Статьи

Рабочий стресс и риск рака: метаанализ 5700 случаев рака у 116 000 европейских мужчин и женщин-2

Рабочий стресс и риск рака: метаанализ 5700 случаев рака у 116 000 европейских мужчин и женщин-2


Статистический анализ

Рабочее напряжение моделировалось как бинарное воздействие (напряжение по сравнению с отсутствием напряжения), так и как категориальное воздействие (высокое напряжение, активная работа и пассивная работа по сравнению с низким напряжением). Любые случаи рака и рака прямой кишки, легких, женской груди и простаты моделировались как бинарные исходы. Поскольку в некоторых странах ранее была неполная или непоследовательная регистрация немеланомного рака кожи (C44), мы также провели анализ чувствительности, исключив людей с немеланомным раком кожи в качестве единственного рака. Исследования, в которых ни у одного человека, подвергшегося воздействию, не было рака, были исключены из метаанализа соответствующего результата, но включены во все другие метаанализы.

Мы использовали двухэтапный подход к метаанализу (моделирование ассоциаций в каждом исследовании по очереди и последующее объединение результатов модели в метаанализ), потому что у нас был доступ к данным индивидуального уровня из всех исследований, кроме POLS, COPSOQ-I, DWECS. , IPAW и PUMA, в которых исследовательские группы провели все анализы в соответствии с нашими инструкциями и предоставили нам агрегированные данные и результаты. Все связи между воздействием рабочей нагрузки и исходами рака были исследованы с помощью регрессии пропорциональных рисков Кокса с возрастом участника в качестве временной шкалы. За каждым участником наблюдали с даты его базовой оценки до самого раннего случая рака, смерти или окончания наблюдения в регистре. Мы использовали минимально скорректированные модели и многомерные скорректированные модели для каждой пары воздействия рабочей нагрузки и исхода рака. Минимально скорректированные модели были скорректированы по возрасту (как шкала времени в модели) и полу. Многовариантные скорректированные модели были дополнительно скорректированы с учетом социально-экономического положения, ИМТ, курения и потребления алкоголя. Только женщины были включены в модели рака груди и только мужчины - в модели рака простаты, и эти модели не были скорректированы по полу. Мы проверили допущение о пропорциональных опасностях с помощью теста Шенфельда и обнаружили, что это допущение разумно справедливо для всех пар воздействие-результат. Мы объединили оценки конкретных эффектов исследования и их стандартные ошибки в метаанализах фиксированных и случайных эффектов. Только женщины были включены в модели рака груди и только мужчины - в модели рака простаты, и эти модели не были скорректированы по полу. Мы проверили допущение о пропорциональных опасностях с помощью теста Шенфельда и обнаружили, что это допущение разумно справедливо для всех пар воздействие-результат. Мы объединили оценки конкретных эффектов исследования и их стандартные ошибки в метаанализах фиксированных и случайных эффектов. Только женщины были включены в модели рака груди и только мужчины - в модели рака простаты, и эти модели не были скорректированы по полу. Мы проверили допущение о пропорциональной опасности с помощью теста Шенфельда и обнаружили, что это допущение разумно справедливо для всех пар «воздействие-результат». Мы объединили оценки конкретных эффектов исследования и их стандартные ошибки в метаанализах фиксированных и случайных эффектов.48 Неоднородность оценок эффекта была определена количественно с помощьюстатистикиI 2 , которая указывает долю общей вариации оценок, вызванную вариациями между исследованиями. Все статистические анализы проводились с помощью Stata SE 11.2 (StataCorp, College Station, TX), за исключением специфических для исследований анализов в COPSOQ-I, DWECS, IPAW и PUMA, которые проводились с SAS 9.2 (Институт SAS, Кэри, Северная Каролина) и в POLS, которые проводились с SPSS 17 (SPSS, Чикаго, Иллинойс).

Перейти к:

Результаты

В таблице 1 показано количество и доли случаев рака во всех исследованиях, включенных в наш анализ.​анализы, а в таблице 2 представлены характеристики участников в зависимости от того, заболели ли они раком, и по типу рака.​рак.. Характеристики участников по исследованиям приведены в приложении 3, таблица S1. Мы включили в наш анализ 116 056 мужчин и женщин в возрасте от 17 до 70 лет на момент начала исследования. Из них 5765 (5%) заболели той или иной формой рака в течение среднего периода наблюдения в 12 лет (среднее значение среднего времени наблюдения).

Таблица 1

 Участники, случайные случаи рака и продолжительность последующего наблюдения при исследовании нагрузки на рабочем месте и риска рака

Исследование * (страна) Медиана † период наблюдения (лет) Кол-во участников ‡ Нет (%) без рака Нет (%) случаев рака
Любой рак Колоректальный рак Рак легких Рак молочной железы Рак простаты
COPSOQ-I (Дания) 30 12 (2–12) 1699 1609 (94,7) 90 (5,3) 10 (0,6) 6 (0,4) 18 (1,1) 3 (0,2)
DWECS (Дания) 31 32 10 (2-10) 5313 5129 (96,5) 184 (3,5) 20 (0,4) 16 (0,3) 39 (0,7) 21 (0,4)
FPS (Финляндия) 33 5 (3-5) 42 401 41 562 (98,0) 839 (2,0) 41 (0,1) 26 (0,1) 300 (0,7) 38 (0,1)
ГАЗЕЛЬ (Франция) 34 35 11 (3–12) 10 700 9888 (92,4) 812 (7,6) 66 (0,6) 55 (0,5) 86 (0,8) 252 (2,4)
HeSSup (Финляндия) 36 8 (4-8) 14 689 14 304 (97,4) 385 (2,6) 25 (0,2) 10 (0,1) 108 (0,7) 34 (0,2)
IPAW (Дания) 37 38 13 (2–14) 1880 г. 1769 (94,1) 111 (5,9) 8 (0,4) 10 (0,5) 32 (1,7) 7 (0,4)
POLS (Нидерланды) 39 11 (3-13) 8844 8574 (96,9) 270 (3,1) 44 (0,5) 22 (0,2) 2 (0,0) 29 (0,3)
PUMA (Дания) 40 11 (3–11) 1691 1609 (95,2) 82 (4,8) 10 (0,6) 8 (0,5) 26 (1,5) 6 (0,4)
Still Working (Финляндия) 41 42 23 (3-23) 8998 8169 (90,8) 829 (9,2) 70 (0,8) 107 (1,2) 105 (1,2) 85 (0,9)
Уайтхолл (Великобритания) 43 23 (4-24) 10 074 8618 (85,5) 1 456 (14,4) 145 (1,4) 71 (0,7) 216 (2,2) 245 (2,4)
Вольф Норрланд (Швеция) 45 12 (4-13) 4468 4220 (94,4) 248 (5,6) 32 (0,7) 18 (0,4) 16 (0,4) 66 (1,5)
WOLF Стокгольм (Швеция) 44 15 (2–16) 5299 4840 (91,3) 459 (8,7) 51 (1.0) 25 (0,5) 62 (1,2) 79 (1,5)
Все 12 (2-24) 116 056 110 291 (95,0) 5765 (5,0) 522 (0,5) 374 (0,3) 1010 (0,9) 865 (0,7)

Открыть в отдельном окне

* См. Приложение 1 с сокращениями и подробностями об изучении.

† 1–99-й центиль.

‡ Участники с полными данными о профессиональной нагрузке, возрасте, поле, социально-экономическом положении, ИМТ (недоступно в программах "Все еще работаю" или "COPSOQ-I"), курении, потреблении алкоголя (недоступно в COPSOQ-I и приблизительных значениях для "Все еще работающие") и происшествии. онкологические события.

Таблица 2

  Характеристики участников по типу рака при изучении рабочего напряжения и риска рака. Цифры представляют собой количество (процент) участников, если не указано иное.

Характеристики Без рака Случайный рак
Любой рак Колоректальный рак Рак легких Рак молочной железы Рак простаты
Участники * 110 291 5 765 522 374 1010 865
Напряженная работа 17 763 (16,1) 843 (14,6) 78 (14,9) 64 (17,1) 181 (17,9) 79 (9,1)
Женский 59 695 (54,1) 2 588 (44,9) 188 (36,0) 109 (29,1) 1 010 (100,0) 0 (0)
Средний (стандартное отклонение; диапазон) возраст на исходном уровне (лет) 38,5 (10,3; 17-70) 48,9 (8,2; 19-67) 49,9 (7,8; 26–64) 51,6 (6,8; 29-65) 49,1 (6,0; 21–68) 53,2 (5,5; 28-67)
Низкое социально-экономическое положение на исходном уровне 34 644 (31,4) 1778 (30,8) 151 823 182 (48,7) 297 (29,49 194 (22,49
Средний (SD) ИМТ на исходном уровне 24,8 (3,9) 25,0 (3,8) 24,9 (28,9) 24,3 (3,8) 24,1 83,5) 26,7 (3,9)
Нормальный вес в POLS † 5294 (61,7) 140 (51,7) 21 (47,7) 11 (50,0) - 17 (58,6)
Курильщики на исходном уровне 26 486 (24,0) 1562 (27,1) 122 (23,4) 251 (67,1) 224 (22,2) 159 (18,4)
Количество пьющих на исходном уровне ‡ § 11 089 (10,1) 655 (11,4) 71 (13,6) 56 (15,0) 73 (7,2) 120 (13,9)

* Участники с полными данными о профессиональной нагрузке, возрасте, полу, социально-экономическом положении, ИМТ (недоступно в «Все еще работаю» и COPSOQ-I), курении, потреблении алкоголя и инцидентах с раком.

† ИМТ записан как категориальный в POLS. 39

‡ Пьющие здесь определены как участники, потребляющие больше рекомендованного количества алкоголя: ≥15 единиц в неделю для женщин; ≥22 единиц в неделю для мужчин.

§Приблизительно для участников исследования «Все еще работаю», поскольку мы не смогли определить количество напитков за период времени из-за способа определения потребления алкоголя в базовом вопроснике.

Связь рабочей нагрузки с риском рака

Напряжение на работе (по сравнению с отсутствием напряжения) не было связано с общим риском рака в анализах с поправкой на возраст и пол (отношение рисков для любого рака 0,95, 95% доверительный интервал от 0,88 до 1,02) или многомерном скорректированном анализе (0,97, от 0,90 до 1,04). Эти ассоциации существенно не различались в анализах, включая и исключая немеланомный рак кожи (код C44 по МКБ-10) из категории «любой рак» (приложение 4, рис. S2 и S3).

На рисунках 1 (анализ с поправкой на возраст и пол) и 2 (анализ с множественными поправками) показана связь между нагрузкой на работу и риском основных типов рака.​типы ​.. Точечные оценки из метаанализов показали, что рабочая нагрузка была связана с немного повышенным риском рака прямой кишки и легких и немного сниженным риском рака груди и простаты, но объединенные 95% доверительные интервалы пересекли нулевое значение во всех многомерных скорректированные анализы (рис. 2). Таким образом, не было четких доказательств связи между рабочей нагрузкой и риском рака прямой кишки, легких, груди или простаты.

Внешний файл, содержащий изображение, иллюстрацию и т. Д. Имя объекта - heik007385.f1_default.jpgОткрыть в отдельном окне

Рис.1 Связь с поправкой на возраст и пол между нагрузкой на работе и раком

Внешний файл, содержащий изображение, иллюстрацию и т. Д. Имя объекта - heik007385.f2_default.jpgОткрыть в отдельном окне

Рисунок 2 многопараметрический скорректированные ассоциации между напряжением рабочих мест и падающих раков

Связь между квадрантами модели рабочей нагрузки и риском рака

Связь квадрантов модели рабочей нагрузки (высокая нагрузка, активная работа и пассивная работа по сравнению с низкой нагрузкой) с общим риском рака показаны в приложении 4, рис. S4A и S4B. Опять же, в нашем метаанализе не было доказательств связи между квадрантами (по сравнению с квадрантом низкой деформации) и общим риском рака. Исключение немеланомных видов рака кожи (код C44 по МКБ-10) не повлияло на эти результаты (приложение 4, фиг. S5A и S5B). Тем не менее, наблюдалась неоднородность в оценках воздействия для всех квадрантов рабочей нагрузки, а оценки конкретных эффектов исследования различались по размеру и направлению.

Связь между всеми квадрантами рабочей нагрузки и инцидентами рака прямой кишки, легких, груди и простаты показана в приложении 4, фиг. S6A-S9B. Не было убедительных доказательств связи любого из квадрантов с риском этих типов рака.

