее, и повреждение ДНК, связанное с гиперпролиферацией. Еще одно исследование показало, как апоптоз ослабляется в тех опухолях, которые преуспевают в прогрессировании до состояний высокой степени злокачественности и устойчивости к терапии (Адамс и Кори, 2007Lowe et al., 2004).Апоптотический аппарат состоит как из вышестоящих регуляторов, так и из нижележащих эффекторных компонентов (Адамс и Кори, 2007). Регуляторы, в свою очередь, делятся на две основные цепи: одна принимает и обрабатывает внеклеточные сигналы, вызывающие гибель (внешняя программа апоптоза, включая, например, лиганд Fas / рецептор Fas), а другая воспринимает и интегрирует различные сигналы внутриклеточное происхождение (внутренняя программа). Каждая из них завершается активацией обычно латентной протеазы (каспазы 8 и 9 соответственно), которая инициирует каскад протеолиза с участием эффекторных каспаз, ответственных за фазу выполнения апоптоза, в которой клетка постепенно разбирается, а затем потребляется обеими сторонами. его соседями и профессиональными фагоцитарными клетками. В настоящее время внутренняя программа апоптоза более широко рассматривается как барьер на пути патогенеза рака.«Триггер апоптоза», который передает сигналы между регуляторами и эффекторами, контролируется уравновешиванием про- и антиапоптотических членов семейства регуляторных белков Bcl-2 (Адамс и Кори, 2007). Архетип, Bcl-2, вместе с его ближайшими родственниками (Bcl-x L , Bcl-w, Mcl-1, A1) являются ингибиторами апоптоза, действуя в значительной степени путем связывания и подавления двух проапоптотических триггерных белков (Bax и Бак); последние встроены в наружную мембрану митохондрий. Освобожденные от подавления их антиапоптотическими родственниками, Bax и Bak нарушают целостность внешней митохондриальной мембраны, вызывая высвобождение проапоптотических сигнальных белков, наиболее важным из которых является цитохром c . Высвободившийся цитохром сактивирует, в свою очередь, каскад каспаз, которые действуют через свою протеолитическую активность, вызывая множественные клеточные изменения, связанные с программой апоптоза. Bax и Bak имеют общие домены белок-белкового взаимодействия, называемые мотивами BH3, с антиапоптотическими Bcl-2-подобными белками, которые опосредуют их различные физические взаимодействия. Активности подсемейства родственных белков, каждый из которых содержит единственный такой мотив BH3, связаны с множеством датчиков клеточной аномалии; эти белки «только BH3» действуют либо путем вмешательства в антиапоптотические белки Bcl-2, либо путем прямой стимуляции проапоптотических членов этого семейства (Адамс и Кори, 2007Уиллис и Адамс, 2005).Хотя клеточные условия, запускающие апоптоз, еще предстоит полностью перечислить, было идентифицировано несколько датчиков аномалий, которые играют ключевую роль в развитии опухоли (Адамс и Кори, 2007Lowe et al., 2004). Наиболее примечательным является датчик повреждения ДНК, который функционирует через опухолевый супрессор TP53 (Хунттила и Эван, 2009 г.); TP53 индуцирует апоптоз за счет усиления экспрессии белков Noxa и Puma BH3, делая это в ответ на значительные уровни разрывов ДНК и других хромосомных аномалий. С другой стороны, недостаточная передача сигналов фактора выживания (например, недостаточные уровни интерлейкина-3 в лимфоцитах или инсулиноподобного фактора роста 1/2 [Igf1 / 2] в эпителиальных клетках) может вызвать апоптоз через белок BH3, называемый Bim. Еще одно состояние, ведущее к гибели клеток, включает гиперактивную передачу сигналов некоторыми онкобелками, такими как Myc, которая запускает апоптоз (частично через Bim и другие белки, содержащие только BH3), если не уравновешивается антиапоптотическими факторами (Хунттила и Эван, 2009 г.Lowe et al., 2004).Опухолевые клетки развивают множество стратегий для ограничения или обхода апоптоза. Наиболее распространенной является потеря функции супрессора опухолей TP53, что исключает этот критический датчик повреждения из цепи, индуцирующей апоптоз. В качестве альтернативы опухоли могут достигать аналогичных результатов за счет увеличения экспрессии антиапоптотических регуляторов (Bcl-2, Bcl-x L ) или сигналов выживания (Igf1 / 2), путем подавления проапоптотических факторов (Bax, Bim, Puma) или путем короткого замыкания путь смерти, индуцированной внешним лигандом. Множественность механизмов предотвращения апоптоза предположительно отражает разнообразие сигналов, индуцирующих апоптоз, с которыми популяции раковых клеток сталкиваются во время своей эволюции до злокачественного состояния.Структура апоптотического аппарата и программы, а также стратегии, используемые раковыми клетками для уклонения от его действий, получили широкое признание в начале прошлого десятилетия. Наиболее заметные концептуальные достижения с тех пор связаны с другими формами гибели клеток, которые расширяют сферу «запрограммированной гибели клеток» как барьера для рака.

 Аутофагия опосредует выживание и смерть опухолевых клеток

Аутофагия представляет собой важный физиологический ответ клетки, который, как и апоптоз, обычно протекает в клетках на низких, базальных уровнях, но может сильно индуцироваться при определенных состояниях клеточного стресса, наиболее очевидным из которых является дефицит питательных веществ (Левин и Кремер, 2008 г.Мидзусима, 2007 г.). Аутофагическая программа позволяет клеткам разрушать клеточные органеллы, такие как рибосомы и митохондрии, позволяя переработать полученные катаболиты и, таким образом, использовать их для биосинтеза и энергетического метаболизма. В рамках этой программы внутриклеточные везикулы, называемые аутофагосомами, охватывают внутриклеточные органеллы, а затем сливаются с лизосомами, в которых происходит разложение. Таким образом образуются низкомолекулярные метаболиты, которые поддерживают выживание в стрессовой среде с ограниченными питательными веществами, с которой сталкиваются многие раковые клетки.Подобно апоптозу, аппарат аутофагии имеет как регуляторные, так и эффекторные компоненты (Левин и Кремер, 2008 г.Мидзусима, 2007 г.). К последним относятся белки, которые опосредуют образование аутофагосом и доставку в лизосомы. Следует отметить, что недавние исследования выявили пересечения между регуляторными цепями, управляющими аутофагией, апоптозом и клеточным гомеостазом. Например, сигнальный путь с участием киназ PI3-киназы, AKT и mTOR, который стимулируется сигналами выживания для блокирования апоптоза, аналогичным образом подавляет аутофагию; когда сигналов выживания недостаточно, сигнальный путь PI3K подавляется, в результате чего может быть индуцирована аутофагия и / или апоптоз (Левин и Кремер, 2008 г.Синха и Левин, 2008Мэтью и др., 2007 г.).Другая взаимосвязь между этими двумя программами заключается в белке Beclin-1, который, как показали генетические исследования, необходим для индукции аутофагии (Левин и Кремер, 2008 г.Синха и Левин, 2008Мидзусима, 2007 г.). Beclin-1 является членом подсемейства BH3-only регуляторных белков апоптоза, и его домен BH3 позволяет ему связываться с белками Bcl-2 / Bcl-x L. Связанные с сенсором стресса белки BH3 могут вытеснять Beclin-1 из его ассоциации с Bcl-2 / Bcl-x L , позволяя освобожденному Beclin-1 запускать аутофагию, так же как они могут высвобождать проапоптотические Bax и Bak для запуска апоптоза. Следовательно, стресс-трансдуцирующие белки BH3 (например, Bid, Bad, Puma и др.) Могут вызывать апоптоз и / или аутофагию в зависимости от физиологического состояния клетки.Мыши, несущие инактивированные аллели гена Beclin-1 или некоторых других компонентов аппарата аутофагии, проявляют повышенную восприимчивость к раку (Белый и ДиПаола, 2009Левин и Кремер, 2008 г.). Эти результаты предполагают, что индукция аутофагии может служить барьером для туморогенеза, который может действовать независимо от апоптоза или совместно с ним. Соответственно, аутофагия, по-видимому, представляет собой еще один барьер, который необходимо преодолеть во время развития опухоли (Белый и ДиПаола, 2009).Как это ни парадоксально, диетическое голодание, лучевая терапия и некоторые цитотоксические препараты могут вызывать повышенные уровни аутофагии, которые, по-видимому, являются цитопротективными для раковых клеток, ослабляя, а не усиливая убивающие действия этих вызывающих стресс ситуацийБелый и ДиПаола, 2009Апель и др., 2009 г.Амаравади и Томпсон, 2007 г.Мэтью и др., 2007 г.). Более того, было показано, что раковые клетки, подвергшиеся сильному стрессу, сокращаются посредством аутофагии до состояния обратимого покоя (Белый и ДиПаола, 2009Лу и др., 2008 г.). Эта реакция выживания может способствовать сохранению и возможному возобновлению роста некоторых опухолей на поздних стадиях после лечения сильнодействующими противораковыми агентами. Таким образом, по аналогии с передачей сигналов TGF-β, которая может подавлять опухоль на ранних стадиях онкогенеза и стимулировать опухоль на более поздних этапах, аутофагия, по-видимому, имеет противоречивые эффекты на опухолевые клетки и, следовательно, на прогрессирование опухоли (Апель и др., 2009 г.Белый и ДиПаола, 2009). Важная повестка дня будущих исследований будет включать выяснение генетических и клеточно-физиологических условий, которые определяют, когда и как аутофагия позволяет раковым клеткам выжить или заставляет их умирать.

Что такое рак?

Определение рака

Рак - это заболевание, при котором некоторые клетки организма бесконтрольно растут и распространяются на другие части тела. 

Рак может начаться практически в любом месте человеческого тела, состоящего из триллионов клеток. Обычно человеческие клетки растут и размножаются (посредством процесса, называемого делением клеток ), чтобы сформировать новые клетки, когда они нужны организму. Когда клетки стареют или повреждаются, они умирают, и их место занимают новые клетки.

Иногда этот упорядоченный процесс нарушается, и аномальные или поврежденные клетки растут и размножаются, хотя этого не должно быть. Эти клетки могут образовывать опухоли, представляющие собой комки ткани. Опухоли могут быть злокачественными или не злокачественными ( доброкачественными ). 

Раковые опухоли распространяются в близлежащие ткани или вторгаются в них и могут перемещаться в отдаленные части тела, чтобы сформировать новые опухоли (процесс, называемый метастазированием ). Раковые опухоли также называют злокачественными опухолями. Многие виды рака образуют солидные опухоли, но при раке крови, например, лейкемии , этого не происходит.

Доброкачественные опухоли не распространяются и не вторгаются в близлежащие ткани. После удаления доброкачественные опухоли обычно не растут, тогда как раковые опухоли иногда растут. Однако доброкачественные опухоли иногда могут быть довольно большими. Некоторые из них могут вызывать серьезные симптомы или представлять опасность для жизни, например, доброкачественные опухоли головного мозга.

Различия между раковыми клетками и нормальными клетками

Раковые клетки во многом отличаются от нормальных клеток. Например, раковые клетки:


  • расти в отсутствие сигналов, говорящих им расти. Нормальные клетки растут только тогда, когда получают такие сигналы. 
  • игнорировать сигналы, которые обычно говорят клеткам прекратить делиться или умереть (процесс, известный как запрограммированная смерть клетки или апоптоз ).
  • вторгаются в близлежащие участки и распространяются на другие участки тела. Нормальные клетки перестают расти, когда сталкиваются с другими клетками, и большинство нормальных клеток не перемещаются по телу. 
  • скажите кровеносным сосудам расти в сторону опухолей Эти кровеносные сосуды снабжают опухоли кислородом и питательными веществами и удаляют продукты жизнедеятельности опухолей.
  • спрятаться от иммунной системы . Иммунная система обычно устраняет поврежденные или аномальные клетки. 
  • обмануть иммунную систему, заставив раковые клетки выжить и расти. Например, некоторые раковые клетки убеждают иммунные клетки защищать опухоль, а не атаковать ее.
  • накапливают множественные изменения в своих хромосомах , такие как дупликации и делеции частей хромосом. Некоторые раковые клетки имеют вдвое больше нормальных хромосом.
  • полагаются на другие виды питательных веществ, чем нормальные клетки. Кроме того, некоторые раковые клетки получают энергию из питательных веществ иначе, чем большинство нормальных клеток. Это позволяет раковым клеткам расти быстрее. 


Часто раковые клетки настолько сильно зависят от этого ненормального поведения, что они не могут выжить без них. Исследователи воспользовались этим фактом, разработав методы лечения, направленные на устранение аномальных свойств раковых клеток. Например, некоторые методы лечения рака предотвращают рост кровеносных сосудов к опухоли , по существу лишая опухоль необходимых питательных веществ.  

Как развивается рак?