Перейти к:

Обсуждение

Основные выводы

Мы не нашли доказательств связи между рабочей нагрузкой и общим риском рака или риском колоректального рака, рака легких, груди или простаты в метаанализе более 5700 случаев рака у более 116 000 мужчин и женщин из шести европейских стран. страны. Определенные в исследовании связи между рабочей нагрузкой и риском рака в нашем анализе различались по направлению и величине, результат был аналогичен предыдущим исследованиям, которые предоставили противоречивые оценки связи. 23 26 27Когда мы объединили конкретные оценки исследования в мета-анализах, не было доказательств связи между рабочей нагрузкой и риском рака. Это говорит о том, что на многие из ранее описанных ассоциаций (различных направлений и величин) между стрессом, связанным с работой, и риском рака могли повлиять случайность, низкая мощность в некоторых исследованиях, различные корректировки ковариант или остаточное смешение возможных неизмеренных общих причин рабочий стресс и рак. 4 14 17 23 24 Такими общими причинами могут быть посменная работа (для которой есть некоторые доказательства связи с риском рака груди 49 ) или другие источники стресса, возможно, в сочетании друг с другом.

Сильные и слабые стороны

Важной сильной стороной нашего метаанализа было то, что мы использовали большой набор согласованных данных на индивидуальном уровне из 12 независимых европейских исследований. Насколько нам известно, это крупнейшее исследование связи между рабочей нагрузкой и риском рака и единственное, проведенное до сих пор с данными отдельных участников. Основным преимуществом метаанализа отдельных участников как опубликованных, так и неопубликованных данных, таких как наши, является то, что он сводит к минимуму предвзятость публикации, что является проблемой в метаанализах, основанных на литературе. 50 Все исследования в нашем анализе были проспективными когортными исследованиями, и исходы инцидентного рака были установлены из национальных регистров рака, смерти или госпитализации во всех исследованиях, кроме французского исследования GAZEL. 34 35Поскольку во Франции нет национального онкологического реестра, случаи заболевания раком в ГАЗЕЛЬ были установлены из медицинского реестра работодателя, который был проверен на точность и полноту, 47 а также из медицинских записей лиц, которые сами сообщили о раке, и из национального реестра смертей. Национальные регистры, вероятно, будут фиксировать не менее 90-95% случаев рака, и, что важно, такие данные регистров, как правило, не склонны к отзыву или другим ошибкам. 47 51 52 53 54

В большинстве исследований, включенных в наш анализ, среднее время наблюдения превышало 10 лет, в том числе два исследования со средним сроком наблюдения более 20 лет. Достаточно длительное время наблюдения важно, потому что у большинства раковых заболеваний латентный период составляет годы или даже десятилетия. Если бы существовала истинная связь между рабочей нагрузкой и возникшим раком, потому что реакция физиологического стресса играет роль в стимулировании или прогрессировании рака (например, через регуляцию воспалительных путей), периоды последующего наблюдения в нашем анализе должны были быть достаточно продолжительными. чтобы обнаружить такую ​​ассоциацию. Тем не менее, неизвестно, сколько времени должно быть на рабочем месте, чтобы вызвать воспалительные или другие физиологические изменения.

Подверженность производственному стрессу измерялась на основе единого базового показателя рабочей нагрузки (высокие требования и низкий контроль на работе). Однако продолжительность воздействия рабочей нагрузки в группе, подвергшейся воздействию, варьировалась, что могло привести к смещению регрессионного разбавления в конкретных моделях нашего исследования и к неоднородности в некоторых из наших метаанализов. Остается неизвестным, может ли долгосрочное воздействие рабочей нагрузки или других показателей стресса, связанного с работой, таких как дисбаланс между усилиями и вознаграждением на работе или незащищенность работы, способствовать риску рака. Однако в нынешнем объединенном наборе данных мы обнаружили связь между рабочей нагрузкой и повышенным риском ишемической болезни сердца, что позволяет предположить, что единственная проверенная мера воздействия рабочей нагрузки способна показать связь с хроническим заболеванием. 29

Количество случаев рака легких в нашем анализе было немного меньше, чем можно было бы ожидать на основе последних статистических данных о заболеваемости раком. По данным Международной ассоциации исследований рака, заболеваемость раком легких в Европейском союзе составила 43,8 на 100 000. Соответствующие статистические данные составили 47,5 для колоректального рака, 103,7 для рака груди и 105,6 для рака простаты. 55Несоответствие в заболеваемости раком легких, вероятно, связано с социально-экономической структурой этого рака. Наш анализ был основан на мужчинах и женщинах, которые работали на исходном уровне, и хотя некоторые из них могли быть лишены во время последующего наблюдения, наши данные, вероятно, включают меньше безработных, чем население в целом. Безработные люди подвержены большему риску многих видов рака, особенно рака легких, чем работающие люди. 56 Это могло быть, по крайней мере, частично, потому что курение более распространено среди безработных, чем среди тех, кто работает. 57 год

Мы не можем исключить возможность того, что остаточное искажение, такое как низкое потребление пищевых волокон, сменная или ночная работа, или воздействие пестицидов, ядовитых паров, пыли или растворителей, повлияло на наши оценки, хотя маловероятно, что остаточное искажение замаскировали прочную связь между нагрузкой на работу и раком.

Интерпретация результатов

Наши результаты показывают, что рабочая нагрузка вряд ли станет важным фактором риска развития рака в целом или рака прямой кишки, легких, груди и простаты. Это не исключает связи других типов психосоциального стресса (например, стресса от неблагоприятных жизненных событий) или физиологического стресса с риском рака. 4 17 58 Например, в метаанализе различных типов стресса и риска рака груди стресс, вызванный неблагоприятными жизненными событиями, неизменно ассоциировался с повышенным риском, в то время как результаты исследования касались работы, ухода и повседневного стресса. значительно различались. 4Во французском исследовании люди с раком мозга чаще сообщали о неблагоприятных жизненных событиях, чем люди из контрольной группы без рака, но не было четких доказательств разницы в уровне стресса на работе между этими группами. 17 Мы не изучали возможное влияние стресса, не связанного с работой, или его сочетания со стрессом на работе в наших метаанализах, но будущие исследования могут помочь выяснить, влияют ли они на риск. Также возможно, что связанный с работой психосоциальный стресс может быть связан с риском некоторых других видов рака.

Выводы

Наш метаанализ не предоставил доказательств связи между рабочей нагрузкой и общим риском рака или риском рака прямой кишки, легких, груди или простаты. Эти данные позволяют предположить, что психосоциальный стресс, связанный с работой, вряд ли является важным фактором риска развития этих видов рака. Таким образом, хотя снижение рабочего стресса, несомненно, улучшит психологическое и физическое благополучие работающих людей, а также работающего населения, маловероятно, что это окажет серьезное влияние на бремя рака на уровне населения.

Рабочий стресс и риск рака: метаанализ 5700 случаев рака у 116 000 европейских мужчин и женщин

Рабочий стресс и риск рака: метаанализ 5700 случаев рака у 116 000 европейских мужчин и женщин

41

Цель Исследовать, связан ли стресс, связанный с работой, измеряемый и определяемый как рабочая нагрузка, с общим риском рака и риском рака прямой кишки, легких, груди или простаты.

Дизайн. Мета-анализ объединенных данных об отдельных проспективных участниках из 12 европейских когортных исследований, включающих 116 056 мужчин и женщин в возрасте 17-70 лет, у которых не было рака на исходном уровне исследования и которые наблюдались в среднем в течение 12 лет. Рабочий стресс измерялся и определялся как рабочее напряжение, о котором сообщалось самим на исходном уровне. Случаи рака (все n = 5765, колоректальный рак n = 522, рак легких n = 374, рак груди n = 1010, рак простаты n = 865) были установлены из журналов регистрации рака, госпитализации и смерти. Данные были проанализированы в каждом исследовании с помощью регрессии Кокса, а оценки по конкретным исследованиям были объединены в метаанализы. Модели были скорректированы с учетом возраста, пола, социально-экономического положения, индекса массы тела (ИМТ), курения и потребления алкоголя.

Результаты . Гармонизированная мера рабочего стресса, высокая рабочая нагрузка, не была связана с общим риском рака (отношение рисков 0,97, 95% доверительный интервал от 0,90 до 1,04) в многофакторном скорректированном анализе. Точно так же не наблюдалось никакой связи между рабочей нагрузкой и риском рака прямой кишки (1,16, от 0,90 до 1,48), легких (1,17, 0,88 до 1,54), груди (0,97, 0,82 до 1,14) или простаты (0,86, от 0,68 до 1,09). . Не было четких доказательств связи между категориями рабочей нагрузки и риском рака.

Выводы. Эти данные свидетельствуют о том, что стресс, связанный с работой, измеряемый и определяемый как рабочая нагрузка, на начальном этапе вряд ли будет важным фактором риска рака прямой кишки, легких, груди или простаты.

Перейти к:

Вступление

Около 90% случаев рака связано с воздействием окружающей среды. 1 Многие воздействия, связанные с окружающей средой и образом жизни, такие как ультрафиолетовое излучение, вирусные инфекции (такие как вирус Эпштейна-Барра или вирус папилломы человека) и табачный дым в настоящее время признаны канцерогенами, но есть доказательства для многих других, таких как битум, хирургические имплантаты или психосоциальные факторы являются предварительными. 2 3 Одним из психосоциальных факторов, которые могут сыграть роль в развитии рака, является стресс. 4 Психосоциальный стресс связан с физиологической реакцией на стресс, которая характеризуется повышенной секрецией гормонов стресса гипоталамуса и гипофиза. 5 Эти биомаркеры стресса могут вызывать и поддерживать хроническое воспаление,5, который, как было показано, играет различную роль в стимулировании и прогрессировании рака. 1 Стрессовые люди также чаще, чем люди, не страдающие стрессом, курят табак, потребляют чрезмерное количество алкоголя и страдают ожирением, 6 7 8 все виды поведения, которые являются факторами риска рака 9 10 11 12 13 и связаны с хроническим воспалением. 14

Многие пациенты с онкологическими заболеваниями и медицинские работники придерживаются мнения, что стресс играет определенную роль в развитии болезни, но эти взгляды могут быть связаны с предвзятостью воспоминаний (например, пациенты, возможно, завышают отчеты о прошлых воздействиях стресса), остаточной ошибкой в ​​эпидемиологических исследованиях. , а иногда даже недопонимание биологии рака. 15 16 Эпидемиологические доказательства связи между стрессом (независимо от его причины) и риском рака неубедительны, 4 14 17 18 19 20 21 22 и несколько исследований изучали связь между различными показателями психосоциального стресса, связанного с работой, и риском. 4 14 17 23 24Напряжение на работе (высокие требования и низкий контроль на работе), которое является наиболее широко используемым определением психологического стресса на работе, 25 использовалось в двух проспективных исследованиях рабочего стресса и риска рака. Высокие уровни напряжения были связаны с небольшим увеличением риска рака груди в одном исследовании 26, но не были связаны с риском рака груди в другом. 27 Однако из-за различных мер воздействия, используемых в исследованиях, и неубедительных результатов исследований, в которых использовались общие меры, связь между стрессом, связанным с работой, и риском рака остается неясной.

Чтобы выяснить, связан ли связанный с работой психосоциальный стресс с риском рака, мы провели метаанализ данных отдельных участников с согласованными данными 12 независимых проспективных европейских исследований и более 116 000 участников.

Перейти к:

Методы

Исследования

Мы использовали данные 12 независимых исследований, проведенных в период с 1985 по 2008 год в Финляндии, Франции, Нидерландах, Швеции, Дании и Великобритании. Все исследования были частью консорциума IPD-Work (метаанализ индивидуальных данных участников в рабочих группах). 28 29 Консорциум использовал предопределенный двухэтапный протокол сбора данных: на первом этапе собирались и согласовывались исходные данные о рабочем стрессе, социально-демографических факторах и факторах образа жизни; на втором этапе эти данные были увязаны с данными регистрации исходов болезней, включая рак.

Подробная информация о планах и участниках исследований, включенных в настоящий анализ, была опубликована ранее и описана со ссылками на предыдущие публикации в Приложении 1. Исследования, включенные в настоящий анализ, были COPSOQ-I (Копенгагенский социальный вопросник I), Датское когортное исследование рабочей среды (DWECS), исследование государственного сектора Финляндии (FPS), GAZEL, здравоохранение и социальная поддержка (HeSSup), IPAW (проект вмешательства в отсутствие и благополучие), Permanent Onderzoek Leefsituatie (POLS), PUMA (датская аббревиатура) для исследования выгорания, мотивации и удовлетворенности работой), Still Working, Whitehall II и Work Lipids and Fibrinogen (WOLF) Norrland and Stockholm). 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45

Участников

В общей сложности 180 967 мужчин и женщин ответили на базовый вопросник в 12 исследованиях. Лица, у которых отсутствовали данные о рабочей нагрузке, и лица, у которых отсутствовали данные по ковариатам, были исключены. Некоторые исследования включали людей, которые не работали на исходном уровне или которые были потеряны для последующего наблюдения в регистре, и они также были исключены (см. Приложение 3, рис. S1). Во всех исследованиях люди с диагнозом рака до начала исследования (n = 2700) и те, у кого был диагностирован рак в течение первого года наблюдения (n = 366), были исключены из анализов, чтобы избежать обратной причинно-следственной связи симптомов. недиагностированного рака, вызывающего стресс на работе (см. приложение 3, рис. S1). Мы включили в наш анализ 116056 человек с полными данными о рабочей нагрузке, возрасте, полу, социально-экономическом положении, индексе массы тела (ИМТ), курении, потреблении алкоголя,

Подверженность стрессу на работе

Психосоциальный стресс на работе измерялся и определялся во всех исследованиях как рабочая нагрузка - сочетание высоких требований и низкого контроля на работе. Напряженность работы была определена с помощью наборов вопросов из утвержденной анкеты содержания работы (JCQ) и анкеты контроля спроса (DCQ) 25, 46, которые были включены в анкету самоотчета исходного уровня во всех исследованиях. Подробное описание меры рабочей нагрузки и ее валидация представлены в другом месте. 28 годВкратце участников попросили оценить психосоциальные потребности и контрольные аспекты их работы по шкале Лайкерта. Для каждого участника были рассчитаны средние баллы ответов на вопросы о требованиях к работе и контроле над работой. Высокие требования были определены как оценка требований к работе выше, чем средний балл по конкретному исследованию, а низкий контроль над работой был определен как наличие оценки за контроль над работой ниже, чем медианная оценка по конкретному исследованию. Бинарная рабочая нагрузка была определена как рабочая нагрузка (высокие требования и низкий контроль) по сравнению с отсутствием напряжения (все другие категории вместе взятые). Категории рабочей нагрузки или квадранты, основанные на модели рабочей нагрузки, были определены следующим образом: работа с высокой нагрузкой (высокие требования и низкий контроль), активная работа (высокие требования и высокий контроль), пассивная работа (низкие требования и низкий контроль) и работа с низкой нагрузкой (низкие требования и высокий контроль).

Исходы рака

Все исследования, кроме ГАЗЕЛЬ, 34 35 устанавливали информацию об инцидентах рака во время последующего наблюдения из национальных регистров рака или смерти и регистров госпитализаций. В исследовании ГАЗЭЛ случаи рака были установлены из медицинского реестра работодателя, который был проверен на точность и полноту, 47и путем подтверждения любых диагнозов рака у врача участника. Лица классифицировались как заболевшие раком в соответствии с типом и временем постановки диагноза первого рака, будь то регистрация рака или госпитализация по поводу рака в течение их жизни, или рак в свидетельстве о смерти. Дата рака определялась как дата постановки диагноза, госпитализация по поводу рака или дата смерти, в зависимости от того, что наступило раньше. События рака были кодированы согласно МКБ-10 (Международная классификация болезней, 10-й пересмотр). Исходами рака были любой рак (коды C00-C97) и рак прямой кишки (C18-C20), легкого (C34), женской груди (C50) и простаты (C61).

Возможные факторы, мешающие

Обоснование нашего выбора потенциальных искажающих факторов и их классификации приведены в Приложении 2. Информация о поле и возрасте была получена из регистров населения или интервью (COPSOQ-I, DWECS, FPS, GAZEL, IPAW, PUMA, Still Working, WOLF Norrland и WOLF Stockholm) или из анкет, заполненных участниками (в HeSSup, POLS и Whitehall II). Социально-экономическое положение основывалось на названии профессии, полученном из регистров работодателей или других регистров (в COPSOQ-I, DWECS, FPS, GAZEL, IPAW, PUMA и Still Working) или анкетах, заполненных участниками (в HeSSup, POLS, Whitehall II, WOLF Norrland , и WOLF Stockholm). В HeSSup социально-экономическое положение основывалось на самой высокой образовательной квалификации участника, о которой он сам сообщил. Гармоничное социально-экономическое положение делится на низкое, среднее и высокое.7 Участники, которые были самозанятыми или у которых отсутствовали данные о должности, были включены в анализ в категорию «другое» по социально-экономическому положению.

Табакокурение и употребление алкоголя были определены с помощью анкет, заполненных участниками всех исследований. Курильщики подразделяются на курильщиков, которые не курили, в прошлом и в настоящее время. 6 Потребление алкоголя определялось с помощью вопросов об общем количестве алкогольных напитков, потребленных участниками за неделю. Один напиток был определен как примерно эквивалент одной единицы или одного стакана алкогольного напитка или 10 г этанола. Участники были разделены на категории в соответствии с потреблением алкоголя: непьющие, умеренно пьющие (1-14 порций в неделю для женщин; 1-21 порции в неделю для мужчин), средне пьющие (15-20 и 22-27, соответственно) и сильно пьющие (≥21 и ≥28 соответственно). 8Из-за того, как задавались вопросы о потреблении алкоголя, мы не смогли определить количество алкогольных напитков в неделю в двух исследованиях. В COPSOQ-I потребление алкоголя не измерялось, а в «Все еще работаю» мы смогли лишь приблизительно разделить потребление алкоголя на «нулевое», «умеренное» и «тяжелое». Индекс массы тела (ИМТ) был рассчитан на основе данных о росте и весе, которые были представлены в семи исследованиях (DWECS, FPS, GAZEL, HeSSup, IPAW, POLS и PUMA) и измерены в трех исследованиях (Whitehall II, WOLF Norrland, и WOLF Stockholm). ИМТ не измерялся в двух исследованиях (COPSOQ-I и Still Working), и многофакторные скорректированные анализы в этих исследованиях не корректировались с учетом этого. ИМТ был разделен в соответствии с рекомендациями ВОЗ на <18,5 (недостаточный вес), 18,5-24,9 (нормальный вес), 25-29,9 (избыточный вес) и ≥30 (ожирение).7 участников с ИМТ <15 или> 50 были исключены из анализа (n = 60).

ДЕСЯТЬ УДИВИТЕЛЬНЫХ ФАКТОВ О СТРЕССОВЫХ СОБЫТИЯХ В ЖИЗНИ И РИСКЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ-3

Факт 7: хронические стрессовые события хуже, чем острые, за исключением тех случаев, когда это не так

Принято считать, что продолжительные стрессовые жизненные события более вредны, чем острые. Это связано с тем, что по мере того, как воздействие сохраняется, увеличивается вероятность присутствия стрессора в точках уязвимости в процессе болезни; о долгосрочных или постоянных изменениях эмоциональных, физиологических и поведенческих реакций, которые имеют последующее влияние на болезнь ( Cohen et al. 2007 ); и повышенный износ тела (например, аллостатическая нагрузка) ( McEwen 2004 ).

Однако есть аспекты хронических событий, помимо продолжительности как таковой, которые могут быть важны для понимания рисков для здоровья, которые эти события представляют. К хроническим событиям относятся как стойкие хронические факторы стресса, такие как постоянная инвалидность, разлад родителей или хронический стресс на работе, которые сохраняются непрерывно в течение длительного времени, так и хронические периодические факторы стресса, такие как визиты к родственникам во время конфликта или сексуальные трудности, которые могут происходят один раз в день, один раз в неделю или один раз в месяц ( Cohen et al. 1982 ). Другой тип хронического воздействия включает последовательности стрессоров или серии событий, которые происходят в течение длительного периода времени в результате исходного события, такого как потеря работы, развод или тяжелая утрата ( Cohen et al. 1982 , Monroe 1982 ).


Когда имеют значение хронические события?

Мы предлагаем, чтобы хронические события были связаны с большим риском облегчения процессов болезни, чем острые события. Это убеждение противоречит гипотезе адаптации, согласно которой человек адаптируется к стрессовым факторам с течением времени и, таким образом, проявляет меньше эффектов при увеличении продолжительности воздействия. Гипотеза адаптации основана в первую очередь на лабораторных исследованиях, в которых физиологические реакции на стрессовые переживания привыкают довольно быстро (например, Glass & Singer, 1972 ), а также на работе, посвященной долгосрочной адаптации к физической инвалидности ( Schulz & Decker 1985).). Каковы характеристики хронических событий, которые со временем приводят к увеличению риска по сравнению с ослаблением? Одна из возможностей состоит в том, что продолжительные эффекты воздействия длительного стрессового опыта более вероятны, когда события представляют собой серьезную угрозу, а привыкание или адаптация более вероятны, когда они менее опасны. Другая возможность состоит в том, что тип периодичности события имеет значение: случайные прерывистые события препятствуют привыканию, а непрерывные или предсказуемые прерывистые события способствуют адаптации ( Glass & Singer 1972 ). Последняя возможность состоит в том, что ключевой является лежащий в основе биологический процесс. Многие вызванные стрессом изменения, например, в иммунной функции ( Anderson et al. 1994 ) и активации симпатической нервной системы ( Kaplan et al. 1987 ,Skantze et al. 1998 ), может сохраняться с хроническим действием естественного стрессора; а другие, такие как концентрация кортизола ( Ockenfels et al. 1995 ), могут привыкать со временем.


Когда имеют значение острые события?

Как упоминалось выше, хотя он играет меньшую роль в возникновении болезни, считается, что воздействие острых (ограниченных по времени) стрессовых жизненных событий, таких как сдача важного экзамена, ожидание операции или задержка под прицелом, играет роль значительная роль в обострении ранее существовавшего заболевания. Например, среди людей с ИБС (атеросклерозом) воздействие острых жизненных стрессоров связано с рядом пагубных сердечно-сосудистых последствий, таких как снижение доставки кислорода к сердцу, что в крайних случаях приводит к гибели сердечной ткани - сердечному приступу. или инфаркт миокарда ( Розанский и др., 1999 ). Точно так же у людей с астмой (лежащим в основе воспаления дыхательных путей) острые события могут вызывать приступы астмы ( Wright et al. 1998 ).

Другие ( Баум и др., 1993 ) подчеркивали, что травмирующие события, такие как изнасилование или физическое насилие, могут длиться недолго, но все же иметь долгосрочные последствия для риска заболевания. Они предполагают, что воздействие стрессового события должно определяться не только продолжительностью события, но также продолжительностью последующего процесса оценки, аффективной реакцией на событие и связанными со стрессом физическими эффектами.

Факт 8: несколько событий могут быть более мощными, чем отдельные, или не могут

Выше мы упоминали, что оба определения стрессовых жизненных событий, которые фокусируются на адаптации, и те, которые фокусируются на угрозе, предполагают возможность того, что риск, связанный со стрессовыми жизненными событиями, является кумулятивным. Неожиданно оказалось, что исследования с контрольными списками событий стрессовой жизни, которые просто подсчитывают количество событий, произошедших в течение предыдущего года, дают такие же хорошие прогнозы результатов для здоровья, как и суммарные изменения или веса угроз, присвоенные событиям судьями ( Turner & Wheaton 1995 ). Таким образом, верно, что чем больше событий происходит, тем выше риск, но в то же время данные не предоставляют прямых доказательств того, что этот эффект связан с количеством изменений или накапливающейся угрозы.

Напротив, как отмечалось выше, исследования с использованием интервью с LEDS показывают, что одного события, отвечающего критерию умеренной или серьезной угрозы, достаточно, чтобы подвергнуть людей риску, но наличие нескольких событий не увеличивает этот риск ( Brown & Harris, 1989). , Wethington et al. 1995 г.). Возможное объяснение вывода интервью LEDS о том, что отдельные события предсказывают результаты для здоровья, заключается в том, что контрольные списки жизненных событий могут не очень хорошо определять содержание событий. Например, является ли развод, который приводит к переезду и потере дохода, одним или тремя событиями? Точно так же конфликты на работе, недоплата на работе и перегрузка на работе - отдельные события или все они представляют собой одну плохую рабочую среду? Светодиодные индикаторы учитывают контекст, в котором происходят события, которые, вероятно, приводят к единичным событиям, по оценке светодиодных индикаторов, представляя несколько событий в контрольном списке жизненных событий. Некоторые недавние контрольные списки жизненных событий успешно сгруппировали события в области (например, финансовые события, юридические события, карьерные события, отношения, безопасность в доме,Ли и др. 2017 , Шаловиц и др. 1998 ). Создание доменов может лучше отражать опыт коррелированных событий.