Credit: Terese Winslow" data-embed-button="media_entity_embed" data-entity-embed-display="view_mode:media.image_display_article_medium" data-entity-type="media" data-entity-uuid="93db2635-5a42-47c1-8e56-f3d3914b0566" data-langcode="en" class="embedded-entity align-right" style="box-sizing: border-box; margin: 0px 0px 2.5em 2.5em; padding: 0px; border: 0px; font: inherit; vertical-align: baseline; direction: ltr; float: right; width: 334px;">УВЕЛИЧИТЬ

Рак вызывается определенными изменениями генов, основных физических единиц наследования. Гены расположены в длинных цепях плотно упакованной ДНК, называемых хромосомами.

Предоставлено: Тереза ​​Уинслоу.

Рак - это генетическое заболевание, то есть оно вызывается изменениями генов, которые контролируют функционирование наших клеток, особенно то, как они растут и делятся.

Генетические изменения, вызывающие рак, могут произойти по следующим причинам:


  • ошибок, возникающих при делении клеток. 
  • повреждений ДНК, вызванных вредными веществами в окружающей среде, такими как химические вещества в табачном дыме и ультрафиолетовые лучи солнца. (В нашем разделе « Причины и профилактика рака » есть дополнительная информация.) 
  • они унаследованы от наших родителей. 


Организм обычно удаляет клетки с поврежденной ДНК, прежде чем они станут злокачественными. Но с возрастом способность организма к этому снижается. Это одна из причин, по которым риск рака в более позднем возрасте повышается.

Рак каждого человека имеет уникальное сочетание генетических изменений. По мере того, как рак продолжает расти, произойдут дополнительные изменения. Даже в пределах одной опухоли разные клетки могут иметь разные генетические изменения.

Основы рака

Предыдущий

Раковые клетки могут отделяться от исходной опухоли и перемещаться по кровеносной или лимфатической системе в отдаленные участки тела, где они выходят из сосудов, образуя дополнительные опухоли. Это называется метастазированием.

Рак - это заболевание, вызываемое неконтролируемым делением клеток и их распространением в окружающие ткани.

Рак вызывается изменениями в ДНК. Большинство изменений ДНК, вызывающих рак, происходят в участках ДНК, называемых генами. Эти изменения также называют генетическими изменениями.

Изменение ДНК может привести к тому, что гены, участвующие в нормальном росте клеток, станут онкогенами. В отличие от нормальных генов, онкогены нельзя отключить, поэтому они вызывают неконтролируемый рост клеток.

 В нормальных клетках гены-супрессоры опухолей предотвращают рак, замедляя или останавливая рост клеток. Изменения ДНК, которые инактивируют гены-супрессоры опухоли, могут привести к неконтролируемому росту клеток и раку.

Within a tumor, cancer cells are surrounded by a variety of immune cells, fibroblasts, molecules, and blood vessels—what’s known as the tumor microenvironment. Cancer cells can change the microenvironment, which in turn can affect how cancer grows and spreads.

Immune system cells can detect and attack cancer cells. But some cancer cells can avoid detection or thwart an attack. Some cancer treatments can help the immune system better detect and kill cancer cells.

Each person’s cancer has a unique combination of genetic changes. Specific genetic changes may make a person’s cancer more or less likely to respond to certain treatments.

Genetic changes that cause cancer can be inherited or arise from certain environmental exposures. Genetic changes can also happen because of errors that occur as cells divide.

Most often, cancer-causing genetic changes accumulate slowly as a person ages, leading to a higher risk of cancer later in life.

Cancer cells can break away from the original tumor and travel through the blood or lymph system to distant locations in the body, where they exit the vessels to form additional tumors. This is called metastasis.

Cancer is a disease caused when cells divide uncontrollably and spread into surrounding tissues.

Cancer is caused by changes to DNA. Most cancer-causing DNA changes occur in sections of DNA called genes. These changes are also called genetic changes.

A DNA change can cause genes involved in normal cell growth to become oncogenes. Unlike normal genes, oncogenes cannot be turned off, so they cause uncontrolled cell growth.

 In normal cells, tumor suppressor genes prevent cancer by slowing or stopping cell growth. DNA changes that inactivate tumor suppressor genes can lead to uncontrolled cell growth and cancer.

Within a tumor, cancer cells are surrounded by a variety of immune cells, fibroblasts, molecules, and blood vessels—what’s known as the tumor microenvironment. Cancer cells can change the microenvironment, which in turn can affect how cancer grows and spreads.

Immune system cells can detect and attack cancer cells. But some cancer cells can avoid detection or thwart an attack. Some cancer treatments can help the immune system better detect and kill cancer cells.

Each person’s cancer has a unique combination of genetic changes. Specific genetic changes may make a person’s cancer more or less likely to respond to certain treatments.

Генетические изменения, вызывающие рак, могут быть унаследованы или возникать в результате определенных воздействий окружающей среды. Генетические изменения также могут происходить из-за ошибок, возникающих при делении клеток.

Чаще всего генетические изменения, вызывающие рак, с возрастом накапливаются медленно, что приводит к более высокому риску рака в более позднем возрасте.

Раковые клетки могут отделяться от исходной опухоли и перемещаться по кровеносной или лимфатической системе в отдаленные участки тела, где они выходят из сосудов, образуя дополнительные опухоли. Это называется метастазированием.


Типы генов, вызывающих рак

Генетические изменения, способствующие развитию рака, обычно затрагивают три основных типа генов - протоонкогены , гены-супрессоры опухолей и гены репарации ДНК. Эти изменения иногда называют «драйверами» рака.

Протоонкогены участвуют в нормальном росте и делении клеток. Однако, когда эти гены изменяются определенным образом или становятся более активными, чем обычно, они могут стать генами, вызывающими рак (или онкогенами), позволяя клеткам расти и выживать, когда они этого не должны.

Гены-супрессоры опухолей также участвуют в контроле роста и деления клеток. Клетки с определенными изменениями в генах-супрессорах опухолей могут делиться неконтролируемым образом.

Гены репарации ДНК участвуют в исправлении поврежденной ДНК. Клетки с мутациями в этих генах, как правило, развивают дополнительные мутации в других генах и изменения в их хромосомах, такие как дупликации и делеции частей хромосом. Вместе эти мутации могут привести к тому, что клетки станут злокачественными.

Когда ученые узнали больше о молекулярных изменениях, которые приводят к раку, они обнаружили, что определенные мутации обычно возникают при многих типах рака. В настоящее время доступно множество методов лечения рака, направленных на генные мутации, обнаруженные при раке . Некоторые из этих методов лечения может использовать любой человек, страдающий раком с целевой мутацией, независимо от того, где рак начал расти .

Когда распространяется рак

При метастазировании раковые клетки отрываются от того места, где они впервые образовались (первичный рак), перемещаются по кровеносной или лимфатической системе и образуют новые опухоли (метастатические опухоли) в других частях тела. Метастатическая опухоль - это тот же тип рака, что и первичная опухоль.

Рак, распространившийся из того места, где он впервые образовался, в другое место тела называется метастатическим раком. Процесс, посредством которого раковые клетки распространяются на другие части тела, называется метастазированием.

Метастатический рак имеет то же название и тот же тип раковых клеток, что и исходный, или первичный, рак. Например, рак груди, который образует метастатическую опухоль в легком, является метастатическим раком груди, а не раком легких.

Под микроскопом метастатические раковые клетки обычно выглядят так же, как клетки исходного рака. Более того, метастатические раковые клетки и клетки исходного рака обычно имеют некоторые общие молекулярные особенности, такие как наличие определенных хромосомных изменений.

В некоторых случаях лечение может помочь продлить жизнь людям с метастатическим раком. В других случаях основной целью лечения метастатического рака является сдерживание роста рака или облегчение симптомов, которые он вызывает. Метастатические опухоли могут серьезно повредить функции организма, и большинство людей, которые умирают от рака, умирают от метастатического заболевания.  

Изменения тканей, не являющиеся раком

Не все изменения в тканях организма - это рак. Однако некоторые тканевые изменения могут перерасти в рак, если их не лечить. Вот несколько примеров изменений тканей, которые не являются раком, но в некоторых случаях отслеживаются, поскольку они могут перерасти в рак:


  • Гиперплазия возникает, когда клетки в ткани размножаются быстрее, чем обычно, и накапливаются дополнительные клетки. Однако клетки и то, как устроена ткань, по-прежнему выглядят нормально под микроскопом. Гиперплазия может быть вызвана несколькими факторами или состояниями, включая хроническое раздражение.
  • Дисплазия - более серьезное заболевание, чем гиперплазия. При дисплазии также происходит накопление лишних клеток. Но клетки выглядят ненормально, и есть изменения в том, как устроена ткань. В целом, чем более ненормально выглядят клетки и ткани, тем больше вероятность образования рака. Некоторые типы дисплазии могут нуждаться в наблюдении или лечении, а другие - нет. Примером дисплазии является аномальная родинка (так называемый диспластический невус ), которая образуется на коже. Диспластический невус может превратиться в меланому, хотя в большинстве случаев этого не происходит.
  • Карцинома in situ  - еще более серьезное заболевание. Хотя это иногда называют раком стадии 0, это не рак, потому что аномальные клетки не проникают в близлежащие ткани так, как это делают раковые клетки. Но поскольку некоторые карциномы in situ могут перерасти в рак, их обычно лечат.


Нормальные клетки могут стать раковыми. Прежде чем раковые клетки образуются в тканях тела, клетки претерпевают аномальные изменения, называемые гиперплазией и дисплазией. При гиперплазии наблюдается увеличение количества клеток в органе или ткани, которые под микроскопом кажутся нормальными. При дисплазии клетки под микроскопом выглядят ненормально, но это не рак. Гиперплазия и дисплазия могут стать раком, а могут и не стать.

Предоставлено: Тереза ​​Уинслоу.

Типы рака

Существует более 100 видов рака. Типы рака обычно называют в честь органов или тканей, в которых формируются раковые образования. Например, рак легких начинается в легких, а рак мозга начинается в головном мозге. Рак также можно описать по типу клеток, которые их сформировали, например, эпителиальная клетка или плоскоклеточная клетка .

Вы можете найти сайт NCI для получения информации о конкретных типах рака , основанных на раковом месте в организме или с помощью нашего A до Z Списка Раки . У нас также есть информация о детских раковых заболеваниях и раковых заболеваниях у подростков и молодых людей .

Вот несколько категорий рака, которые начинаются в определенных типах клеток:

Карцинома

Карциномы - самый распространенный вид рака. Они образованы эпителиальными клетками, которые покрывают внутреннюю и внешнюю поверхности тела. Существует много типов эпителиальных клеток, которые при просмотре под микроскопом часто имеют столбчатую форму.

Карциномы, которые начинаются в разных типах эпителиальных клеток, имеют определенные названия:

Аденокарцинома - это рак, который формируется в эпителиальных клетках, вырабатывающих жидкость или слизь. Ткани с этим типом эпителиальных клеток иногда называют железистыми тканями. Большинство видов рака груди, толстой кишки и простаты представляют собой аденокарциномы.

Базально-клеточная карцинома - это рак, который начинается в нижнем или базальном (базовом) слое эпидермиса, который представляет собой внешний слой кожи человека.

Плоскоклеточный рак - это рак, который формируется в плоскоклеточных клетках, которые представляют собой эпителиальные клетки, расположенные непосредственно под внешней поверхностью кожи. Плоскоклеточные клетки также выстилают многие другие органы, включая желудок, кишечник, легкие, мочевой пузырь и почки. Плоскоклеточные клетки выглядят плоскими, как чешуя рыбы, если рассматривать их под микроскопом. Плоскоклеточные карциномы иногда называют эпидермоидными карциномами.

Переходно-клеточная карцинома - это рак, который формируется в эпителиальной ткани, называемой переходным эпителием или уротелием. Эта ткань, состоящая из множества слоев эпителиальных клеток, которые могут увеличиваться и уменьшаться, находится в слизистой оболочке мочевого пузыря, мочеточников, части почек (почечной лоханки) и некоторых других органов. Некоторые виды рака мочевого пузыря, мочеточников и почек являются переходно-клеточными карциномами.

Саркома

Саркома мягких тканей образуется в мягких тканях тела, включая мышцы, сухожилия, жир, кровеносные сосуды, лимфатические сосуды, нервы и ткани вокруг суставов.

Предоставлено: Тереза ​​Уинслоу.

Саркомы - это раковые образования, которые образуются в костях и мягких тканях, включая мышцы, жир, кровеносные сосуды, лимфатические сосуды и фиброзную ткань (например, сухожилия и связки).

Остеосаркома - наиболее распространенный рак кости. Наиболее распространенными типами саркомы мягких тканей являются лейомиосаркома , саркома Капоши , злокачественная фиброзная гистиоцитома , липосаркома и протуберанская дерматофибросаркома .