С этим связан вопрос, заставляют ли хронические фоновые стрессоры, например, разногласия в браке или плохая рабочая среда, более или менее реагировать на возникновение острых событий. Гипотеза о том, что подверженность хроническим событиям приводит к сенсибилизации, была подтверждена исследованиями влияния острых стрессоров, когда на фоне хронического стресса симптомы и признаки заболевания у детей-астматиков (например, Marin et al. 2009 ; Sandberg et al. др. 2000 , 2004 ) и депрессии среди лиц, ухаживающих за хроническими больными ( Kiecolt-Glaser et al. 1988 ); однако эта гипотеза получила лишь смешанную поддержку в исследованиях реакции биомаркеров на острые лабораторные стрессоры у лиц, страдающих хроническим фоновым стрессом (Гамп и др. 1999 ). Вариабельность результатов может быть объяснена множеством различий между исследованиями, например, различиями в определениях того, что составляет хроническое событие, было ли хроническое событие разрешено или нет, взаимосвязью между областью хронического стрессового события и областью результат исследования острого стрессора и острого стрессора (большинство исходов, изучаемых в лаборатории, относятся к сердечно-сосудистой системе).

В целом, на данный момент невозможно узнать, увеличивает ли увеличение количества событий риск заболевания. Это потому, что нет общего согласия относительно того, что составляет событие. Неясно, должно ли событие соответствовать порогу угрозы или адаптации, должны ли события, которые группируются вместе (например, развод и переезд), рассматриваться как единый опыт или несколько, или области событий являются лучшим способом определения стрессовые переживания, чем возникновение единичных событий. Исследования, обеспечивающие лучшее сравнение этих возможностей, помогут дать более четкий ответ на этот вопрос.

Факт 9: стрессовые события различаются по частоте и силе в зависимости от того, где человек находится на жизненном пути.

Повседневная жизнь людей сильно различается. Однако вокруг этой изменчивости построены предсказуемые жизненные события, составляющие типичный жизненный путь. Эти события обычны для населения, обычно происходят на определенном этапе жизни и соответствуют социокультурным нормам ( Schulz & Rau 1985).). Примеры таких событий включают окончание школы, вступление в брак и рождение ребенка в более ранние взрослые годы, а также выход на пенсию и смерть супруга в более поздние взрослые годы. У людей есть ожидания относительно того, когда такие события должны произойти, и нарушение этих ожиданий может иметь пагубные последствия для здоровья и благополучия. В качестве иллюстрации рассмотрим смерть супруга. Потеря любимого человека может представлять собой стрессовое событие независимо от возраста ( Bonanno & Kaltman 1999). Тем не менее, какой бы болезненной ни была смерть супруга, такое событие является более нормальным для пожилых людей по сравнению с той же утратой, которую пережили ранее на жизненном пути. В результате потеря супруга должна быть более тесно связана с негативными последствиями, когда она происходит в более раннем возрасте, чем когда это происходит в более поздние десятилетия. В соответствии с этой формулировкой, метааналитические данные показывают, что возраст, в котором люди теряют супруга, снижает риск смертности, при этом связь между стрессом и смертностью сильнее среди молодых людей, чем среди пожилых людей ( Shor et al. 2012). Нарушения ожиданий того, когда должны произойти нормативные события, также включают ситуации, когда ожидаемые события не происходят; например, не окончить среднюю школу, не вступить в брак или не получить повышение в ожидаемое время могут иметь те же патогенные эффекты, что и действительно происходящие стрессовые жизненные события ( Schulz & Rau 1985 ).

Помимо ожиданий относительно того, когда определенные типы стрессовых событий должны или не должны происходить на протяжении жизни, есть свидетельства того, что существуют чувствительные периоды жизни, когда стрессовые события могут нанести более выраженный и долгосрочный ущерб здоровью. Детство, по-видимому, является особенно важным чувствительным периодом, поскольку многочисленные исследования связывают неблагоприятный детский опыт с повышенным риском развития хронических заболеваний в более позднем возрасте, а также повышенным риском смертности (например, Anda et al. 2009 , Norman et al. 2012 , Wegman & Stetler 2009). Неблагоприятные детские переживания обычно концептуализируются как стрессовые события в раннем периоде жизни, включающие как постоянные трудности (например, жестокое обращение со стороны родителей или пренебрежение), так и острые ограниченные по времени воздействия с долгосрочными последствиями угрозы (например, наблюдение за насильственным преступлением или сексуальное насилие). Переживание невзгод в детстве может поставить человека на траекторию воздействия большего количества факторов стресса на протяжении жизни, и такое чрезмерное воздействие может впоследствии увеличить риск заболевания ( Pearlin et al. 2005 ). Кроме того, считается, что неблагоприятный детский опыт увеличивает риск негативных последствий для здоровья в более позднем возрасте, вызывая устойчивые изменения как в биологических процессах, так и в поведенческих склонностях ( Repetti et al. 2002 , Taylor 2010). В некоторых случаях такие изменения могут дать индивидуумам краткосрочные адаптивные преимущества в контексте неблагоприятной детской среды. Однако за эти краткосрочные преимущества может взиматься плата с точки зрения риска заболеваний в более позднем возрасте ( Cohen et al. 1986 , Danese & McEwen 2012 , Miller et al. 2011 ).

Факт 10: разные типы стрессовых событий влияют на женщин и мужчин

Основные физиологические различия между биологическими полами, а также различия в эволюционном давлении играют роль в формировании физиологических и поведенческих реакций мужчин и женщин на стрессовые переживания ( Bale & Epperson 2015 , Taylor et al. 2000 ). Однако считается, что степень, в которой мужчины и женщины различаются по типам стрессовых событий, которым они подвергаются, в большей степени определяется различиями в социализированных гендерных ролях, чем лежащей в основе физиологии. В обзоре Dedovic et al. (2009)в западных культурах мужчины исторически более склонны, чем женщины, с раннего возраста поощряться к развитию эгоцентричных агентских целей (например, получение хорошей работы). И наоборот, женщины с большей вероятностью, чем мужчины, будут поощряться к достижению социально взаимозависимых общественных целей (например, забота о семье). Эти по-разному культивируемые целевые мотивы в конечном итоге формируют те виды опыта, к которым стремятся молодые мужчины и женщины по мере того, как они становятся подростками и взрослыми. В результате типы стрессовых событий, которые испытывают мужчины и женщины, теоретически должны варьироваться в зависимости от гендерной социализации.

В соответствии с идеей о том, что социализированные гендерные роли предрасполагают мужчин и женщин к различным стрессовым событиям, исследователи утверждали, что мужчины с большей вероятностью будут подвергаться стрессовым переживаниям, связанным с достижениями, таким как безработица, в то время как женщины с большей вероятностью будут подвергаться межличностным стрессовым переживаниям. такие как уход (обзор см. в Helgeson 2011 ). Более того, в то время как мужчины, как правило, сообщают только о стрессовых событиях, которые происходят непосредственно с ними, женщины с большей вероятностью также сообщают о стрессовых событиях, происходящих с близкими людьми ( Kessler & McLeod 1984 , Turner et al. 1995). Однако, хотя эта теоретическая ориентация, предсказывающая дифференцированное формирование паттернов стрессового жизненного опыта в зависимости от пола, продолжает проникать в литературу, она может не соответствовать имеющимся данным. В частности, метаанализ 119 исследований, опубликованных между 1960 и 1996 годами, показал, что женщины постоянно сообщали о большей подверженности стрессовым событиям, чем мужчины, во всех областях, в том числе как в межличностной, так и в рабочей областях ( Davis et al. 1999 ). Возможно, изменение социокультурных норм, касающихся женщин на рабочем месте, ликвидировало разрыв в воздействии стрессоров, связанных с работой, поскольку сейчас женщины придают большее значение занятости и финансовому успеху, чем в прошлом (например, McLeod et al., 2016 ).

Меньше исследований, посвященных степени, в которой гендерные различия в подверженности стрессовым жизненным событиям связаны с различной уязвимостью к болезням. Наиболее четкие доказательства дифференциальной уязвимости получены в исследованиях, изучающих гендерные различия в риске депрессии ( Hammen 2005 ). В то время как риск депрессии одинаков для мужчин и женщин в детстве, начиная с подросткового возраста, риск депрессии у женщин возрастает по сравнению с мужчинами, и эта закономерность сохраняется и во взрослой жизни ( Cyranowski et al. 2000 ). Считается, что это открытие связано, по крайней мере, частично с тем, что у женщин развивается большая чувствительность к тому, что происходит в их социальных сетях, и, таким образом, они подвергаются большему количеству межличностных стрессовых жизненных событий, чем мужчины ( Helgeson 2011, Kessler & McLeod 1984 ). Важно отметить, что подверженность межличностным событиям, как правило, более тесно связана с началом депрессии у женщин, чем у мужчин ( Hammen 2005 ). Интересно, что повышенная уязвимость женщин к депрессии после стрессовых событий также может помочь объяснить, почему по сравнению с мужчинами у женщин, как правило, наблюдаются худшие клинические исходы из-за патологий, вызванных депрессией, таких как сердечно-сосудистые заболевания и нарушения обмена веществ (обзоры см. В Low et al.2010 ; Моллер-Леймкюлер 2008 , 2010 ; Мерфи и Лориа 2017 ).

Перейти к:

РАЗМЫШЛЕНИЯ И ВЫВОДЫ

Что мы знаем о стрессовых жизненных событиях и риске заболеваний

В чем мы можем быть уверены, так это в том, что стрессовые жизненные события предсказывают увеличение тяжести и прогрессирование множества заболеваний, включая депрессию, сердечно-сосудистые заболевания, ВИЧ / СПИД, астму и аутоиммунные заболевания. Хотя существуют также данные о стрессовых событиях, предсказывающих начало заболевания, проблемы с получением точных оценок преморбидных состояний на исходном уровне (например, при раке и сердечных заболеваниях) делают интерпретацию большей части этих данных как свидетельство начала заболевания менее убедительной.

В целом считается, что стрессовые жизненные события влияют на риск заболевания через их влияние на аффекты, поведение и физиологию. Эти эффекты включают аффективную дисрегуляцию, такую ​​как усиление тревоги, страха и депрессии. Кроме того, поведенческие изменения, возникающие в результате адаптации или реакции на стрессовые факторы, такие как увеличение количества курения, уменьшение физических нагрузок и сна, ухудшение диеты и плохое соблюдение лечебных режимов, обеспечивают важные пути, с помощью которых факторы стресса могут влиять на риск заболевания. Две системы эндокринного ответа, гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальная (HPA) ось и симпатико-надпочечниково-мозговая (SAM) система, особенно реагируют на психологический стресс и, как считается, также играют важную роль в связывании воздействия стрессора с заболеванием.Cohen et al. 1995b , McEwen 1998 ).

Воздействие хронического стрессора считается наиболее токсичной формой воздействия стрессора, поскольку хронические события с наибольшей вероятностью приведут к долгосрочным или постоянным изменениям эмоциональных, физиологических и поведенческих реакций, влияющих на восприимчивость к заболеванию и его течение. К таким воздействиям относятся стрессовые события, которые сохраняются в течение длительного времени (например, уход за супругом, страдающим деменцией), и кратковременные очаговые события, которые продолжают восприниматься как подавляющие еще долгое время после того, как они закончились (например, сексуальное насилие). Тем не менее, острые стрессоры, по-видимому, играют особую роль в запуске событий болезни у людей с основной патологией (будь то преморбидная или патологическая), например астма и сердечные приступы.