На нашей странице о саркоме мягких тканей есть дополнительная информация.

Лейкемия

Раковые образования, которые начинаются в кроветворной ткани костного мозга , называются лейкозами. Эти виды рака не образуют солидных опухолей. Вместо этого в крови и костном мозге накапливается большое количество аномальных лейкоцитов (лейкозных клеток и лейкозных бластных клеток), вытесняя нормальные клетки крови. Низкий уровень нормальных клеток крови может затруднить доставку кислорода к тканям, контролировать кровотечение или бороться с инфекциями.  

Существует четыре распространенных типа лейкемии, которые сгруппированы в зависимости от того, насколько быстро болезнь ухудшается (острая или хроническая), и от типа клетки крови, в которой начинается рак (лимфобластная или миелоидная). Острые формы лейкемии растут быстро, хронические - медленнее.

На нашей странице о лейкемии есть дополнительная информация.

Лимфома

Лимфома - это рак, который начинается в лимфоцитах (Т-клетках или В-клетках). Это белые кровяные тельца, которые борются с болезнями и являются частью иммунной системы. При лимфоме аномальные лимфоциты накапливаются в лимфатических узлах и лимфатических сосудах, а также в других органах тела.

Существует два основных типа лимфомы:

Лимфома Ходжкина - люди с этим заболеванием имеют аномальные лимфоциты, которые называются клетками Рида-Штернберга. Эти клетки обычно образуются из В-клеток.

Неходжкинская лимфома - это большая группа раковых заболеваний, которые начинаются с лимфоцитов. Раковые образования могут расти быстро или медленно и образовываться из В-клеток или Т-клеток.

На нашей странице о лимфоме есть дополнительная информация.

Множественная миелома

Множественная миелома - это рак, который начинается в плазматических клетках , другом типе иммунных клеток. Аномальные плазматические клетки, называемые миеломными клетками, накапливаются в костном мозге и образуют опухоли в костях по всему телу. Множественную миелому также называют миеломой плазматических клеток и болезнью Келера.

На нашей странице, посвященной множественной миеломе и другим новообразованиям плазматических клеток, есть дополнительная информация.

Меланома

Меланома - это рак, который начинается в клетках, которые становятся меланоцитами, которые представляют собой специализированные клетки, вырабатывающие меланин (пигмент, придающий коже ее цвет). Большинство меланом формируется на коже, но меланомы также могут образовываться в других пигментированных тканях, например в глазу.

На наших страницах, посвященных раку кожи и внутриглазной меланоме, есть дополнительная информация.

Опухоли головного и спинного мозга

Есть разные типы опухолей головного и спинного мозга. Эти опухоли названы в зависимости от типа клеток, в которых они образовались и где впервые образовалась опухоль в центральной нервной системе. Например, астроцитарная опухоль начинается в звездчатых клетках мозга, называемых астроцитами , которые помогают поддерживать здоровье нервных клеток . Опухоли головного мозга могут быть доброкачественными (не рак) или злокачественными (рак).

Наши страницы, посвященные опухолям головного и спинного мозга у взрослых  и  опухолям головного и спинного мозга у детей,  содержат больше информации.

Другие типы опухолей

Опухоли зародышевых клеток

Опухоли зародышевых клеток - это тип опухоли, которая начинается в клетках, дающих начало сперматозоидам или яйцеклеткам. Эти опухоли могут возникать практически в любом месте тела и могут быть доброкачественными или злокачественными.

Наша страница рака по местоположению / системе тела включает список опухолей половых клеток со ссылками на дополнительную информацию.

Нейроэндокринные опухоли

Нейроэндокринные опухоли образуются из клеток, которые выделяют гормоны в кровь в ответ на сигнал нервной системы. Эти опухоли, которые могут вырабатывать больше гормонов, чем обычно, могут вызывать множество различных симптомов. Нейроэндокринные опухоли могут быть доброкачественными или злокачественными.

Наше определение нейроэндокринных опухолей содержит больше информации.

Карциноидные опухоли

Карциноидные опухоли - это тип нейроэндокринной опухоли. Это медленнорастущие опухоли, которые обычно обнаруживаются в желудочно-кишечной системе (чаще всего в прямой и тонкой кишке). Карциноидные опухоли могут распространяться на печень или другие участки тела, и они могут выделять такие вещества, как серотонин или простагландины, вызывая карциноидный синдром .

На нашей странице, посвященной карциноидным опухолям желудочно-кишечного тракта, есть дополнительная информация.

Рак - распространенное заболевание, поэтому неудивительно, что во многих семьях есть хотя бы несколько членов, которые болели раком.

Семейные онкологические синдромы


Рак - распространенное заболевание, поэтому неудивительно, что во многих семьях есть хотя бы несколько членов, которые болели раком.

Иногда кажется, что в некоторых семьях передаются определенные виды рака. В некоторых случаях это может быть связано с тем, что члены семьи разделяют определенные виды поведения или воздействия, которые повышают риск рака, например курение. На риск рака также могут влиять другие факторы, такие как ожирение, которые, как правило, присущи некоторым семьям.

Но в некоторых случаях рак вызывается аномальным геном, который передается из поколения в поколение. Хотя это часто называют наследственным раком, наследуется аномальный ген, который может привести к раку, а не сам рак. Только от 5% до 10% всех случаев рака возникают непосредственно из-за дефектов генов (называемых мутациями ), унаследованных от родителей. Эта информация о раковых опухолях.

Гены, мутации и рак

Рак - это болезнь, при которой клетки разрастаются бесконтрольно. Это происходит из-за изменений некоторых генов внутри клеток. Гены - это фрагменты ДНК, которые контролируют, как клетки вырабатывают белки, необходимые организму для функционирования, а также то, как клетки поддерживаются в равновесии. Ваши гены влияют на такие вещи, как цвет волос, цвет глаз и рост. Они также могут повлиять на ваши шансы заболеть определенными заболеваниями, такими как рак.

Почти каждая клетка вашего тела имеет все гены, с которыми вы родились. Хотя все клетки имеют одни и те же гены, разные клетки (или типы клеток) могут использовать разные гены. Например, в мышечных клетках используются гены, отличные от генов клеток кожи. Гены, которые не нужны клетке, выключены и не используются. Гены, которые использует клетка, активируются или включаются.

Аномальное изменение гена называется мутацией . Мутации в гене могут повлиять на его работу. Например, мутация может остановить работу гена. Или он может постоянно держать ген включенным (даже если он не нужен). В любом случае это может вызвать проблемы внутри клетки.

Генные мутации могут быть наследственными или приобретенными.


  • Унаследовала мутация гена присутствует в яйце или сперматозоид клетках , которые сформировали ребенок. Когда яйцеклетка оплодотворяется спермой, она создает одну клетку, которая затем многократно делится и в конечном итоге становится ребенком. Поскольку все клетки происходят из этой первой клетки, этот вид мутации присутствует в каждой клетке (включая яйцеклетки или сперматозоиды) и поэтому может передаваться следующему поколению.
  • Приобретенная (соматическая) мутация не исходит от одного из родителей, но приобретается через некоторое время. Он начинается в одной ячейке, а затем передается во все новые ячейки, созданные из этой ячейки. Такого рода мутации нет в яйцеклетках или сперматозоидах, поэтому они не передаются следующему поколению. Приобретенные мутации встречаются гораздо чаще, чем наследственные. Большинство видов рака вызвано приобретенными мутациями.


Многие синдромы семейного рака вызваны наследственными мутациями в генах-супрессорах опухолей . Это гены, которые обычно держат клетки под контролем, замедляя частоту их деления (для создания новых клеток), исправляя ошибки ДНК или сообщая клеткам, что они должны умереть в нужное время.

У вас есть 2 копии большинства генов - по одной от каждого родителя. Когда кто-то наследует аномальную копию гена, его клетки уже начинают с одной мутации. Часто это не проблема, поскольку другая копия гена все еще работает. Но если другая копия гена перестает работать (например, из-за приобретенной мутации), функция гена может быть полностью потеряна. Когда ген, который перестает работать, является геном-супрессором опухоли, клетки могут бесконтрольно расти, что может привести к раку.

Человеку, рожденному с наследственной мутацией в копии гена-супрессора опухоли, достаточно было бы приобрести мутацию в другой копии этого гена, чтобы она не сработала. Это более вероятно, чем приобретение мутаций в обеих копиях гена, поэтому этот человек будет иметь более высокий риск рака, чем тот, кто родился без мутации гена.

Для получения дополнительной информации об изменениях генов, которые могут привести к раку, см. Гены и рак .

Как распознать синдром семейного рака?

Важно помнить, что рак - распространенное явление. Фактически, примерно у 1 из 3 человек в США в течение жизни разовьется рак, поэтому нередко бывает много раковых заболеваний в семье.

Когда в семье возникает много случаев рака, чаще всего это происходит случайно или потому, что члены семьи подверглись воздействию общего фактора риска, такого как курение.

Иногда может быть взаимодействие между определенными генами и воздействиями. Например, некоторые люди наследуют изменения генов, которые затрудняют избавление их организма от токсинов, содержащихся в табачном дыме. У этих людей может быть больше шансов заболеть раком, если они курят, чем у тех, у кого нет этих генетических изменений.

Реже раковые заболевания в семье прочно связаны с наследственной мутацией гена, которая является частью синдрома семейного рака .

Некоторые факторы повышают вероятность того, что рак в семье вызван семейным онкологическим синдромом, например:


  • Многие случаи рака одного и того же типа (особенно если это необычный или редкий тип рака)
  • Раковые заболевания, возникающие в более молодом возрасте, чем обычно (например, рак толстой кишки у 20-летних).
  • Более одного типа рака у одного человека (например, у женщины с раком груди и яичников)
  • Рак, поражающий оба органа (например, оба глаза, обе почки или обе груди)
  • Более одного детского рака у братьев и сестер (например, саркома у брата и сестры)
  • Рак, возникающий при половом акте, обычно не поражается (например, рак груди у мужчины)
  • Рак, передаваемый из поколения в поколение (как у дедушки, отца и сына).


Пытаясь определить, может ли рак быть распространенным в вашей семье, сначала соберите некоторую информацию. Для каждого случая рака посмотрите:


  • У кого рак? Как вы связаны? На какой стороне семьи они (матери или отца)?
  • Что это за рак? Это редко?
  • Сколько лет было этому родственнику, когда им поставили диагноз?
  • Этот человек заболел более чем одним типом рака?
  • Были ли у них какие-либо известные факторы риска их типа рака (например, курение при раке легких)?


Рак у близкого родственника, такого как родитель или брат (брат или сестра), является более серьезным поводом для беспокойства, чем рак у более дальнего родственника. Даже если рак возник в результате генной мутации, вероятность его передачи вам снижается с более дальними родственниками.

Также важно смотреть на каждую сторону семьи отдельно. Наличие двух родственников, больных раком, вызывает большее беспокойство, если они находятся на одной стороне семьи. Например, если оба родственника являются братьями вашей матери, это больше беспокоит, чем если бы один был братом вашего отца, а другой - братом вашей матери.

Тип рака тоже имеет значение. Это больше беспокоит, если у многих родственников один и тот же тип рака, чем если у них несколько разных видов рака. Тем не менее, при некоторых синдромах семейного рака кажется, что несколько типов рака сочетаются друг с другом. Например, рак груди и рак яичников сочетаются в семьях с наследственным синдромом рака груди и яичников (HBOC). Рак толстой кишки и эндометриальный рак, как правило, сочетаются друг с другом при синдроме Линча (также известном как наследственный неполипозный колоректальный рак или HNPCC).

Точно так же более одного случая одного и того же редкого рака вызывает большее беспокойство, чем случаи более распространенного рака. Для некоторых редких видов рака риск развития синдрома семейного рака относительно высок даже в одном случае.  

Также важен возраст человека, когда был диагностирован рак. Например, рак толстой кишки обычно редко встречается у людей моложе 30 лет. Наличие близких родственников младше 30 лет с раком толстой кишки может быть признаком наследственного ракового синдрома. С другой стороны, рак простаты очень распространен у пожилых мужчин, поэтому, если и у вашего отца, и у его брата был обнаружен рак простаты, когда им было за 80, это с меньшей вероятностью было связано с наследственным изменением гена.

Некоторые виды доброкачественных (не раковых) опухолей и заболеваний иногда также являются частью синдрома семейного рака. Например, люди с множественной эндокринной неоплазией, синдромом II типа (MEN II) имеют высокий риск развития определенного вида рака щитовидной железы. У них также могут развиваться доброкачественные опухоли паращитовидных желез, а также опухоли надпочечников, называемые феохромоцитомами, которые обычно доброкачественные.

Когда у многих родственников есть один и тот же тип рака, важно отметить, может ли рак быть связан с таким фактором риска, как курение. Например, рак легких обычно вызывается курением, поэтому несколько случаев рака легких в семье заядлых курильщиков с большей вероятностью связаны с курением, чем с наследственным изменением гена. 

Примеры синдромов семейного рака

Есть много синдромов семейного рака. Некоторые из них кратко обсуждаются здесь в качестве примеров, но это не полный список. Для получения дополнительной информации о конкретном типе рака и его генетических компонентах, диагностике и лечении, пожалуйста, ознакомьтесь с нашими материалами по этому конкретному типу рака.

Синдром наследственного рака груди и яичников (HBOC)

В некоторых семьях у многих женщин развивается рак груди и / или рак яичников. Часто эти виды рака обнаруживаются у женщин, которые моложе обычного возраста, эти виды рака обнаруживаются, и у некоторых женщин может быть более одного рака (например, рак груди в обеих молочных железах или рак груди и яичников). Это известно как синдром наследственного рака груди и яичников (HBOC).

Чаще всего HBOC вызывается наследственной мутацией в гене BRCA1 или BRCA2 . (Некоторые семьи имеют HBOC на основании анамнеза рака, но не имеют мутаций ни в одном из этих генов. Ученые считают, что могут быть и другие гены, которые могут вызывать HBOC.)

Риск рака груди и яичников очень высок у женщин с мутациями BRCA1 или BRCA2 , но, как правило, выше при мутациях BRCA1 . Наряду с молочной железы и рака яичников, этот синдром может также привести к маточной рака трубки, первичного перитонеального рака, рака груди у мужчин , рак поджелудочной железы , и рак предстательной железы , а также некоторые другие. Рак груди у мужчин, рак поджелудочной железы и рак простаты можно увидеть при мутациях в любом из генов, но чаще встречаются у людей с мутациями BRCA2 . В США мутации в генах BRCA чаще встречаются у людей еврейского происхождения ашкенази, чем среди населения в целом.

Женщины с сильным семейным анамнезом рака груди и / или рака яичников могут пройти генетическое консультирование, чтобы оценить свой риск мутации в одном из генов BRCA . Специалист-генетик может оценить риск, основываясь на истории болезни пациента и его семье. Если у них высокий риск, они могут решить пройти тестирование (см. Общие сведения о генетическом тестировании на рак ). Если присутствует мутация, у женщины высок риск развития рака груди и рака яичников (а также некоторых других видов рака). Затем она может рассмотреть меры по раннему обнаружению рака и даже снизить риск заболевания раком.

Поскольку рак груди у мужчин встречается редко, мужчинам с этим раком часто предлагают генетическое консультирование и тестирование на мутации BRCA . Хотя наличие мутации с меньшей вероятностью повлияет на будущее здоровье мужчины, чем на здоровье женщины, она может повлиять на его риск развития некоторых видов рака, таких как рак простаты и поджелудочной железы. Близким родственникам мужчины также может быть полезно знать, что у него мутация и что они могут оказаться в группе риска.

Если у кого-то есть мутация BRCA , это означает, что его близкие родственники (родители, братья, сестры и дети) также имеют 50% -ный шанс иметь мутацию. Они могут захотеть пройти тестирование на мутацию или даже без тестирования могут пожелать начать скрининг на определенные виды рака на ранней стадии или принять другие меры предосторожности, чтобы снизить риск рака.

HBOC - не единственный семейный онкологический синдром, который может вызвать рак груди или яичников. Для получения информации о других генах и синдромах, повышающих риск этих видов рака, см.   Рак молочной железы и рак яичников .

Синдром Линча (наследственный неполипозный колоректальный рак)

Наиболее распространенным наследственным синдромом, повышающим риск рака толстой кишки, является синдром Линча, также называемый наследственным неполипозным колоректальным раком (HNPCC). Люди с этим синдромом подвержены высокому риску развития колоректального рака. Большинство этих видов рака развиваются до 50 лет.

Синдром Линча также приводит к высокому риску рака эндометрия (рака слизистой оболочки матки), а также рака яичников , желудка , тонкой кишки , поджелудочной железы , почек , головного мозга , мочеточников (трубок, по которым моча из почек поступает в мочевой пузырь) и желчный проток .

Синдром Линча может быть вызван мутацией в любом из нескольких генов восстановления несоответствия (MMR), включая MLH1 , MSH2 , MSH6 , PMS1 и PMS2. Эти гены обычно участвуют в восстановлении поврежденной ДНК. Когда один из этих генов не работает, в ДНК клетки могут возникать ошибки, которые могут привести к мутациям других генов и, в конечном итоге, к раку.

Врачи и генетики могут проверить, является ли синдром Линча вероятным, на основании вашего личного и семейного анамнеза рака, используя определенные критерии. Они, известные как Амстердамские критерии и пересмотренные рекомендации Bethesda, подробно обсуждаются в книге « Генетическое тестирование, скрининг и профилактика для людей с сильным семейным анамнезом колоректального рака». Мутации в генах, вызывающих синдром Линча, затем можно проверить с помощью генетического тестирования.

Для людей с колоректальным раком или раком эндометрия опухолевую ткань можно проверить на изменения гена MMR или другие изменения, которые могут быть вызваны неисправностью одного из этих генов, что известно как микросателлитная нестабильность (или MSI). Нормальные результаты (отсутствие изменений гена MMR или MSI) подразумевают, что у человека, вероятно, нет синдрома Линча. Но если один из них присутствует, у человека может быть синдром Линча, и его направляют на генетическую консультацию и возможное тестирование. Дополнительные сведения о генетическом тестировании см. В разделе « Генетика и рак» .

Кто-то, у кого известна мутация гена, связанная с синдромом Линча, может начать скрининг на колоректальный рак, когда они моложе (например, в возрасте 20 лет), или предпринять другие шаги, чтобы попытаться предотвратить возникновение рака (более подробно обсуждается в Colorectal. Рак). Женщины с синдромом Линча могут начать обследование на рак эндометрия или предпринять другие шаги, чтобы попытаться предотвратить этот рак. Более подробно они обсуждаются в Раке эндометрия.

Если кто-то страдает синдромом Линча, это означает, что его близкие родственники (родители, братья, сестры и дети) также имеют 50% -ную вероятность мутации. Они могут захотеть пройти тестирование или даже без тестирования они могут пожелать начать скрининг на определенные виды рака раньше или принять другие меры предосторожности, чтобы снизить риск рака.

Синдром Ли-Фраумени

Синдром Ли-Фраумени является редким наследственным синдром , который может привести к развитию целого ряда раковых заболеваний, в том числе саркомы (такие как остеосаркомы и мягких тканей сарком ), лейкемии , головного мозга (центральной нервной системы) рака , рака коры надпочечников и рак груди . Эти виды рака часто развиваются в относительно молодом возрасте.

Люди с Li-Fraumeni также могут заболеть более чем одним раком за свою жизнь. Они также имеют более высокий риск заболеть раком от лучевой терапии, поэтому врачи, лечащие этих пациентов, могут попытаться избежать облучения, когда это возможно.

Этот синдром чаще всего вызывается наследственными мутациями в гене TP53 , который является геном-супрессором опухоли. Нормальный ген TP53 вырабатывает белок, который помогает остановить рост аномальных клеток.

Синдром Ли-Фраумени также может быть вызван мутациями в гене-супрессоре опухоли под названием CHEK2 , который также обычно помогает остановить рост клеток с повреждением ДНК.

Если у кого-то есть синдром Ли-Фраумени, его близкие родственники (особенно дети) также имеют повышенный шанс получить мутацию. Они могут захотеть пройти тестирование или даже без тестирования они могут пожелать начать скрининг на определенные виды рака как можно раньше или принять другие меры предосторожности, чтобы снизить риск рака.

Генетическое консультирование и тестирование

Людям с сильным семейным анамнезом онкологических заболеваний может потребоваться изучить свой генетический код. Это может помочь этому человеку или другим членам семьи спланировать свое медицинское обслуживание на будущее. Поскольку наследственные мутации затрагивают все клетки человеческого тела, их часто можно обнаружить с помощью генетического тестирования, проведенного на образцах крови или слюны (слюны). Тем не менее, генетическое тестирование полезно не для всех, поэтому важно сначала поговорить с генетическим консультантом, чтобы узнать, подходит ли вам тестирование. Для получения дополнительной информации см. Общие сведения о генетическом тестировании на рак .

Другие распространенные синдромы семейного рака

Вы можете узнать больше о семейных онкологических синдромах, перечисленных выше, а также о других наследственных синдромах и генных мутациях, которые могут повлиять на риск заболевания раком у человека, прочитав:

Генетическое консультирование и тестирование для рака молочной железы риск : Наследственные груди и синдром рака яичников (HBOC), BRCA1 и BRCA2 мутации , и другие генные мутации конкретных

Генетическое тестирование, скрининг и профилактика для людей с сильным семейным анамнезом колоректального рака : синдром Линча, семейный аденоматозный полипоз (FAP) и другие специфические генные мутации

Генетическое консультирование и тестирование для людей с высоким риском меланомы : специфические генные мутации

Факторы риска рака яичников : Наследственные груди и яичников синдром рака (HBOC), синдром Линча, синдром Peutz-Егерса, MUTYH-ассоциированный полипоз, BRCA1 и BRCA2 мутации , и другие мутации гена конкретных

Долгосрочное потребление алкоголя и риск рака груди, верхних отделов пищеварительного тракта и колоректального рака: систематический обзор и метаанализ

Долгосрочное потребление алкоголя и риск рака груди, верхних отделов пищеварительного тракта и колоректального рака: систематический обзор и метаанализ


Цели

Рак женской груди, верхних отделов пищеварительного тракта (UADT) (ротовая полость, глотка, гортань, пищевод) и толстой кишки причинно связан с употреблением алкоголя. Хотя потребление алкоголя, вероятно, будет меняться в течение жизни, несколько исследований, в которых прямо измерялось потребление или потребление алкоголя с течением времени, не были обобщены. Поэтому мы провели систематический обзор и метаанализ.

Методы

Исследования были найдены путем поиска в базах данных Medline, CINAHL (Сводный индекс медсестринской и смежной медицинской литературы) и Scopus до января 2015 года с использованием широких критериев поиска. Подходили исследования, сообщающие об относительных рисках (ОР) для количественно определенных категорий потребления алкоголя с течением времени для рака груди, UADT или колоректального рака. Двухэтапный метаанализ случайных эффектов был использован для оценки зависимости доза-реакция между потреблением алкоголя и каждым местом рака. RR также рассчитывались для самой высокой категории по отношению к самой низкой категории потребления.

Полученные результаты

Шестнадцать статей о груди, 16 о UADT и 7 о колоректальном раке соответствовали критериям отбора. Мы наблюдали слабую нелинейную зависимость доза-ответ для рака груди и положительную линейную зависимость доза-реакция для UADT и колоректального рака. Объединенные RR составили 1,28 (95% доверительный интервал, ДИ: 1,07, 1,52) для груди, 2,83 (95% ДИ: 1,73, 4,62) для UADT, 4,84 (95% ДИ: 2,51, 9,32) для полости рта и глотки, 2,25 (95% ДИ: 1,49, 3,42) для гортани, 6,71 (95% ДИ: 4,21, 10,70) для пищевода и 1,49 (95% ДИ: 1,27, 1,74) для колоректального рака.

Заключение

Наши результаты подтверждают дозозависимую связь между длительным употреблением алкоголя и раком груди, UADT и колоректальным раком.

ВСТУПЛЕНИЕ

Этанол в алкогольных напитках канцерогенен для человека ( Международное агентство по изучению рака, 2010 г. ), а возникновение злокачественных опухолей ротовой полости, глотки, гортани, пищевода, печени, толстой кишки, прямой кишки и женской груди причинно связано с употреблением алкоголя. ( Baan et al. , 2007 ). Многие когортные исследования и исследования случай-контроль неизменно предоставляют доказательства связи между этими видами рака и употреблением алкоголя ( Всемирный фонд исследований рака / Американский институт исследований рака, 2007 ). Хотя алкоголь вызывает первичный рак печени, было трудно количественно оценить его эффект из-за состояний печени (например, цирроза), которые предшествуют раку печени и часто приводят к снижению потребления алкоголя (Bagnardi et al. , 2001 ). Большинство исследований, в которых количественно оценивалось влияние алкоголя на риск рака женской груди, верхних дыхательных путей и пищеварительного тракта (UADT) (ротовая полость, глотка, гортань, пищевод) и толстой кишки, фиксировали только «текущее» употребление алкоголя (потребление алкоголя в начало последующего наблюдения в когортных исследованиях и обычно непосредственно перед постановкой диагноза в исследованиях случай-контроль) ( Bagnardi et al. , 2001 ; Cho et al. , 2004 ; Moskal et al. , 2007 ; World Cancer Research Fund / American Institute for Cancer Исследования, 2007 ; Федирко и др. , 2011). Насколько нам известно, исследования, в которых изучалась связь потребления алкоголя в течение жизни или с течением времени с этими видами рака, не были обобщены. Поскольку потребление алкоголя может меняться в течение жизни ( Johnstone et al. , 1996 ; Skog and Rossow, 2006 ), возможно, что потребление алкоголя в течение длительного периода времени может быть более тесно связано с биологическими процессами, имеющими хронический эффект. на здоровье, а не на употребление алкоголя в определенный момент времени, что больше связано с острым воздействием алкоголя ( Russell et al. , 1998 ).