Одним из наиболее провокационных аспектов доказательств связи стрессовых событий с болезнью является широкий спектр заболеваний, которые предположительно затронуты. Как обсуждалось выше, диапазон эффектов может быть связан с тем фактом, что многие поведенческие и физиологические реакции на стрессоры являются факторами риска для широкого спектра заболеваний. Чем больше эти реакции на стрессовые события связаны с риском конкретного заболевания, тем больше вероятность того, что стрессовые события увеличат риск возникновения и прогрессирования этого заболевания. Например, факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний включают многие поведенческие эффекты стрессоров (неправильное питание, курение, недостаточная физическая активность). Кроме того, стрессорное воздействие на сердечно-сосудистые заболевания ( Kaplan et al. 1987 , Skantze et al. 1998 ) и ВИЧ (Capitanio et al. 1998 , Cole et al. 2003 ) опосредуются физиологическими эффектами стрессоров (например, активацией симпатической нервной системы, регуляцией глюкокортикоидов и воспалением).

Маловероятно, что все болезни вызваны воздействием стрессовых жизненных событий. Редкие состояния, например, генетические и с высокой пенетрантностью, оставляют мало места для стрессовых жизненных событий, которые могут сыграть роль в возникновении болезни. Например, болезнь Тея-Сакса - аутосомно-рецессивное заболевание, проявляющееся в младенчестве, которое приводит к разрушению нейронов как в спинном, так и в головном мозге. Это заболевание является полностью пенетрантным, что означает, что если человек несет две копии мутации в HEXAген, то они будут затронуты. Другие наследственные расстройства, такие как болезнь Хантингтона, демонстрируют высокую пенетрантность, но не являются полностью пенетрантными, оставляя место для воздействия окружающей среды, поведенческих процессов и взаимодействий между этими факторами, влияющими на начало болезни. Обратите внимание, что в начале заболевания маловероятно, что какое-либо заболевание будет невосприимчивым к воздействию стрессора, если пути, вызванные стрессором, вовлечены в патогенез или течение симптомов заболевания.

Чего мы не знаем о стрессовых жизненных событиях и риске заболеваний

По-прежнему существует ряд ключевых вопросов для понимания того, как стрессовые события могут повлиять на патогенез заболевания, когда данных по-прежнему недостаточно, чтобы дать четкие ответы. К ним относится отсутствие четкого концептуального определения того, что составляет стрессовое событие. Альтернативные подходы (адаптация, угроза, прерывание цели, спрос или контроль) частично совпадают в своих прогнозах, что дает мало возможностей для эмпирического установления уникальной природы основных стрессовых событий. Непонимание первичной природы стрессовых событий также скрывает причины, по которым определенные события (например, межличностные, экономические) являются более сильными.

Два других важных вопроса, по которым у нас нет убедительных доказательств: накапливается ли стрессовая нагрузка с каждым дополнительным фактором стресса и смягчают ли предыдущие или текущие хронические факторы стресса реакцию на текущие. Характер кумулятивного воздействия стрессоров является ключом к получению точных оценок воздействия стрессовых событий на болезнь и к планированию мер воздействия на окружающую среду (уменьшение стрессоров) для уменьшения воздействия событий на наше здоровье.

Доказательства того, что единичных событий может быть достаточно, чтобы вызвать риск заболевания, подняли два важных вопроса. Во-первых, являются ли одни типы событий более сильными, чем другие? Мы рассмотрим этот вопрос выше (в разделе, озаглавленном Факт 6: Некоторые типы стрессовых событий особенно сильны), используя существующие данные, но важно подчеркнуть относительное отсутствие исследований, сравнивающих влияние различных стрессоров на одни и те же результаты (для некоторые исключения, см. Cohen et al. 1998 , Kendler et al. 2003 , Murphy et al. 2015 ). Во-вторых, связаны ли определенные типы событий с конкретными заболеваниями? Этот вопрос основан на разрозненных доказательствах факторов стресса, которые являются мощными предикторами конкретных заболеваний [например, социальные потери из-за депрессии (Kendler et al. 2003 ), рабочий стресс при ИБС ( Kivimäki et al. 2006 )] и специфические биомаркеры стресса [например, угрозы социальному статусу, ведущие к реакции кортизола ( Denson et al. 2009 , Dickerson & Kemeny 2004)]. Хотя это и провокационно, прямых тестов гипотезы о специфичности стрессора и болезни не существует. Для надлежащего изучения этой теории потребуются исследования, которые не только проводят широкую оценку различных типов стрессовых жизненных событий, но также измеряют несколько уникальных заболеваний для проведения сравнений. Такие исследования могут оказаться невозможными из-за высоких затрат на правильную оценку исходов множественных заболеваний и необходимости большого числа участников для получения достаточного количества людей, которые развиваются (заболеваемость) или изначально имеют каждое заболевание, чтобы измерить прогрессирование. Сравнение ограниченного числа заболеваний, предположительно имеющих разные предикторы (например, рак и болезнь сердца), более эффективно и может быть хорошим начальным подходом к этой проблеме.

Еще одна слабая сторона - это непонимание типов стрессовых событий, которые наиболее заметны на разных этапах развития. Например, хотя травматические события - это тип событий, который чаще всего изучается у детей, относительное отсутствие внимания к более нормативным событиям оставляет нам неполное понимание того, как различные события влияют на текущее и последующее здоровье молодых людей. В целом, относительное отсутствие сравнений влияния одних и тех же событий (или эквивалентов) на жизненный путь еще больше затрудняет наше понимание значимости событий по мере того, как мы стареем.

Примечательно, что новейшее поколение инструментов, предназначенных для оценки серьезных стрессовых жизненных событий, может предоставить некоторую детальную информацию, необходимую для решения многих проблем, поднятых в этом обзоре (обзор см. В Anderson et al.2010 ; см. также Epel et al.2018 ). Например, Профиль оценки жизненных событий (LEAP) ( Андерсон и др., 2010 ) - это компьютерная мера, управляемая интервьюером, предназначенная для имитации светодиодных индикаторов. Как и LEDS, LEAP оценивает события, произошедшие в течение последних 6–12 месяцев, использует зондирующие вопросы для более точного определения событий, оценивает продолжительность воздействия и назначает объективные уровни контекстной угрозы на основе словарей LEDS. Другой инструмент, Инвентаризация стресса и невзгод (STRAIN) (Slavich & Shields 2018 ), представляет собой выполненную участниками компьютерную оценку совокупного воздействия стрессоров на протяжении всей жизни. STRAIN оценивает диапазон областей событий и время событий (например, ранний период жизни, давние, недавние) и использует дополнительные вопросы. И LEAP, и STRAIN менее дороги и требуют много времени, чем LEDS и другие методы интервью, и поэтому их легче использовать в крупномасштабных исследованиях.

Фундаментальный вопрос о том, вызывают ли стрессовые события болезнь, можно строго оценить только с помощью экспериментальных исследований. Этические соображения запрещают проведение экспериментальных исследований на людях влияния длительных стрессовых событий на патогенез серьезных заболеваний. Основным ограничением корреляционных исследований является недостаточное доказательство отбора (и контроля) в отношении того, кто подвергается воздействию событий, что приводит к возможности того, что факторы отбора, такие как окружающая среда, личности или генетика, являются реальными причинными агентами. Беспокойство вызывает то, что социальные и психологические характеристики, которые определяют типы стрессовых событий, которым подвергаются люди, могут быть непосредственно ответственны за модуляцию риска заболевания. Поскольку невозможно случайным образом распределить людей по стрессовым жизненным событиям,

Даже с этими методологическими ограничениями есть данные естественных экспериментов, в которых используются реальные факторы стресса, возникающие вне контроля человека, такие как стихийные бедствия, сокращение численности экономики или тяжелая утрата ( Cohen et al. 2007). Также были попытки уменьшить прогрессирование и рецидив заболевания с помощью экспериментальных исследований психосоциальных вмешательств. Однако клинические испытания в этой области, как правило, небольшие, методологически слабые и не нацелены конкретно на определение того, является ли снижение стресса причиной снижения риска заболевания, вызванного вмешательством. Более того, испытания, которые оценивают снижение стресса в качестве посредника, обычно сосредоточены на снижении неспецифического восприятия стресса и негативного аффекта, а не на устранении или уменьшении самого стрессового события. Напротив, данные проспективных когортных исследований и естественных экспериментов информативны. В этих исследованиях обычно учитывается набор общепринятых потенциально противоречивых демографических и экологических факторов, таких как возраст, пол, раса или этническая принадлежность, а также СЭС.Cohen et al. 2007 ).

Несмотря на многолетние исследования, наше понимание устойчивости к стрессовым жизненным событиям является неполным и даже кажется противоречивым (например, Brody et al. 2013 ). Под устойчивостью обычно понимается способность человека поддерживать здоровое психологическое и физическое функционирование перед лицом неблагоприятных переживаний ( Bonanno 2004).). Это определение предполагает, что, когда здоровый человек подвергается стрессовому событию, но не заболевает и продолжает относительно нормально функционировать, этот человек проявляет стойкость. Менее ясно, существуют ли определенные типы стрессовых событий, к которым люди склонны проявлять большую устойчивость, чем к другим. Представляется вероятным, что факторы, увеличивающие серьезность стрессора, такие как неизбежность причинения вреда, неконтролируемость и непредсказуемость, также снижают вероятность того, что событие будет встречено с устойчивостью. Кроме того, вполне возможно, что к стрессовым событиям, которые происходят чаще, легче приспособиться из-за общего культурного опыта, который дает людям представление о том, как управлять событиями. И наоборот, менее распространенные события (например, боевое воздействие) или опыт, который несет значительную социокультурную стигматизацию (например, изнасилование), с меньшей вероятностью вызовут устойчивость. По мере продолжения усилий по тестированию вмешательств, направленных на повышение устойчивости, тщательная характеристика стрессовых воздействий, включая сложности, обсуждаемые в этом обзоре, будет иметь решающее значение для понимания неоднородности результатов физического и психического здоровья, связанных со стрессовыми жизненными событиями.


Десять удивительных фактов о стрессовых событиях в жизни и риске заболеваний-2

Факт 3: Большинство людей, подвергшихся стрессовым событиям (даже травматическим событиям), не болеют.

Несмотря на убедительные доказательства того, что стрессовые события могут нанести вред здоровью, в целом большинство людей, которые переживают стрессовые события, не болеют. Это верно как в случае нормативных стрессовых событий (т. Е. Событий, которые случаются с большинством из нас когда-нибудь в нашей жизни, например, потеря работы или потеря важных отношений), так и для менее распространенных травмирующих событий (например, прямое воздействие к насилию или жестокому обращению).

Это явление было подчеркнуто в работе, посвященной воздействию вируса простуды на здоровых людей ( Cohen et al. 1998 ). Стрессовые события оценивались на выборке из 276 участников с использованием полуструктурированного интервью LEDS, описанного выше ( Brown & Harris 1989). Затем участников привили риновирусом, поместили в карантин и отслеживали на предмет развития биологически подтвержденной простуды. Как и предполагалось, у тех, кто сообщил о длительном (1 месяц или более) стрессовом жизненном событии, была повышенная вероятность развития простуды по сравнению с теми, кто не сообщил о стрессовом жизненном событии. Только 72 из 201 участника (35,8%) без стрессового события заболели простудой по сравнению с 37 из 75 участников (49,3%), которые сообщили о стрессовом событии. При интерпретации этих данных часто игнорируется то, что 38 из 75 участников, которые сообщили о стрессовом жизненном событии (50,7%), не заболели клинической простудой.

Хотя воздействие стрессовых и даже травмирующих событий не всегда может привести к физическому заболеванию, можно подумать, что возникновение негативных последствий для психического здоровья, таких как депрессия, будет обычным явлением. Интересно, что это не так. Хотя постоянно выясняется, что стрессовые жизненные события связаны с повышенным риском депрессии, депрессия не является неизбежной. Действительно, Bonanno et al. (2011)продемонстрировали на различных травмирующих событиях, что большинство подвергшихся воздействию людей устойчивы к более поздней психопатологии. Например, в ответ на потерю супруга в более позднем возрасте 13,2% взрослых в выборке испытали начало депрессии после потери, что резко контрастирует с 68,2%, у которых практически не было доказательств депрессии в течение длительного периода времени. 6-летний период наблюдения ( Maccallum et al. 2015). Оставшийся процент выборки состоял из людей, которые находились в депрессии до потери и оставались в депрессии на протяжении всей выборки (7,4%), и тех, кто демонстрировал высокий уровень депрессии до потери супруга, состояние которых улучшилось после потери ( 11,2%). Хотя процент людей, которые попадают в эти разные группы, варьируется в зависимости от воздействия стрессора (например, боевое воздействие, медицинское заболевание, потеря ребенка) и психопатологического исхода (например, депрессия, посттравматическое стрессовое расстройство), большая часть из них подверженные воздействию стрессоров (35–65%), как следствие, не страдают значительными проблемами психического здоровья ( Bonanno et al. 2011 ).