Мы провели систематический обзор и метаанализ, чтобы количественно оценить влияние потребления алкоголя в течение длительного периода времени на риск рака женской груди, UADT и толстой кишки.

МЕТОДЫ

Поиск и подбор литературы

Мы использовали Medline, CINAHL (Совокупный индекс литературы по сестринскому делу и смежной медицинской литературе) и SCOPUS для систематического поиска потенциально релевантных оригинальных статей, опубликованных до января 2015 года. Были использованы широкие критерии поиска, поскольку потребление алкоголя в течение жизни не измерялось единообразно. Для определения релевантных статей использовались следующие ключевые слова и тематические заголовки: (алкоголь * или этанол) И (потребление алкоголя в течение всей жизни или потребление в течение всей жизни, или потребление в течение всей жизни, или совокупное потребление, или совокупное потребление, или совокупное потребление или употребление алкоголя в течение времени, или потребление во времени, или потребление в течение времени, или изменение * в употреблении алкоголя или изменение * в потреблении или изменении * в структуре потребления или употребления алкоголя) И (рак * или карцинома *, или злокачественная опухоль, или злокачественная опухоль, или канцерогенез, или опухоль *) И (случай или ретроспективный, или когортный, или проспективный, или продольный, или отслеживаемый, или соотношение * или риск *). Поиск не ограничивался публикациями на английском языке, поиск статей на любом языке проводился в заголовках и аннотациях на английском языке. Неофициально опубликованные письменные материалы, такие как отчеты, в поиск не включались. Кроме того, был проведен обширный ручной поиск соответствующих статей из списков литературы, отобранных в электронном виде.Строуп и др. , 2000 ).

Соответствующие критериям статьи включали оригинальные публикации (за исключением писем, редакционных статей, тезисов конференций, обзоров и комментариев) когортных исследований и исследований случай-контроль, в которых сообщалось об отношении рисков, ОР или отношении шансов (далее с использованием общего термина ОР) и их 95% -ных доверительных интервалах ( CI) связи между потреблением алкоголя во времени (потребление в два момента времени, например, в течение 10-летнего периода) или в течение жизни (потребление в раннем взрослом возрасте, например, в возрасте 20 лет и старше) и раком груди, UADT или колоректальным раком. Потребление алкоголя необходимо было измерять с точки зрения одной или нескольких оценок истории потребления алкоголя индивидуумом ретроспективно для разных периодов жизни на основе возраста или более чем одной оценки текущего потребления алкоголя индивидуумом с течением времени. Были исключены исследования, качественно характеризующие воздействие алкоголя с использованием таких терминов, как «проблемные пьющие». Если было доступно несколько публикаций из одной и той же когорты исследования, включалась та, которая содержала наиболее полные данные о потреблении алкоголя. Автор HJ выполнил поиск и исключил исследования при первом проходе исключения на основе названия и аннотации. Соответствующие исследования были выявлены из остальных исследований, в которых сообщалось о любой оценке потребления алкоголя с течением времени и рака груди, UADT или колоректального рака.

Определение случая

Заболеваемость раком молочной железы, UADT (индивидуально как рак полости рта, глотки, гортани или пищевода или любая их комбинация) или колоректального (толстой, прямой или колоректальной) рака были определены как представляющие интерес исходы с исходами, основанными на регистре. данные, медицинские записи или отчеты принимаются.

Извлечение данных

Информация из выявленных исследований была извлечена HJ при содействии RJM. Следующая информация была извлечена по каждому исследованию, включенному в анализ, с использованием стандартной формы: название, авторы, год публикации, название исследования, дизайн исследования, страна, возраст, пол. , размер выборки,% потерянных для последующего наблюдения, время воздействия и последующего наблюдения, оценка воздействия и сопоставимость контрольных категорий, конечных точек, показателей ассоциации и ковариат, включенных в многомерный анализ. По возможности для каждой категории потребления алкоголя извлекались максимально скорректированные ОР с соответствующими 95% ДИ.

статистический анализ

Двухэтапный метаанализ случайных эффектов был использован для изучения зависимости доза-ответ для каждого очага рака ( Orsini et al. , 2012 ). Потребление алкоголя моделировалось с помощью ограниченных кубических сплайнов с тремя узлами при фиксированных процентилях (10, 50 и 90%) распределения ( Harrell et al. , 1988 ). Ограниченные кубические сплайновые модели были первоначально рассчитаны для каждого исследования с учетом корреляции внутри исследования, затем был проведен метаанализ случайных эффектов с использованием коэффициентов регрессии и матрицы дисперсии-ковариации из каждого отдельного исследования ( Orsini et al. , 2006 ; Джексон и др. , 2010). Для метаанализа «доза-ответ» среднее потребление алкоголя в граммах в день для каждой категории среднего потребления было присвоено каждому соответствующему RR. Чтобы рассчитать среднее потребление для каждой категории потребления, мы сначала преобразовали их верхнюю и нижнюю границы в граммы алкоголя в день из миллилитров или стандартных напитков в день или неделю, в зависимости от типа алкоголя и объема стандартного напитка в страна происхождения исследования ( Stockwell and Chikritzhs, 2000 ).

В отдельном анализе мы рассчитали объединенные RR для наивысшей категории употребления алкоголя с течением времени, используя модели случайных эффектов Дер-Симониан – Лэрда ( DerSimonian and Laird, 1986). Самая низкая категория потребления (обычно непьющие) использовалась в качестве контрольной категории. Для исследований, в которых самая низкая категория потребления не была эталонной категорией, мы пересчитали ОР и ДИ для самой высокой категории потребления алкоголя, сделав самую низкую категорию потребления эталонной категорией. Когда в отдельных исследованиях сообщалось о более чем одном ОР (например, для мужчин и женщин или по возрастным группам), проводились отдельные мета-анализы внутри исследования, чтобы объединить их в один ОР для использования в объединенном анализе. Когда в исследованиях не сообщалось об ОР или ДИ, мы рассчитывали приблизительные оценки, основанные на количестве случаев и не случаев для каждой из категорий потребления алкоголя.

Несоответствия между исследованиями и их влияние на анализ были количественно оценены с помощью многомерного обобщения статистики I 2 ( Хиггинс и Томпсон, 2002 ). Были рассмотрены две пороговые точки этих значений I 2, в результате чего были созданы три группы: <30% (отсутствие гетерогенности между исследованиями или маргинальная гетерогенность между исследованиями), 30–75% (умеренная гетерогенность) и> 75% (заметная гетерогенность) ( Хиггинс и Грин, 2011 ). Систематическая ошибка публикации оценивалась с помощью регрессионного теста Эггера ( Egger et al. , 1997 ). Все статистические анализы были выполнены с использованием Stata версии 12.1 (StataCorp, College Station, TX, USA). П-значения <0,05 считались статистически значимыми.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Характеристики учебы

Количество статей , определенных с помощью электронного поиска приведен на рис.  1 . Четырнадцать полнотекстовых статей о раке груди ( Adami et al. , 1988 ; Colditz, 1993 ; Herrinton et al. , 1993 ; Freudenheim et al. , 1995 ; Longnecker et al. , 1995a , b ; Swanson et al. , 1997 ; Männistö et al. , 2000 ; Tjonneland et al. , 2004 ; Terry et al. , 2006 ; Berstadи другие. , 2008 ; Chen et al. , 2011 ; Chandran et al. , 2013 ; Weaver et al. , 2013 ), семь - на UADT ( Zheng et al. , 1990 ; Lopez-Abente et al. , 1992 ; Launoy et al. , 1997 ; Franceschi et al. , 2000 ; Thygesen et al. , 2007 ; Weikert et al. , 2009 ; Jayasekara et al. , 2015 ), шесть - о колоректальном раке ( Kuneи другие. , 1987 ; Freudenheim et al. , 1990 ; Риболи и др. , 1991 ; Либерман и др. , 2003 ; Феррари и др. , 2007 ; Thygesen et al. , 2008 ) и один по UADT и колоректальному раку ( Benedetti et al. , 2009 ) были отобраны после исключения остальных на основании их названия или аннотации. Четыре из них касались рака груди ( Adami et al. , 1988 ; Colditz, 1993 ; Herrinton et al. , 1993 ;Weaver et al. , 2013 ) и один о колоректальном раке ( Lieberman et al. , 2003 ) были впоследствии исключены, поскольку они не сообщали о степени связи между потреблением алкоголя с течением времени и конечной точкой. Ручной поиск по спискам литературы добавил еще пять статей о раке груди ( Young, 1989 ; Katsouyanni et al. , 1994 ; Holmberg et al. , 1995 ; Lenz et al. , 2002 ; Liu et al. , 2013 ), еще семь статей. по раку UADT ( Victora et al. , 1987 ; Merlettiи другие. , 1989 ; Де Стефани и др. , 1990 ; Castelletto et al. , 1994 ; Cheng et al. , 1995 ; Rolon et al. , 1995 ; Hayes et al. , 1999 ) и еще одну статью обо всех трех видах рака ( Williams and Horm, 1977 ). В результате осталось 16 статей, которые соответствовали критериям отбора по раку груди (таблица  1 ), 16 по раку UADT (таблица  2 ) и 7 по колоректальному раку.

Рисунок 1.Блок-схема, описывающая выбор исследований для включения в систематический обзор потребления алкоголя с течением времени и риска молочной железы, UADT и колоректального рака.  В одной статье сообщалось о связи как с UADT, так и с колоректальным раком.

Блок-схема, описывающая выбор исследований для включения в систематический обзор потребления алкоголя с течением времени и риска молочной железы, UADT и колоректального рака. В одной статье сообщалось о связи как с UADT, так и с колоректальным раком.

Изменение возраста участников исследования, различные методы захвата воздействия алкоголя, различные единицы используются для измерения потребления и ковариат скорректированные для приведены в таблицах  1 - 3 . Исследования рака груди были опубликованы между 1977 и 2013 годами, состояли из трех когортных исследований и 13 исследований случай-контроль и проводились в Северной Америке (12 исследований) и Европе (четыре исследования) (таблица  1).). Исследования рака UADT были опубликованы между 1977 и 2015 годами, состояли из трех когортных исследований и 13 исследований случай-контроль, проводившихся в Европе (шесть), Южной / Центральной Америке (пять), Азии (два), Северной Америке (два). и Австралия (один) и использовали рак UADT, губы-языка, десен-рот, ротовую полость и глотку, гортань или пищевод в качестве интересующего результата (таблица  2 ). Исследования колоректального рака были опубликованы между 1977 и 2009 годами, состояли из двух когортных исследований и пяти исследований методом случай-контроль и проводились в Северной Америке (четыре), Европе (два) и Австралии (одно) (таблица  3).). В отдельных исследованиях измерялось потребление алкоголя с раннего взросления для разных возрастных периодов (28 исследований), для ≥2 возрастных интервалов (пять) или относительно важных жизненных событий (три), и преимущественно рассчитывались средние показатели потребления за единицу времени (например, граммы / день, напитки / неделя) (28 исследований) , за исключением некоторых , которые использовали возлияния лет (три) или общее количество напитков в течение жизни (пять) (таблицы  1 - 3 ).

Что такое ожирение?

Что такое ожирение?

Ожирение - это состояние, при котором у человека нездоровое количество и / или нездоровое распределение жира в организме.

Для измерения ожирения исследователи обычно используют шкалу, известную как индекс массы тела (ИМТ). ИМТ рассчитывается путем деления веса человека (в килограммах) на его рост (в метрах) в квадрате (обычно выражается в кг / м 2 ). ИМТ является более точным показателем ожирения, чем вес, и для большинства людей это довольно хороший (хотя и косвенный) показатель ожирения тела. 

Другие измерения, которые отражают распределение телесного жира - то есть, остается ли больше жира на бедрах или животе - все чаще используются вместе с ИМТ в качестве индикаторов ожирения и риска заболеваний. Эти измерения включают окружность талии и отношение талии к бедрам (окружность талии, деленная на окружность бедер).

Стандартные весовые категории на основе ИМТ для взрослых в возрасте 20 лет и старше:

ИМТ в кг / м 2 Весовая категория
Ниже 18,5 Недостаточный вес
18,5–24,9 Обычный
От 25,0 до 29,9 Избыточный вес
От 30,0 до 39,9 Ожирение
40.0 или выше Сильно ожирение

Национальный институт сердца, легких и крови имеет калькулятор ИМТ по адресу http://www.nhlbi.nih.gov/health/educational/lose_wt/BMI/bmicalc.htm .

Для детей и подростков (младше 20 лет) избыточный вес и ожирение основаны на диаграммах роста ИМТ к возрасту Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), которые доступны по адресу http: //www.cdc .gov / growthcharts / clinic_charts.htm :

ИМТ Весовая категория
ИМТ к возрасту на уровне 85- го процентиля, зависящего от пола или выше , но менее 95- го процентиля Избыточный вес
ИМТ к возрасту на уровне 95- го процентиля с учетом пола или выше Ожирение

У CDC есть калькулятор процентилей ИМТ для детей и подростков по адресу https://www.cdc.gov/healthyweight/bmi/calculator.html .

По сравнению с людьми с нормальным весом люди с избыточным весом или ожирением подвержены большему риску многих заболеваний, включая диабет , высокое кровяное давление , сердечно-сосудистые заболевания , инсульт и многие виды рака. Крайнее или тяжелое ожирение также связано с повышенным уровнем смертности; болезни сердца , рак и диабет несут ответственность за большинство дополнительных смертей.

Насколько распространены избыточный вес или ожирение?

Результаты Национального исследования здоровья и питания (NHANES) показали, что в 2011–2014 годах почти 70% взрослого населения США в возрасте 20 лет и старше имели избыточный вес или ожирение, а более одной трети (36,5%) страдали ожирением. Напротив, в 1988–1994 годах только 56% взрослых в возрасте 20 лет и старше имели избыточный вес или страдали ожирением.

Также увеличился процент детей и подростков с избыточным весом или ожирением. В 2011–2014 годах примерно 9% детей в возрасте от 2 до 5 лет, 17% детей в возрасте от 6 до 11 лет и 20% детей в возрасте от 12 до 19 лет имели избыточный вес или страдали ожирением. В 1988–1994 годах эти цифры составляли всего 7%, 11% и 10% соответственно. В 2011–2014 годах около 17% молодежи США в возрасте от 2 до 19 лет страдали ожирением. Напротив, в 1988–1994 годах только около 10% людей в возрасте от 2 до 19 лет страдали ожирением.

По данным CDC, распространенность ожирения в США различается среди расовых / этнических групп. Например, в 2011–2012 годах среди взрослого населения наибольшая распространенность ожирения была у чернокожих неиспаноязычных (47,8%), за ними следовали выходцы из Латинской Америки (42,0%), неиспаноязычные белые (33,4%) и неиспаноязычные азиаты (10,9%). Среди детей и подростков в возрасте 2–19 лет распространенность ожирения в 2011–2012 гг. Составляла 21,9% среди латиноамериканцев, 19,5% среди чернокожих неиспаноязычных, 14,7% среди белых неиспаноязычных и 8,6% среди выходцев из Азии.

У CDC есть оценки распространенности ожирения среди взрослого населения США на уровне штата, которые доступны по адресу http://www.cdc.gov/obesity/data/prevalence-maps.html .

Что известно о связи между ожирением и раком?

ПРОСМОТР И ПЕЧАТЬ ИНФОГРАФИКИ

Почти все доказательства, связывающие ожирение с риском рака, получены в результате крупных когортных исследований , своего рода наблюдательных исследований . Однако данные наблюдательных исследований могут быть трудно интерпретируемыми, и они не могут окончательно установить, что ожирение вызывает рак. Это связано с тем, что люди с ожирением или избыточным весом могут отличаться от худощавых людей не только по своему телу, но и по другим параметрам, и вполне возможно, что эти различия - а не их телесный жир - объясняют их различный риск рака.

Несмотря на ограничения дизайна исследования, есть убедительные доказательства того, что более высокое количество жира в организме связано с повышенным риском развития ряда видов рака, в том числе:


  • Рак эндометрия: женщины с ожирением и избыточным весом в два-четыре раза чаще, чем женщины с нормальным весом, заболевают раком эндометрия (рак слизистой оболочки матки), а у женщин с ожирением примерно в семь раз чаще развивается наиболее распространенная из них. два основных типа этого рака. Риск рака эндометрия увеличивается с увеличением веса в зрелом возрасте, особенно среди женщин, никогда не принимавших гормональную терапию в период менопаузы.
  • Аденокарцинома пищевода: у людей с избыточным весом или ожирением вероятность развития рака пищевода, называемого аденокарциномой пищевода, примерно в два раза выше, чем у людей с нормальным весом, а у людей с крайне ожирением - более чем в четыре раза.
  • Рак кардии желудка: люди, страдающие ожирением, почти в два раза чаще, чем люди с нормальным весом, заболевают раком в верхней части желудка, то есть в той части, которая находится ближе всего к пищеводу.
  • Рак печени: у людей с избыточным весом или ожирением вероятность развития рака печени в два раза выше, чем у людей с нормальным весом. Связь между избыточным весом / ожирением и раком печени сильнее у мужчин, чем у женщин.
  • Рак почки: люди с избыточным весом или ожирением почти в два раза чаще, чем люди с нормальным весом, заболевают почечно-клеточным раком, наиболее распространенной формой рака почки . Связь почечно-клеточного рака с ожирением не зависит от его связи с высоким кровяным давлением, известным фактором риска рака почки.
  • Множественная миелома: по сравнению с людьми с нормальным весом, люди с избыточным весом и ожирением имеют небольшое (от 10% до 20%) повышение риска развития множественной миеломы.
  • Менингиома: риск этой медленно растущей опухоли головного мозга, которая возникает в мембранах, окружающих головной и спинной мозг, увеличивается примерно на 50% у людей с ожирением и примерно на 20% у людей с избыточным весом.
  • Рак поджелудочной железы: у людей с избыточным весом или ожирением вероятность развития рака поджелудочной железы примерно в 1,5 раза выше, чем у людей с нормальным весом.
  • Колоректальный рак: у людей, страдающих ожирением, вероятность развития колоректального рака немного (примерно на 30%) выше, чем у людей с нормальным весом.

    Более высокий ИМТ связан с повышенным риском рака прямой и толстой кишки как у мужчин, так и у женщин, но у мужчин этот показатель выше, чем у женщин.

  • Рак желчного пузыря: по сравнению с людьми с нормальным весом, у людей с избыточным весом наблюдается небольшое (около 20%) повышение риска рака желчного пузыря, а у людей с ожирением риск рака желчного пузыря увеличивается на 60%. Повышение риска больше у женщин, чем у мужчин.
  • Рак груди: многие исследования показали, что у женщин в постменопаузе более высокий ИМТ связан с умеренным увеличением риска рака груди. Например, увеличение ИМТ на 5 единиц связано с увеличением риска на 12%. Среди женщин в постменопаузе у тех, кто страдает ожирением, риск развития рака груди увеличивается на 20-40% по сравнению с женщинами с нормальным весом. Более высокий риск наблюдается в основном у женщин, которые никогда не использовали гормональную терапию в период менопаузы, а также для опухолей, экспрессирующих рецепторы гормонов . Ожирение также является фактором риска рака груди у мужчин.

    В пременопаузе женщин, наоборот, избыточный вес и ожирение было установлено, что связано с 20% снижением риска опухолей молочной железы , которые экспрессируют рецепторы гормонов.

  • Рак яичников: более высокий ИМТ связан с небольшим увеличением риска рака яичников, особенно у женщин, которые никогда не использовали гормональную терапию в период менопаузы. Например, увеличение ИМТ на 5 единиц связано с увеличением риска на 10% среди женщин, никогда не принимавших гормональную терапию в период менопаузы.
  • Рак щитовидной железы: более высокий ИМТ (в частности, увеличение ИМТ на 5 единиц) связано с небольшим (10%) повышением риска рака щитовидной железы.


Как ожирение может увеличить риск рака?

Было предложено несколько возможных механизмов, объясняющих, как ожирение может увеличить риск некоторых видов рака.


  • У людей с ожирением часто наблюдается хроническое воспаление низкого уровня , которое со временем может вызвать повреждение ДНК, что приводит к раку. Люди с избыточным весом и ожирением более склонны, чем люди с нормальным весом, иметь состояния или расстройства, которые связаны или вызывают хроническое местное воспаление и которые являются факторами риска для определенных видов рака. Например, хроническое местное воспаление, вызванное гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью или пищеводом Барретта, является вероятной причиной аденокарциномы пищевода. Ожирение является фактором риска образования камней в желчном пузыре , состояния, характеризующегося хроническим воспалением желчного пузыря, а наличие камней в желчном пузыре в анамнезе является сильным фактором риска рака желчного пузыря. Хронический язвенный колит (хроническое воспалительное состояние) и гепатит (заболевание печени, вызывающее воспаление) являются факторами риска для различных типов рака печени.
  • Жировая ткань (также называемая жировой тканью) производит избыточное количество эстрогена, высокие уровни которого связаны с повышенным риском рака груди, эндометрия, яичников и некоторых других видов рака.
  • У тучных людей часто повышается уровень инсулина и инсулиноподобного фактора роста -1 (IGF-1) в крови . (Это состояние, известное как гиперинсулинемия или инсулинорезистентность, предшествует развитию диабета 2 типа.) Высокий уровень инсулина и IGF-1 может способствовать развитию рака толстой кишки, почек, простаты и эндометрия .
  •  Жировые клетки производят адипокины, гормоны, которые могут стимулировать или подавлять рост клеток. Например, уровень адипокина под названием лептин , который, по-видимому, способствует пролиферации клеток , в крови увеличивается с увеличением жировых отложений. А другой адипокин, адипонектин, которого у тучных людей меньше, чем у людей с нормальным весом, может иметь антипролиферативный эффект.
  •  Жировые клетки могут также оказывать прямое и косвенное воздействие на другие регуляторы роста клеток, включая мишень рапамицина (mTOR) и AMP-активируемую протеинкиназу у млекопитающих .


Другие возможные механизмы, с помощью которых ожирение может повлиять на риск рака, включают изменения механических свойств каркаса, окружающего клетки груди, и изменение иммунных ответов, влияние на ядерный фактор каппа-бета-системы и окислительный стресс.

Сколько случаев рака может быть вызвано ожирением?

Популяционное исследование с использованием данных ИМТ и заболеваемости раком из проекта GLOBOCAN показало, что в 2012 году в США около 28000 новых случаев рака у мужчин (3,5%) и 72000 у женщин (9,5%) были вызваны избыточной массой тела или ожирение. Процент случаев, связанных с избыточным весом или ожирением, широко варьировал для разных типов рака, но достигал 54% для рака желчного пузыря у женщин и 44% для аденокарциномы пищевода у мужчин.

В исследовании 2016 года, обобщающем мировые оценки доли различных видов рака, связанных с избыточной массой тела / ожирением, сообщалось, что по сравнению с другими странами в Соединенных Штатах были самые высокие доли, связанные с избыточной массой тела / ожирением, в отношении колоректального рака, рака поджелудочной железы и рака молочной железы в постменопаузе.

Снижает ли отказ от набора веса или его похудение риск рака?

Большинство данных о том, снижает ли риск рака предотвращение набора веса или похудание, получены из когортных исследований и исследований методом случай-контроль . Как и в случае обсервационных исследований ожирения и риска рака, эти исследования может быть трудно интерпретировать, потому что люди, которые худеют или избегают набора веса, могут отличаться от людей, которые этого не делают.

Тем не менее, когда данные нескольких наблюдательных исследований последовательны, связь с большей вероятностью будет реальной. Многие обсервационные исследования предоставили убедительные доказательства того, что люди, у которых наблюдается меньшая прибавка в весе в зрелом возрасте, имеют более низкий риск рака толстой кишки, рака почек и - для женщин в постменопаузе - рака груди, эндометрия и яичников

Меньшее количество исследований изучали возможные связи между потерей веса и риском рака. Некоторые из них показали снижение риска рака груди, эндометрия, толстой кишки и простаты у людей, потерявших вес. Однако большинство этих исследований не смогли оценить, была ли потеря веса преднамеренной или непреднамеренной (и, возможно, связанной с основными проблемами со здоровьем).

Более убедительные доказательства взаимосвязи между потерей веса и риском рака получены из исследований людей, перенесших бариатрическую операцию (операция, проводимая на желудке или кишечнике для снижения веса). У людей с ожирением, перенесших бариатрическую операцию, риск рака, связанного с ожирением, ниже, чем у людей с ожирением, которым не проводилась бариатрическая операция.

Тем не менее, последующее исследование веса и рака груди в рамках Инициативы по охране здоровья женщин показало, что для женщин, которые уже имели избыточный вес или страдали ожирением на исходном уровне , изменение веса (увеличение или уменьшение) не было связано с риском рака груди во время наблюдения. -вверх. Однако для женщин, которые изначально имели нормальный вес, увеличение веса более чем на 5% было связано с повышенным риском рака груди.