Почему некоторые люди устойчивы к стрессовым ситуациям? Накопление данных позволяет предположить, что несколько показателей индивидуальных различий играют защитную роль. В этом отношении сообщения о большем воспринимаемом контроле, большей самоэффективности и меньшей негативной аффективности и размышлениях были связаны с психологической устойчивостью перед лицом стрессовых жизненных событий (обзор в Adler & Matthews 1994 , Bonanno et al.2011 ). Также было показано, что доступ к социальным ресурсам способствует устойчивости в стрессовых обстоятельствах ( Cohen 2004). Эти ресурсы включают эмоциональную, инструментальную и информационную поддержку. Влияние социальной поддержки на смягчение негативных последствий стрессовых событий выходит за рамки психического здоровья. Например, проспективное исследование более 700 мужчин, за которым наблюдали в течение 7 лет, показало, что наличие стрессовых событий предсказывало повышенный риск смерти только среди участников, сообщающих о низкой эмоциональной поддержке. Те, у кого был высокий уровень эмоциональной поддержки, были защищены ( Rosengren et al. 1993 ).

Факт 4: стрессовые события не падают случайно с неба

За некоторыми ограниченными исключениями (например, стихийные бедствия, случайная смерть друзей или членов семьи), воздействие стрессовых событий происходит не случайно, а зависит от индивидуальных различий в условиях окружающей среды и психологических характеристик. Примером существенных экологических обстоятельств здесь является социально-экономический статус (SES) вашего района. По сравнению с районами с высоким уровнем SES, среда с низким уровнем SES характеризуется более частым и серьезным воздействием стрессоров, таких как перенаселенность, наблюдение и опыт насилия ( Evans & Kim 2010 ). Индивидуальные СЭС могут аналогичным образом влиять на подверженность стрессовым событиям. Например, люди с более низким SES с большей вероятностью испытают развод, смерть ребенка и насильственное нападение, чем люди с более высоким SES (Адлер и др. 1994 , Lantz et al. 2005 ).

Факторы личности также могут быть скрытыми причинами воздействия стрессора. Например, развод чаще встречается у тех, чья личность характеризуется большим невротизмом или меньшей сознательностью и уступчивостью ( Roberts et al. 2007 ). Кроме того, некоторые когнитивные стили, такие как склонность связывать негативные события со стабильными, глобальными и внутренними причинами, могут привести к тому, что люди будут испытывать более стрессовые жизненные события. При исследовании в первую очередь в контексте депрессии ( Hammen, 2006 ) было обнаружено, что люди, для которых характерен отрицательный стиль атрибуции, порождают больше межличностных конфликтов, что приводит к большей вероятности переживания стрессовых жизненных событий, таких как потеря близких отношений ( Liu & Alloy 2010 г.). Примечательно, что негативные стили привязанности, такие как тревожная привязанность, и дезадаптивные стратегии совладания, такие как избегающее копирование, также были связаны со склонностью к большему количеству серьезных стрессовых жизненных событий в будущем ( Barker 2007 , Hankin et al. 2005 ).

Интересно, что отдельные стрессовые события сами по себе могут запускать последовательность других событий ( Cohen et al., 1982 , Monroe, 1982).). Подобно домино, когда происходит одно событие, это приводит в движение каскад последующих факторов стресса, которые могут привести к кластеризации воздействий факторов стресса. Примером этого может быть потеря работы. Подобное событие может отразиться на жизни человека, приводя к воздействию множества дополнительных факторов стресса, включая переезд в другое место проживания и усиление напряженности в отношениях, что может привести к супружескому разводу. Развод может привести к потере дохода, медицинской страховки и контактов с друзьями. Более того, один стрессорный фактор может иметь трансгендерные эффекты. Например, потеря работы родителями может создать для детей факторы стресса, в том числе необходимость сменить школу (из-за переезда из дома), потерю близких контактов и возможное разлучение с родителями.

Факт 5: стрессовые события могут не вызывать болезни у здоровых людей

Как отмечалось выше, существуют убедительные доказательства того, что подверженность стрессовым жизненным событиям предсказывает увеличение риска заболевания, особенно в случае хронических заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, астма и депрессия ( Monroe et al. 2009 , Steptoe & Kivimaki 2013 , Wright и др., 1998 ). Однако важно подчеркнуть, что воздействие стрессовых событий не может быть непосредственной причиной заболевания. То есть стрессовые события могут не запускать начальный патогенез заболевания у здоровых в остальном людей. Скорее, события могут влиять на риск заболевания, подавляя способность организма бороться с вторгающимися патогенами или усугубляя прогрессирование текущих преморбидных процессов, что в конечном итоге приводит к возникновению клинически определенного заболевания.

Мы рассматриваем доказательства связи между стрессовыми событиями и возникновением хронических заболеваний как неоднозначные из-за сложности определения того, когда эти заболевания начинаются. То есть во многих случаях исходные (до начала стрессового события) показатели заболевания не исключают убедительно возможность неустановленных признаков болезни. В свою очередь, исследования частоты таких заболеваний могут фактически быть исследованиями роли стрессовых событий в прогрессировании заболевания или, в некоторых случаях, могут отражать ранее существовавшее заболевание, приводящее к воздействию стрессора. Например, ишемическая болезнь сердца (ИБС) характеризуется накоплением бляшек в коронарных артериях, которые со временем приводят к закупорке и снижению кровотока. В тяжелых случаях снижение кровотока может привести к сердечно-сосудистым событиям, таким как сердечный приступ.Терстон и Мэтьюз 2009 ). Таким образом, то, что кажется вызванным стрессом началом заболевания в среднем и пожилом возрасте, на самом деле может быть вызвано стрессором прогрессированием ранее не идентифицированного заболевания. Идентификация преморбидных маркеров рака на исходном уровне связана с аналогичной проблемой, при этом раннее и преморбидное заболевание часто бывает трудно или невозможно обнаружить ( Cohen et al. 2007 ).

Однако подверженность стрессовым событиям может усугубить ранние или преморбидные болезненные состояния, нарушив баланс и без того уязвимой системы. Например, сердечные приступы являются маркером прогрессирования ИБС и возникают у людей с основным атеросклерозом. Исследование землетрясения 1981 года в Афинах, Греция, показало, что частота сердечных приступов со смертельным исходом в первые дни после землетрясения выше, чем в дни, предшествовавшие ему ( Trichopoulos et al. 1983 ). Аналогичным образом, активность имплантируемых кардиовертер-дефибрилляторов (устройств, используемых на пациентах с сердечными заболеваниями для обнаружения и коррекции сердечного ритма) была значительно выше в течение 30 дней после атак Всемирного торгового центра 11 сентября, чем за 30 дней до этого ( Steinberg et al. 2004). Важно отметить, что эти примеры показывают, что стрессовые события могут способствовать заболеваемости, вызывая сердечно-сосудистые события у лиц, уже страдающих от ССЗ. Эта ассоциация также играет роль в обострении астмы. Например, Sandberg et al. (2000) продемонстрировали, что у детей с хронической астмой возникновение серьезных стрессовых событий, таких как смерть члена семьи или развод родителей, перспективно предсказывало обострение астмы через 2–4 недели после события.

Утверждение о том, что стрессовые события не могут быть непосредственной причиной возникновения хронических заболеваний, проистекает из исторических ограничений в измерении преморбидных и ранних стадий заболевания в эпидемиологических исследованиях. Это не критика множества доказательств того, что стрессовые события могут нарушать ключевые биологические процессы, которые потенциально играют роль в патогенезе заболевания (например, воспалительные процессы, нарушение регуляции метаболизма). Другими словами, мы не отрицаем возможность того, что прогрессирующий биологический износ, который происходит с хроническими или кумулятивными стрессовыми жизненными событиями, может привести к увеличению риска заболевания ( Juster et al. 2010 , McEwen 1998). Скорее, мы предполагаем, что доказательства того, что стрессовые жизненные события играют причинную роль в возникновении хронических заболеваний у здоровых в остальном людей (т. Е. Не имеющих заболевания), не подтверждаются эмпирически.

Факт 6: некоторые виды стрессовых событий особенно сильны

Не все сферы стрессовых жизненных событий одинаково влияют на здоровье человека. Переживания, которые угрожают чувству компетентности или статуса человека в областях, составляющих основную идентичность человека, по-видимому, являются наиболее дорогостоящими ( Cohen et al., 2016 ; см. Также Crocker & Park 2004 ). События подобного рода обычно делятся на три широкие категории, хотя они частично совпадают. К этим категориям относятся межличностные проблемы, потеря социального статуса и трудности с трудоустройством (в частности, безработица или неполная занятость).

События, связанные с межличностными проблемами, можно в широком смысле истолковать как угрожающие или вредные события, которые связаны с взаимодействием или отношениями с другими людьми. Примеры межличностных событий включают продолжающийся конфликт с супругом, другом или коллегой; переезд близкого друга; и смерть любимого человека. Стрессовые события с участием других людей происходят реже, чем положительный опыт с другими людьми; однако, когда негативные события действительно происходят, они, как правило, оказывают более сильное влияние на благополучие и здоровье, чем положительный межличностный опыт ( Rook 1998). Действительно, накоплены данные, связывающие стрессовые межличностные отношения с множеством негативных последствий для здоровья, включая повышенный риск депрессии, инфекции верхних дыхательных путей, гипертонию, болезни сердца, физическую инвалидность и преждевременную смертность ( Cohen et al. 1998 , Kendler et al. 2003 , Rook 2014 , Sneed & Cohen 2014 ).

Межличностные стрессовые жизненные события могут быть проблематичными для здоровья; однако также бывает, что не все события в этой области одинаково эффективны. Растущее количество данных свидетельствует о том, что межличностные события, которые конкретно угрожают социальному статусу человека (т. Е. Имеют высокий уровень социально-оценочной угрозы), могут быть особенно вредными ( Dickerson & Kemeny 2004 ). Примеры таких событий включают разрыв отношений с романтическим партнером и намеренное исключение из общественной деятельности сверстниками. Исследования показали связь между стрессовыми событиями, отмеченными потерей социального статуса, и неблагоприятными последствиями для здоровья. Например, в крупном эпидемиологическом исследовании Kendler et al. (2003)обнаружили, что межличностные потери связаны с повышенным риском развития депрессии. Однако степень увеличения риска депрессии зависела от характера потери. Лица, пережившие смерть любимого человека, имели такой же повышенный риск депрессии, как и люди, разорвавшие отношения со своим романтическим партнером, тогда как люди, с которыми расстался романтический партнер, показали наибольший риск депрессии. Соответственно, в многоволновом исследовании молодежи с диагнозом астма Murphy et al. (2015)обнаружили, что на волнах исследования, когда люди сообщали о недавнем социальном отторжении, они показали снижение передачи сигналов противовоспалительных генов и усиление симптомов астмы по сравнению с волнами исследования, когда отторжения не было. Важно отметить, что не было обнаружено таких ассоциаций для других типов стрессовых жизненных событий (т. Е. Межличностных событий без отторжения и не межличностных событий) с аналогичной степенью серьезности. Результаты этих исследований также сходятся с исследованиями на нечеловеческих приматах, которые документально подтверждают угрозы социальному статусу как особо патогенный тип стрессового события (например, Cohen et al. 1997 , Manuck et al. 1995 , Shively & Clarkson 1994 ).

Трудности с трудоустройством, особенно потеря работы или неполная занятость, имеют неблагоприятные последствия для ролевой идентичности, социального статуса и финансовой безопасности, а также связаны с пагубными последствиями для здоровья. Например, в исследовании, которое напрямую сравнивало, как различные типы серьезных стрессовых жизненных событий влияют на риск заболевания, Cohen et al. (1998) обнаружили, что жизненные события, связанные с безработицей или неполной занятостью, продолжительностью не менее 1 месяца, как измерено с помощью светодиодов, были самыми сильными предикторами развития болезни среди участников, экспериментально подвергшихся воздействию вируса, вызывающего простуду (межличностные отношения были следующими по силе предикторами болезнь). В более широком плане эпидемиологические исследования показали, что отсутствие работы или неполная занятость увеличивает риск депрессии, сердечно-сосудистых заболеваний и преждевременной смертности (например,Дули и др. 2000 , Галло и др. 2004 г. , Моррис и др. 1994 ).