Как ожирение влияет на выживаемость рака?

Большинство доказательств ожирения у выживших после рака поступает от людей, у которых был диагностирован рак груди, простаты или колоректального рака. Исследования показывают , что ожирение может ухудшить некоторые аспекты рака живучести , включая качество жизни , рак рецидив , рак прогрессию , и прогноз (выживанию).

Например, ожирение связано с повышенным риском связанного с лечением лимфедемы у выживших после рака груди и недержания мочи у выживших после рака простаты, подвергшихся радикальной простатэктомии. В крупном клиническом исследовании пациентов с раком прямой кишки II и III стадии у пациентов с более высоким исходным ИМТ (особенно у мужчин) был повышенный риск местного рецидива. Вероятность смерти от множественной миеломы на 50% выше у людей с самым высоким уровнем ожирения по сравнению с людьми с нормальным весом.

В нескольких рандомизированных клинических исследованиях с участием выживших после рака груди сообщалось о вмешательствах по снижению веса, которые привели как к потере веса, так и к положительным изменениям биомаркеров , которые были связаны с ассоциацией между ожирением и прогнозом. Однако существует мало доказательств того, улучшает ли потеря веса рецидив рака или прогноз. Спонсируемое NCI исследование потери веса при раке молочной железы (BWEL) , рандомизированное исследование III фазы, в которое в настоящее время набирают участников, будет сравнивать частоту рецидивов у женщин с избыточным весом и ожирением, которые принимают участие в программе по снижению веса после постановки диагноза рака груди, с таковой у женщин, которые не принимайте участие в программе похудания.

Какие исследования проводятся по ожирению и раку?

В нескольких областях исследований изучаются механизмы, связывающие ожирение и рак. Одна из областей исследований включает понимание роли микробов , обитающих в желудочно-кишечном тракте человека (вместе называемых кишечной микробиотой или микробиомом, как при диабете 2 типа, так и при ожирении. Оба состояния связаны с дисбактериозом, дисбалансом в сборе этих микробов. Например, микробиомы кишечника людей с ожирением отличаются от микробиомов кишечника людей, не страдающих ожирением, и менее разнообразны. Дисбаланс микробиоты кишечника связан с воспалением , изменением метаболизма.и генотоксичность, которая, в свою очередь, может быть связана с раком. Эксперименты на мышах показывают, что микробиом может влиять на эффективность некоторых видов лечения рака, в частности иммунотерапии. Исследователи начинают думать о способах изменить микробиоту онкологических больных, чтобы улучшить их результаты.

Еще одна область исследований - это роль передачи сигналов рецептора инсулина при раке. Многие раковые клетки экспрессируют повышенные уровни IR-A, формы рецептора инсулина, которая имеет высокое сродство к инсулину и связанным с ним факторам роста . Исследователи изучают, как эти факторы способствуют метаболическим заболеваниям и раку и могут быть полезными мишенями для терапевтических вмешательств для предотвращения рака, связанного с ожирением.

Исследователи также пытаются понять, почему связь между ожирением и риском некоторых видов рака различается среди расовых / этнических групп. Например, было обнаружено, что ожирение более тесно связано с повышенным риском рака простаты среди афроамериканских мужчин, чем среди белых мужчин. Это наблюдение может отражать различие в биологических эффектах ожирения между этими двумя группами, например разницу во влиянии ожирения на воспаление или секрецию инсулина.

NCI поддерживает исследования ожирения и риска рака посредством различных мероприятий, включая крупные совместные инициативы, веб-ресурсы и информационные ресурсы, заочные и очные эпидемиологические исследования, фундаментальные науки, а также ресурсы для распространения и внедрения. Например, инициатива « Трансдисциплинарные исследования энергетики и рака» (TREC) объединяет четыре исследовательских центра и координационный центр для изучения того, как комбинированные эффекты ожирения, неправильного питания и низкого уровня физической активности увеличивают риск рака.

Когорта Консорциум NCI является заочным-очным партнерством в рамках Отдела NCI по борьбе против рака и демографических наук , что объединяет более 50 перспективных когортные исследования со всего миром , с более семи миллионов людей. Исследования собирают информацию о факторах, связанных с энергетическим балансом, от каждой когорты. Большой размер исследования позволит исследователям лучше понять, как факторы, связанные с ожирением, связаны с менее распространенными видами рака , такими как рак щитовидной железы, желчного пузыря, головы и шеи и почек.

Ожидаемая продолжительность жизни на глобальном, региональном и национальном уровнях, смертность от всех причин и смертность от конкретных причин для 249 причин смерти.

Ожидаемая продолжительность жизни на глобальном, региональном и национальном уровнях, смертность от всех причин и смертность от конкретных причин для 249 причин смерти, 1980–2015 гг .: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней 2015 г.

Повышение выживаемости и увеличение продолжительности жизни для всех групп населения требует своевременных и надежных данных о местных уровнях и тенденциях смертности. Исследование глобального бремени болезней 2015 г. (ГББ 2015) дает всестороннюю оценку смертности от всех причин и конкретных причин по 249 причинам в 195 странах и территориях с 1980 по 2015 г. Эти результаты послужили основой для углубленного исследования наблюдаемой и ожидаемой смертности. модели, основанные на социально-демографических показателях.

Методы

Мы оценили смертность от всех причин по возрасту, полу, географии и году, используя улучшенный аналитический подход, первоначально разработанный для исследования ГББ 2013 и ГББ 2010. Улучшения включали уточнения оценки детской и взрослой смертности и соответствующей неопределенности, выбор параметров для детей младше 5 лет. синтез смертности с помощью пространственно-временной регрессии гауссовского процесса и обработки данных анамнеза. Мы также расширили базу данных регистрации актов гражданского состояния, обследований и переписей до 14 294 точек данных за год по географическому признаку. Для исследования ГББ 2015 восемь причин, включая болезнь, вызванную вирусом Эбола, были добавлены в предыдущий список причин смертности от ГББ. Мы использовали шесть подходов к моделированию для оценки смертности от конкретных причин, при этом модель ансамбля причин смерти (CODEm) генерировала оценки для большинства причин. Мы использовали серию новых анализов для систематической количественной оценки движущих сил тенденций смертности в разных географических регионах. Во-первых, мы оценили наблюдаемые и ожидаемые уровни и тенденции смертности от конкретных причин, поскольку они связаны с социально-демографическим индексом (SDI), сводным показателем, полученным на основе показателей дохода на душу населения, уровня образования и фертильности. Во-вторых, мы исследовали факторы, влияющие на общую картину смертности, с помощью ряда контрфактических сценариев, проверяя величину, с которой рост населения, возрастная структура населения и эпидемиологические изменения способствовали сдвигам в смертности. Наконец, мы связали изменения продолжительности жизни с изменениями причин смерти. Мы задокументировали каждый этап процесса оценки ГББ 2015, а также источники данных,

Выводы

В глобальном масштабе ожидаемая продолжительность жизни от рождения увеличилась с 61,7 лет (интервал неопределенности 95% 61,4–61,9) в 1980 году до 71,8 лет (71,5–72,22 года) в 2015 году. Несколько стран к югу от Сахары С 2005 по 2015 год в Африке наблюдался очень большой прирост ожидаемой продолжительности жизни, что явилось началом эпохи чрезвычайно высокой смертности из-за ВИЧ / СПИДа. В то же время во многих регионах ожидаемая продолжительность жизни стагнировала или сокращалась, особенно для мужчин и в странах с растущей смертностью от войн или межличностного насилия. С 2005 по 2015 год средняя продолжительность жизни мужчин в Сирии снизилась на 11,3 года (3,7–17,4) до 62,6 лет (56,5–70,2). Общее количество смертей увеличилось на 4,1% (2,6–5,6) с 2005 по 2015 год, увеличившись до 55,8 миллионов (с 54,9 миллионов до 56,6 миллионов) в 2015 году, но стандартизованные по возрасту коэффициенты смертности снизились на 17,0% (15,8–18,1) за это время, подчеркивая изменения в росте населения и сдвиги в глобальной возрастной структуре. Результат был аналогичным для неинфекционных заболеваний (НИЗ): общее количество смертей от этих причин увеличилось на 14,1% (12,6–16,0) до 39,8 миллионов (от 39,2 миллиона до 40,5 миллионов). в 2015 г., тогда как стандартизованные по возрасту ставки снизились на 13,1% (11,9–14,3). В глобальном масштабе такая картина смертности проявляется в отношении нескольких НИЗ, включая несколько типов рака, ишемическую болезнь сердца, цирроз, болезнь Альцгеймера и другие виды деменции. Напротив, как общая смертность, так и стандартизованные по возрасту коэффициенты смертности от инфекционных заболеваний, материнских и неонатальных заболеваний, а также от нарушений питания значительно снизились с 2005 по 2015 год, что в значительной степени объясняется снижением показателей смертности от ВИЧ / СПИДа (42,1%, 39 · 1–44 · 6), малярия (43,1%, 34 · 7–51,8), осложнения при преждевременных родах новорожденных (29,8%, 24 · 8–34 · 9), и материнские расстройства (29,1%, 19,3–37,1). Прогресс был медленнее по нескольким причинам, таким как инфекции нижних дыхательных путей и дефицит питательных веществ, тогда как смертность увеличилась по другим причинам, включая лихорадку денге и расстройства, связанные с употреблением наркотиков. Стандартизированный по возрасту коэффициент смертности от травм значительно снизился с 2005 по 2015 год, однако межличностное насилие и войны уносили все больше жизней в некоторых регионах, особенно на Ближнем Востоке. В 2015 году ротавирусный энтерит (ротавирус) был основной причиной смерти детей в возрасте до 5 лет от диареи (146 000 смертей, 118 000–183 000), а пневмококковая пневмония была основной причиной смерти детей в возрасте до 5 лет от инфекций нижних дыхательных путей (393 000 смертей, 228 000–532 000), хотя смертность от патогенов варьировалась в зависимости от региона. В глобальном масштабе влияние роста населения, старения, и изменения стандартизованных по возрасту коэффициентов смертности существенно различались по причинам. Наш анализ ожидаемых связей между смертностью от конкретных причин и SDI показывает регулярные сдвиги в составе причин смерти и возрастной структуре населения с ростом SDI. Страновые модели преждевременной смертности (измеряемые как потерянные годы жизни [YLLs]) и то, как они отличаются от уровня, ожидаемого на основе только SDI, выявили различные, но весьма гетерогенные модели по регионам, странам или территориям. Ишемическая болезнь сердца, инсульт и диабет были одними из основных причин YLL в большинстве регионов, но во многих случаях внутрирегиональные результаты резко различались по соотношению наблюдаемых и ожидаемых YLL на основе SDI. Инфекционные болезни, болезни матери и новорожденного, а также болезни, связанные с питанием, вызвали наибольшее количество YLL в странах Африки к югу от Сахары,

Интерпретация

В глобальном масштабе возрастная смертность неуклонно улучшалась за последние 35 лет; эта модель общего прогресса продолжалась и в последнее десятилетие. Прогресс в большинстве стран был более быстрым, чем ожидалось, исходя из показателей развития, измеряемых ИПД. На этом фоне прогресса в некоторых странах наблюдается снижение ожидаемой продолжительности жизни, а стандартизованные по возрасту коэффициенты смертности от некоторых причин увеличиваются. Несмотря на прогресс в снижении стандартизованных по возрасту коэффициентов смертности, рост населения и старение означают, что число смертей от большинства неинфекционных причин увеличивается в большинстве стран, что предъявляет повышенные требования к системам здравоохранения.

Японская статистика о выживаемости больных раком

перевод с японского языка

Об отчете о выживаемости

Национальный онкологический центр стремится стандартизировать и улучшить национальную регистрацию рака и стационарную регистрацию рака, сосредоточенную на Центре регистрации рака Информационного центра по борьбе с раком. В рамках внутрибольничной онкологической регистрации собирается внутрибольничная информация о онкологических заболеваниях из базовых больниц по сотрудничеству в области лечения рака по всей стране, начиная с 2007 года, и используется в качестве справочного материала для понимания фактической ситуации с базовыми больницами по сотрудничеству в области лечения рака каждый год. Мы публикуем национальный отчет по стационарной онкологической регистрации. На этот раз в качестве данных о выживаемости, основанных на информации о онкологических заболеваниях в больницах, после получения определенного количества субъектов путем сложения случаев, диагностированных в 2010 и 2011 годах, всей базовой больницы сотрудничества по лечению рака и т. Д., По префектурам, Были сведены в таблицу 5-летняя выживаемость для каждого учреждения.