Десять удивительных фактов о стрессовых событиях в жизни и риске заболеваний

Десять удивительных фактов о стрессовых событиях в жизни и риске заболеваний


После более чем 70 лет исследований связи между стрессовыми жизненными событиями и здоровьем общепризнано, что мы хорошо понимаем роль стрессоров в риске заболеваний. В этом обзоре мы подчеркиваем эти знания, но также подчеркиваем недопонимание и слабые места в этой литературе в надежде вызвать дальнейшее теоретическое и эмпирическое развитие. Мы организовали этот обзор в несколько провокационной манере, причем каждый раздел посвящен важному вопросу в литературе, где, по нашему мнению, было некоторое недопонимание доказательств и их последствий. Вопросы, которые мы решаем, включают определение стрессового события, характеристики заболеваний, на которые влияют события, различия в последствиях хронических и острых событий, совокупные эффекты событий.
ВСТУПЛЕНИЕ
Определения стресса различаются по своей направленности: от объективных угрожающих характеристик окружающей среды - стрессовых жизненных событий - до (субъективных) оценок отдельными лицами угрозы, которую представляет для них среда - психологического стресса - до активации физиологических систем, поддерживающих поведение ( например, борьба и бегство), необходимых для ответа на эту угрозу ( Cohen et al., 2016 ). Эти различные определения рассматривались как представляющие разные этапы модели, где стрессовые жизненные события, которые человек оценивает как угрожающие, вызывают поведенческие и физиологические реакции с возможными последующими последствиями для болезни ( Cohen et al., 2016 ).
В этом обзоре мы сосредоточимся на основных стрессовых жизненных событиях (также называемых стрессорами). Наш интерес к объективно определенным событиям частично объясняется обширной литературой, в которой события связываются с риском и обострением ряда заболеваний, включая депрессию, ишемическую болезнь сердца (ИБС), ВИЧ / СПИД, астму, аутоиммунные заболевания, респираторные инфекции и т. Д. смертности (обзор см. Cohen et al., 2007 ), но это также связано с нашим признанием того, что с точки зрения общественного здравоохранения снижение факторов экологического стресса может быть проще и более рентабельным, чем лечение психологических или физиологических реакций людей.
Мы сосредотачиваемся на событиях, которые угрожают социальному статусу, самооценке, личности или физическому благополучию, таким как развод, смерть любимого человека, потеря работы, арест, выход на пенсию или постановка диагноза: тяжелая болезнь. Многое из того, что мы знаем о стрессовых жизненных событиях, получено в результате исследований с использованием контрольных списков основных стрессовых жизненных событий ( Monroe 2008). Эти шкалы оценивают количество крупных событий, о которых сообщает человек, за определенный промежуток времени, обычно за год, исходя из предположения, что события являются кумулятивными. То есть каждое событие увеличивает общую нагрузку стресса. В отличие от предположений этого подхода, есть также существенные доказательства повышенного риска заболевания среди тех, кто пережил единичное событие. Наиболее убедительными в этом отношении являются исследования, которые идентифицируют основные угрожающие события с помощью структурированного интервью, называемого «График жизненных событий и трудностей» (LEDS) ( Brown & Harris 1989). В этом методе угроза события оценивается с использованием информации, полученной в ходе интервью, а событие оценивается путем сравнения с записями (словарем) оценок аналогичных событий, с которыми столкнулись другие, ранее опрошенные с помощью светодиодов. Считается, что отдельные события, отвечающие общему критерию угрозы (среднему человеку будет серьезная угроза), заменяют их риск заболевания, но наличие нескольких событий не увеличивает этот риск.
После более чем 70 лет исследований связи между стрессовыми жизненными событиями и здоровьем общепризнано, что мы хорошо понимаем роль стрессоров в риске заболеваний. В этом обзоре мы подчеркиваем эти знания, но также подчеркиваем недопонимание и слабые места в этой литературе в надежде вызвать дальнейшее теоретическое и эмпирическое развитие. Мы организовали этот обзор в несколько провокационной манере, причем каждый раздел посвящен важному вопросу в литературе, где, по нашему мнению, было некоторое недопонимание доказательств и их последствий.
ДЕСЯТЬ ФАКТОВ
Факт 1: нет единого мнения о характеристиках, определяющих стрессовое событие
Среди исследователей существует консенсус в отношении того, что тяжелые обстоятельства, такие как смерть супруга, сексуальное насилие или узнавание диагноза о неминуемой смерти, являются примерами серьезных стрессовых жизненных событий - событий, которые, как мы ожидаем, приведут к психологической и физиологической реакции на стресс для среднего человека. человек. Менее ясно, каковы необходимые критерии для классификации события как стрессового. В этом разделе мы представляем четыре альтернативных теоретических взгляда на то, что составляет стрессовое событие.

Приспособление.
Первый подход рассматривает стрессоустойчивость события как степень адаптации или изменения, которая требуется от обычного человека ( Holmes & Rahe, 1967 ). Это означает, что стрессовые события накапливаются, и каждое дополнительное событие увеличивает общее бремя изменений. Это также означает, что положительные события (например, брак, отпуск) также могут быть стрессовыми событиями, если они требуют существенной адаптации.

Угроза или вред.
Второй подход определяет стрессовые события как события, которые по общему мнению рассматриваются как вредные или угрожающие (например, Brown & Harris 1989 , Cohen et al. 2016 ). Неминуемость вреда, интенсивность, продолжительность и степень, в которой событие объективно неконтролируемо, - все это факторы, которые способствуют потенциальной величине согласованной угрозы ( Lazarus & Folkman 1984 , Rabkin & Struening 1976 ). Как упоминалось выше, хотя величина угрозы, представленной различными жизненными событиями, часто считается кумулятивной (например, как предполагается в контрольных списках стрессовых жизненных событий), есть также свидетельства того, что максимальный риск заболевания возникает, когда единичное событие встречает высокий критерий угрозы ( Wethington et al. 1995), с дополнительными событиями, не увеличивающими общий риск.

Требования превышают ресурсы.
Третий подход основан на литературе о стрессе на работе. В основе лежит предположение, что сложная ситуация приводит к психологическому стрессу и напряжению, когда свобода принятия решений и контроль над характеристиками ситуации недостаточны (например, Карасек и др., 1981 ). Хотя это предположение заимствовано из подходов к психологическому стрессу, где психологические требования и контроль каждый субъективно оцениваются человеком ( Карасек и др., 1981 , Лазарус и Фолкман, 1984 ), оно также использовалось в качестве объективной оценки рабочей нагрузки с помощью приложения. согласованных (например, средний ответ работников с определенной работой) или оценок экспертов (руководителей) требований и контроля ( Frese & Zapf 1988 ,Карасек и Теорелл 1990 ).

Прерывание целей.
Наконец, четвертый подход определяет стрессовые события как прерывание основных целей ( Carver & Scheier, 1999 ), включая цели по поддержанию физической целостности и психологического благополучия ( Kemeny 2003 , Lazarus & Folkman 1984 ). Этот подход в первую очередь основан на доказательствах того, что вмешательство в личные цели связано с эмоциональным дистрессом, но он не был широко изучен для прогнозирования исходов болезней ( Carver & Scheier 1999 , Wrosch et al. 2007 ). Прерывание гола также занимает центральное место в книге Брауна и Харриса (1989).Согласно мнению, угроза в первую очередь связана с нарушением ролей или планов в контексте жизненных целей человека. Наше собственное мнение о том, что события представляют собой угрозу социальному статусу, самооценке, идентичности и физическому благополучию, также может быть включено в теорию прерывания цели, каждая из которых представляет собой основную цель, которая по общему мнению считается важной.

Какой подход правильный?
Между этими подходами существует очевидное совпадение. Например, прерывание целей может происходить, когда требования превышают широту принятия решений, а прерывание целей, вероятно, порождает как угрозу, так и потребность в адаптации. Подход адаптации получил самую прямую проверку своих предположений, с только смешанными результатами. Например, суммирование оценок судей того, сколько изменений требуется для каждого события в контрольном списке жизненных событий, не более предсказуемо для здоровья, чем просто подсчет количества событий, а положительные события (например, брак, отпуск), требующие адаптации, не похожи на другие. отрицательные в том, что они не способствуют предсказуемости контрольных списков жизненных событий ( Turner & Wheaton 1995 ).
В целом подход, основанный на угрозе или причинении вреда, является наиболее распространенной точкой зрения. Значительно меньше доказательств, касающихся обоснованности требований по сравнению с подходами к контролю, широте принятия решений и прерыванию целей. Более того, можно утверждать, что эти два подхода представляют собой лишь подмножества подхода, основанного на угрозах. Простота адаптационного подхода остается привлекательной ( Turner & Wheaton 1995 ), хотя некоторые ключевые гипотезы, выведенные с этой точки зрения, не подтвердились. Перед будущими исследователями стоит задача более четко разграничить чувствительность этих альтернативных подходов и очертить любые важные различия в их прогнозах для типов экологических явлений, которые могут повлиять на наше здоровье и благополучие.
Факт 2: стрессовые события могут повлиять на большинство заболеваний
Существует множество механизмов, с помощью которых переживание стрессовых событий может влиять на начало клинически определенного заболевания, доклиническое или клиническое прогрессирование заболевания или и то, и другое ( Miller et al. 2009). Пути, связывающие подверженность стрессовым событиям с болезнью, которые были широко изучены, включают изменения в аффективной регуляции (например, повышенные уровни беспокойства, страха, депрессии), поведения, связанного со здоровьем (например, плохое питание, отсутствие физических упражнений, чрезмерное потребление алкоголя, курение сигарет, плохое питание). сна) и нейрогормональных систем (например, изменения выработки или тканевых эффектов гормонов, таких как кортизол, тестостерон и эстроген), а также прямая иннервация тканей вегетативной нервной системой (например, повышенная активность симпатической нервной системы, приводящая к повышенный выброс норадреналина). Модификация любого из этих путей может потенциально привести к пагубным изменениям основных органов (например, головного мозга, сердца, печени) и систем организма (например, иммунной, эндокринной и сердечно-сосудистой систем) (McEwen 2012 ). Таким образом, теоретически подверженность стрессовым событиям может повлиять на любое заболевание с этиологией, включающей регуляцию аффекта, поведение, связанное со здоровьем, гормоны или вегетативную нервную систему. Эта формулировка предполагает, что многие заболевания или болезненные процессы с многогранной этиологией теоретически могут быть подвержены модуляции воздействием стрессора. Хотя подробный обзор исследований, связывающих стрессовые события со всеми заболеваниями, выходит за рамки данной статьи, в этом разделе мы рассматриваем доказательства взаимосвязи между воздействием стрессора и набором общих заболеваний, ответственных за большую часть заболеваемости. инвалидность и смертность во всем мире: депрессия, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), инфекционные заболевания и рак (см. также Cohen et al. 2007 ).

Депрессия.
Основные стрессовые жизненные события проспективно предсказывают преморбидные симптомы депрессии, тревоги и страха, которые являются риском развития депрессии ( Gotlib & Joormann 2010 , Hammen 2016 , Turner et al. 1995 ). Они также предсказывают как клиническое начало, так и последующие рецидивы большого депрессивного расстройства ( Hammen 2005 , Monroe et al. 2009 ). По оценкам, люди, у которых развивается депрессия, в 2,5-9,4 раза чаще переживают серьезное стрессовое жизненное событие до первого начала депрессии, что делает недавнее воздействие стресса одним из самых сильных ближайших факторов риска депрессии в выборках сообщества ( Kendler et al. др. 2000 г. , Монро и др. 2009 г. ,Славич и Ирвин 2014 ). Более того, у людей, находящихся в депрессии, стрессовые жизненные события связаны с более серьезными симптомами, более длительной продолжительностью болезни и повышенной вероятностью рецидива ( Monroe et al. 2009 ).