Подобно отчету о 2-летней 5-летней выживаемости за 2009-2010 гг., В этом отчете не только оценивается коэффициент выживаемости в соответствии со стадией всей базовой больницы сотрудничества по лечению рака и т. Д. И внедрением инвазивного лечения, но также оценивается Выживаемость оценивалась для каждой стадии рака в таблице выживаемости по префектурам и учреждениям. Однако выживаемость онкологических больных зависит не только от стадии, возраста и пола рака, данные по которому собираются в виде стационарной информации о раке, но также от наличия или отсутствия сопутствующих заболеваний и состояния физической функции пациента. предмет. Известно, что он затронут. В частности, среди учреждений есть учреждения с большим количеством пожилых людей, учреждения с небольшим количеством пожилых людей, учреждения с большим количеством пациентов с другими заболеваниями и учреждения с небольшим количеством пациентов, поэтому невозможно просто сравнить показатели выживаемости и обсудить хорошие или плохие последствия. лечение в этом учреждении. Пожалуйста, будьте осторожны и смотрите на цифры. Таким образом, все еще существуют проблемы, связанные с интерпретацией результатов агрегирования показателей выживаемости, но после публикации этого отчета базовые больницы по сотрудничеству в области лечения рака и т. Д. Работают вместе с ответственностью и искренностью в лечении больных раком. Надеюсь, ты понимаешь.

Кроме того, в Базовом плане продвижения третьей стадии борьбы с раком, утвержденном Кабинетом министров в марте 2018 года, «национальное правительство получает правильную информацию, которая ему подходит, когда в ней нуждаются люди, и надлежащим образом занимается лечением, жизнью и т. Д.». Мы установим система, позволяющая оперативно предоставлять информацию, основанную на научных данных, чтобы мы могли делать выбор ». 3-летняя выживаемость была рассчитана раньше, чем 5-летняя выживаемость.

Основные результаты пятилетней выживаемости за 2010-2011 гг.

  Количество целей
Скорость усвоения статуса выживания
Измеренная выживаемость Относительная выживаемость 95% доверительный интервал
Весь рак 650 019 97,6 58,8 66,4 66,2 66,5
желудок 93 032 97,6 61,5 71,4 71,0 71,8
   Фаза I 59 355 97,2 81,3 94,7 94,3 95,0
   II этап 6 715 98,3 58,6 67,6 66,3 69,0
   III стадия 6 267 98,1 40,0 45,7 44,3 47,1
   IV этап 18 409 98,7 7.9 8.9 8,5 9,4
двоеточие 77 811 97,7 63,5 72,6 72,2 73,0
   Фаза I 19 605 97,3 83,4 95,1 94,5 95,7
   II этап 20 589 97,6 75,6 88,5 87,8 89,2
   III стадия 19 784 98,0 67,5 76,6 75,8 77,3
   IV этап 15 276 98,3 16,7 18,5 17,8 19,1
печень 29 857 97,8 35,1 40,4 39,7 41,0
   Фаза I 11 876 97,6 52,8 60,8 59,8 61,9
   II этап 8 481 97,7 38,3 43,9 42,7 45,1
   III стадия 6 236 98,2 12,4 14,3 13,4 15.3
   IV этап 2,593 98,0 2.3 2,6 2.0 3.3
легкое 81 963 98,1 36,3 41,4 41,0 41,8
   Фаза I 30 921 97,9 71,2 81,6 81,0 82,2
   II этап 5 317 97,9 40,8 46,7 45,2 48,3
   III стадия 19 320 98,2 20,1 22,6 22,0 23,3
   IV этап 24 968 98,4 4,7 5.2. 4.9 5.5 5.5
Грудь (женская) 56 778 97,8 87,9 92,2 92,0 92,5
   Фаза I 24 755 97,9 95,2 99,8 99,5 100,0
   II этап 21 490 97,7 91,4 95,7 95,3 96,1
   III стадия 7 038 97,6 76,4 80,6 79,6 81,7
   IV этап 3014 98,0 33,8 35,4 33,6 37,2
пищевод 21 813 97,9 40,4 45,7 45,0 46,5
   Фаза I 6 990 97,5 72,6 82,5 81,3 83,7
   II этап 4 149 98,3 44,3 50,3 48,5 52,0
   III стадия 5 516 98,2 22,7 25,3 24,0 26,5
   IV этап 4,568 97,8 10.9 12.1 11.1 13,2
поджелудочная железа 20 914 98,3 8,7 9,8 9,3 10.2
   Фаза I 1,262 97,7 39,9 45,5 42,4 48,6
   II этап 5 227 98,3 16,4 18,4 17,3 19,5
   III стадия 3 695 98,4 5,8 6.4 5,6 7.3
   IV этап 10 070 98,4 1,3 1,3 1.4 1.2 1,7 1,7
Шейка матки 11 759 96,6 72,4 75,0 74,2 75,9
   Фаза I 5,316 95,4 92,9 95,0 94,3 95,7
   II этап 1,925 97,7 75,4 79,6 77,5 81,6
   III стадия 2 763 97,5 59,3 62,0 60,1 63,9
   IV этап 1,555 97,9 23,7 25,0 22,8 27,2
Тело матки 13 183 98,1 79,1 82,2 81,4 82,9
   Фаза I 7 673 98,1 93,3 96,8 96,2 97,4
   II этап 1,012 97,9 87,6 91,7 89,4 93,7
   III стадия 2,121 98,1 70,4 72,8 70,7 74,7
   IV этап 1,030 98,3 21,4 22,3 19,7 24,9
предстательная железа 53 611 97,8 83,1 98,8 98,4 99,1
   Фаза I 891 97,9 85,1 100,0 99,1 100,0
   II этап 36 242 97,7 89,9 100,0 100,0 100,0
   III стадия 7 960 97,9 86,9 100,0 100,0 100,0
   IV этап 7 712 98,0 49,2 61,3 59,9 62,7
мочевой пузырь 13 234 97,9 55,9 68,4 67,4 69,5
   Фаза I 7 410 97,6 71,4 87,8 86,5 89,0
   II этап 2,458 98,3 47,9 59,2 56,7 61,6
   III стадия 1,290 98,1 37,6 45,1 41,9 48,3
   IV этап 1,642 98,4 16,6 19,2 17,1 21,3
гортань 5 567 97,2 68,7 80,6 79,1 82,0
   Фаза I 2 207 97,2 80,5 95,1 93,1 97,0
   II этап 1,376 97,0 76,4 89,5 86,8 92,1
   III стадия 773 97,3 61,6 72,2 68,1 76,1
   IV этап 1,130 97,4 41,5 47,7 44,3 51,0
желчного пузыря 4803 98,1 24,6 29,3 27,8 30,7
   Фаза I 1,246 97,8 70,6 84,4 81,2 87,3
   II этап 963 98,5 21,7 25,7 22,7 28,9
   III стадия 436 97,0 7.9 9.0 6.3 12,2
   IV этап 2 001 98,2 1.2 1,3 1,3 0,9 2.0
Почка 13 193 97,6 72,2 80,1 79,2 80,9
   Фаза I 8 677 97,4 86,9 96,0 95,2 96,7
   II этап 741 97,8 79,0 86,4 83,0 89,4
   III стадия 1,404 97,8 66,3 74,6 71,7 77,3
   IV этап 2 090 98,1 15,7 17,5 15,8 19,3
Почечная лоханка и мочеточник 5 333 98,1 41,1 49,0 47,4 50,6
   Фаза I 1,050 97,1 70,1 83,9 80,4 87,1
   II этап 740 98,1 60,5 72,6 68,2 76,7
   III стадия 1,610 98,6 49,2 58,2 55,2 61,0
   IV этап 1,688 98,2 9.1 10,6 9.0 12,3

Основные результаты 3-летней выживаемости за 2013 г.

  Количество целей
Скорость усвоения статуса выживания
Измеренная выживаемость Относительная выживаемость 95% доверительный интервал
Весь рак 373 522 97,9 67,5 72,4 72,2 72,6
желудок 53 451 97,9 70,1 76,3. 75,8 76,7
   Фаза I 32 689 - 89,1 97,1 96,7 97,5
   II этап 4 745 - 70,1 76,4 74,9 77,8
   III стадия 5 333 - 49,2 53,2 51,7 54,6
   IV этап 8 385 - 9,8 10,5 9,8 11.2
двоеточие 46 662 98,1 72,9 78,6 78,2 79,0
   Фаза I 11,992 - 88,6 95,5 94,8 96,1
   II этап 11 923 - 84,7 92,5 91,8 93,2
   III стадия 12 096 - 79,0 84,8 84,0 85,6
   IV этап 9 044 - 29,4 31,3 30,3 32,3
печень 15 101 98,0 49,8 54,2 53,3 55,0
   Фаза I 6 029 - 71,2 77,4 76,2 78,7
   II этап 4 196 - 57,7 62,4 60,8 64,0
   III стадия 2,252 - 23,0 25,2 23,3 27,2
   IV этап 2135 - 8,0 8,0 8,6 7.4. 9.9
легкое 47 455 98,3 47,9 51,7 51,2 52,1
   Фаза I 18 325 - 82,5 89,0 88,4 89,6
   II этап 4,114 - 59,5 64,4 62,8 66,1
   III стадия 8 391 - 35,7 38,2 37,1 39,3
   IV этап 15,670 - 11,5 12,3 11,8 12,9
Грудь (женская) 32 897 98,2 92,8 95,3 95,0 95,6
   Фаза I 14 694 - 97,6 100,0 99,9 100,0
   II этап 12 010 - 95,3 98,0 97,6 98,4
   III стадия 4 051 - 86,2 88,8 87,7 89,9
   IV этап 1,894 - 54,7 56,0 53,7 58,3
пищевод 12 182 97,9 51,2 55,0 54,0 55,9
   Фаза I 4852 - 78,8 84,9 83,6 86,1
   II этап 1,555 - 56,9 61,0 58,3 63,7
   III стадия 3,542 - 32,8 35,0 33,3 36,6
   IV этап 1,894 - 13,2 14.0 12,4 15,7
поджелудочная железа 12 905 98,3 16,9 18.0 17,3 18,7
   Фаза I 835 - 52,0 56,4 52,7 60,1
   II этап 3 689 - 31,7 33,9 32,3 35,5
   III стадия 1819 - 11,9 12,7 11.1 14,3
   IV этап 6 066 - 2,5 2,7 2,7 2.3 3,2
Шейка матки 5,991 96,8 77,3 79,0 77,9 80,1
   Фаза I 2 625 - 96,0 97,2 96,4 97,9
   II этап 989 - 80,7 83,4 80,7 85,8
   III стадия 1,400 - 71,1 73,0 70,5 75,4
   IV этап 908 - 30,4 31,5 28,4 34,7
Тело матки 7 545 98,5 83,8 85,6 84,8 86,5
   Фаза I 4832 - 95,6 97,5 96,9 98,1
   II этап 411 - 89,9 91,7 88,3 94,3
   III стадия 923 - 76,7 78,3 75,4 81,0
   IV этап 601 - 27,3 28,0 24,4 31,7
предстательная железа 29 755 98,3 90,3 99,1 98,8 99,5
   Фаза I 11 759 - 94,8 100,0 100,0 100,0
   II этап 8 518 - 95,6 100,0 100,0 100,0
   III стадия 4 494 - 93,3 100,0 100,0 100,0
   IV этап 4,524 - 67,9 76,7 75,2 78,3
мочевой пузырь 7 127 97,8 64,2 72,3 71,0 73,5
   Фаза I 3,885 - 80,7 91,0 89,6 92,4
   II этап 1,352 - 59,2 66,8 63,8 69,8
   III стадия 695 - 45,6 50,9 46,7 55,0
   IV этап 906 - 22,8 24,8 21,8 27,8
гортань 3047 97,6 78,1 85,6 84,0 87,2
   Фаза I 1,214 - 89,7 98,9 96,8 100,0
   II этап 695 - 87,9 95,8 92,9 98,2
   III стадия 459 - 70,7 78,2 73,3 82,6
   IV этап 618 - 50,3 54,4 50,0 58,7
желчного пузыря 2 832 98,3 30,8 34,0 32,1 35,9
   Фаза I 387 - 87,2 96,0 91,8 99,3
   II этап 406 - 67,5 75,0 69,7 79,9
   III стадия 539 - 30,9 34,0 29,7 38,4
   IV этап 1,391 - 5,3 5,3 5,7 4,5 4,5 7.1
Почка 7 903 97,5 80,4 85,5 84,6 86,4
   Фаза I 5 351 - 92,7 98,2 97,4 98,9
   II этап 372 - 85,6 90,4 86,2 93,8
   III стадия 937 - 76,9 82,8 79,7 85,6
   IV этап 1,058 - 24,0 25,6 22,9 28,5
Почечная лоханка и мочеточник 3080 97,9 50,6 56,2 54,2 58,2
   Фаза I 581 - 79,1 88,2 84,3 91,7
   II этап 440 - 75,8 84,5 79,6 88,6
   III стадия 848 - 62,6 69,2 65,5 72,7
   IV этап 1,033 - 17,4 18,9 16,5 21,6