Сердечно-сосудистые заболевания.
Многочисленные механистические исследования документально подтвердили, что стрессовая жизненная ситуация связана с развитием преморбидных процессов и состояний, признанных факторами риска возникновения и прогрессирования клинических сердечно-сосудистых заболеваний ( Steptoe & Kivimaki, 2013 ). Эти факторы включают повышенное центральное ожирение, нарушение регуляции уровней липидов и глюкозы, повышенное воздействие воспаления и повышенное артериальное давление в состоянии покоя. В соответствии с этими механистическими исследованиями, проспективные исследования неоднократно подтверждали, что хронические стрессовые переживания связаны с повышенным риском развития клинических сердечно-сосудистых заболеваний ( Dimsdale 2008 ). Более того, наличие хронических стрессоров предсказывает как более быстрое прогрессирование ССЗ, так и повышение смертности от ССЗ ( Steptoe & Kivimaki 2012). Даже острые стрессорные факторы могут вызывать неблагоприятные сердечные явления, такие как ишемия миокарда, сердечная аритмия, кардиомиопатия и инфаркт миокарда, у пациентов с ранее существовавшим заболеванием сердца ( Steptoe & Kivimaki 2013 ).

Инфекционные заболевания.
Инфекционные заболевания вызываются патогенами, такими как вирусы и бактерии. Однако переживание стрессовых жизненных событий, особенно хронических длительных событий, может увеличить риск развития болезни у человека в ответ на воздействие инфекционного агента (см. Обзор в Pedersen et al. 2010 ). Некоторые из наиболее убедительных доказательств роли стрессовых событий в повышении риска развития заболеваний у людей после контакта с патогеном получены из серии исследований вирусной нагрузки, проведенных Коэном и его коллегами (для обзора см. Cohen 2016). В этих исследованиях здоровые взрослые подвергались экспериментальному воздействию вируса, вызывающего простуду, а затем помещались в карантин и наблюдались в течение 5-6 дней, чтобы определить, у кого развилось клиническое заболевание, которое проявлялось инфекцией (выделение вируса) и объективными признаками заболевания (слизь. производство и перегруженность). В рамках этой парадигмы неоднократно было показано, что воздействие недавних и хронических стрессовых жизненных событий увеличивает индивидуальный риск развития клинического заболевания после прививки вызывающим вирусом. Хотя простуда, как правило, не является серьезным заболеванием, эти результаты показывают, что устойчивость хозяина к инфекционным агентам может быть снижена в результате стрессовых событий. В случае гораздо более серьезного инфекционного заболеванияЛезерман 2008 ).

Рак.
Выводы о том, увеличивают ли стрессовые жизненные события риск или прогрессирование рака, гораздо более неоднозначны, чем выводы для других состояний, обсужденных выше. Механистические лабораторные исследования продемонстрировали роль стрессового опыта в модулировании физиологических процессов, связанных с развитием рака (обзоры см. В Антони и др., 2006 г. , Фагундес и др., 2017 г. ). И наоборот, проспективные исследования связи между стрессовыми событиями и возникновением и прогрессированием рака не привели последовательно к доказательствам того, что воздействие стрессора является фактором риска (см. Обзор в Cohen et al., 2007).). Однако это отсутствие последовательных результатов может быть связано с трудностями в проведении методологически точных и эффективных исследований рака. В соответствии с этим представлением, используя метааналитические методы, Chida et al. (2008)обнаружили, что среди исследований, которые они закодировали как высококачественные, стрессовые жизненные события были связаны с более низкой выживаемостью среди выборок пациентов с раком, а также с более высокими показателями смертности от рака в выборках населения. При этом рак - гетерогенное заболевание, и результаты, рассмотренные Chida et al. были ограничены только относительно узким набором возможных участков рака. Кроме того, сообщаемые размеры объединенных эффектов были скромными, и авторы обнаружили доказательства значительной систематической ошибки публикации. Таким образом, истинная природа связи между воздействием стрессора и раком остается гораздо менее ясной, чем для других заболеваний, обсуждаемых выше.

Теория против данных.
Хотя подверженность стрессовым событиям теоретически может повлиять на любое заболевание, которое модулируется соответствующим поведением или физиологией, данные, касающиеся стрессовых событий и рака, подчеркивают разрыв между тем, что предлагает теория, и тем, что показывают данные. Известно, что поведение, связанное со здоровьем, гормоны и активность центральной нервной системы модулируют различные виды рака ( Anderson et al. 1994 , Antoni et al. 2006 , Lutgendorf & Andersen 2015 , Sklar & Anisman 1981 ). Однако самый убедительный вывод, сделанный на основе десятилетий исследований стрессоров и рака, заключается в том, что стрессовые события могут быть связаны со снижением выживаемости при раке, но, вероятно, не связаны с заболеваемостью ( Chida et al. 2008). С точки зрения общественного здравоохранения, доказательства того, что стрессовые события связаны с выживаемостью при раке, интересны и важны. Однако концептуально неясно, почему заболеваемость, вызванная теми же путями, которые активируются воздействием стрессоров, не демонстрирует более эмпирических ассоциаций со стрессовыми переживаниями (но см. Sklar & Anisman 1981 ). Возможно, что этот вопрос может просто отражать в конечном итоге преодолимые методологические ограничения, связанные с изучением рака у людей ( Cohen et al. 2007 ). Тем не менее, одна область, которая может выиграть от дальнейшего развития, - это более точный учет того, какие процессы заболевания могут быть менее подвержены модуляции воздействием стрессора и почему это может иметь место.

Доля и количество случаев рака и смертей, связанных с потенциально изменяемыми факторами риска, в США.

Доля и количество случаев рака и смертей,

связанных с потенциально изменяемыми факторами риска, в США


Современная информация о доле раковых заболеваний, которые потенциально можно предотвратить, полезна для определения приоритетов в профилактике рака и борьбе с ним. Здесь авторы оценивают долю и количество случаев инвазивного рака и смертей в целом (за исключением немеланомного рака кожи) и для 26 типов рака у взрослых в возрасте 30 лет и старше в США в 2014 году, которые были связаны с серьезными, потенциально потенциально опасными заболеваниями. поддающееся изменению воздействие (курение сигарет; пассивное курение; избыточная масса тела; употребление алкоголя; потребление красного и обработанного мяса; низкое потребление фруктов / овощей, пищевых волокон и диетического кальция; отсутствие физической активности; ультрафиолетовое излучение; и 6 инфекций, связанных с раком) . Число случаев рака было получено из Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) и Национального института рака; количество смертей было получено от CDC; оценки распространенности факторов риска были получены из общенациональных репрезентативных обследований; и связанные с ними относительные риски рака были получены из опубликованных крупномасштабных объединенных анализов или метаанализов. По оценкам, в США в 2014 г. 42,0% всех случаев рака (659 640 из 1570 975 случаев рака, исключая немеланомный рак кожи) и 45,1% смертей от рака (265 150 из 587 521 смерти) были связаны с оцененными факторами риска. На курение сигарет приходилась самая высокая доля случаев рака (19,0%; 298 970 случаев) и смертей (28,8%; 169 180 смертей), за которой следовали избыточная масса тела (7,8% и 6,5% соответственно) и потребление алкоголя (5,6% и 4,0%). , соответственно). Рак легких вызвал наибольшее количество случаев рака (184970 случаев) и смертей (132, 960 смертей), связанных с оцененными факторами риска, за которыми следует колоректальный рак (76 910 случаев и 28 290 смертей). Эти результаты, однако, могут недооценивать общую долю раковых заболеваний, связанных с модифицируемыми факторами, потому что влияние всех установленных факторов риска невозможно количественно оценить, а многие вероятные модифицируемые факторы риска еще не окончательно установлены как причинные. Тем не менее, эти результаты подчеркивают огромный потенциал снижения заболеваемости и смертности от рака за счет широкого и справедливого применения известных профилактических мер. и многие вероятные изменяемые факторы риска еще не установлены как причинные. Тем не менее, эти результаты подчеркивают огромный потенциал снижения заболеваемости и смертности от рака за счет широкого и справедливого применения известных профилактических мер. и многие вероятные изменяемые факторы риска еще не установлены как причинные. Тем не менее, эти результаты подчеркивают огромный потенциал снижения заболеваемости и смертности от рака за счет широкого и справедливого применения известных профилактических мер.CA Cancer J Clin 2018; 68: 31-54 . © 2017 Американское онкологическое общество .



Что такое метастатический рак?

Что такое метастатический рак?

УВЕЛИЧИТЬ

При метастазировании раковые клетки отрываются от того места, где они впервые образовались (первичный рак), перемещаются по кровеносной или лимфатической системе и образуют новые опухоли (метастатические опухоли) в других частях тела. Метастатическая опухоль - это тот же тип рака, что и первичная опухоль.

Рак, который распространяется от того места, где он возник, в отдаленную часть тела, называется метастатическим раком. Многие виды рака также называют раком стадии IV (4). Процесс, посредством которого раковые клетки распространяются на другие части тела, называется метастазированием .

При наблюдении под  микроскопом и других исследованиях метастатические раковые клетки имеют черты, подобные свойствам первичного рака, и не похожи на клетки в том месте, где обнаружен метастатический рак. Таким образом врачи могут определить, что это рак, распространившийся из другой части тела.

Метастатический рак имеет то же название, что и первичный рак. Например, рак груди, который распространяется на легкие, называется метастатическим раком груди, а не раком легких. Его лечат как рак груди IV стадии, а не как рак легких.

Раковые клетки распространяются по телу в несколько этапов. Эти шаги включают:


  1. врастает или вторгается в соседнюю нормальную ткань
  2. движение через стенки ближайших лимфатических узлов или кровеносных сосудов
  3. путешествие по лимфатической системе и кровотоку в другие части тела
  4. остановка в мелких кровеносных сосудах в отдаленном месте, вторжение в стенки кровеносных сосудов и перемещение в окружающие ткани
  5. растет в этой ткани, пока не образуется крошечная опухоль
  6. вызывает рост новых кровеносных сосудов, что создает кровоснабжение, позволяющее метастатической опухоли продолжать расти


В большинстве случаев раковые клетки в какой-то момент умирают. Но пока условия благоприятны для раковых клеток на каждом этапе, некоторые из них могут образовывать новые опухоли в других частях тела. Метастатические раковые клетки также могут оставаться неактивными в отдаленном месте в течение многих лет, прежде чем они начнут снова расти, если вообще начнут расти.

Где распространяется рак

Рак может распространяться практически на любую часть тела, хотя разные типы рака с большей вероятностью распространятся на определенные области, чем на другие. Наиболее частыми участками распространения рака являются кости, печень и легкие. В следующем списке показаны наиболее распространенные места метастазов, не включая лимфатические узлы, для некоторых распространенных видов рака:

Общие сайты, где распространяется рак

Тип рака Основные места метастазирования
Мочевой пузырь Кость, печень, легкое
Грудь Кость, мозг, печень, легкое
Двоеточие Печень, легкое, брюшина
Почка Надпочечник, кость, мозг, печень, легкое
Легкое Надпочечник, кость, мозг, печень, другое легкое
Меланома Кость, мозг, печень, легкие, кожа, мышцы
Яичник Печень, легкое, брюшина
Поджелудочная железа Печень, легкое, брюшина
Простата Надпочечник, кость, печень, легкое
Ректальный Печень, легкое, брюшина
Желудок Печень, легкое, брюшина
Щитовидная железа Кость, печень, легкое
Матка Кость, печень, легкое, брюшина, влагалище

Симптомы метастатического рака

Метастатический рак не всегда вызывает симптомы. Когда симптомы действительно возникают, то, каковы они и как часто они возникают, будет зависеть от размера и местоположения метастатических опухолей. Некоторые общие признаки метастатического рака включают:


  • боль и переломы, когда рак распространился на кости
  • головная боль, судороги или головокружение, когда рак распространился на мозг
  • одышка, когда рак распространился на легкие
  • желтуха или опухоль в животе, когда рак распространился на печень


Лечение метастатического рака

Существуют методы лечения большинства типов метастатического рака. Часто цель лечения метастатического рака состоит в том, чтобы контролировать его, останавливая или замедляя его рост. Некоторые люди могут жить годами с метастатическим раком, который хорошо контролируется. Другие методы лечения могут улучшить качество жизни за счет облегчения симптомов. Этот вид помощи называется паллиативной . Его можно вводить на любом этапе лечения рака.

Лечение, которое вы можете пройти, зависит от вашего типа первичного рака, места его распространения, лечения, которое вы получали в прошлом, и вашего общего состояния здоровья. Чтобы узнать о вариантах лечения, включая клинические испытания , найдите свой тип рака в Обзоре информации о раке  PDQ® для лечения взрослых и детей .

Когда метастатический рак больше не поддается контролю

Если вам сказали, что ваш рак больше нельзя контролировать, вы и ваши близкие, возможно, захотите обсудить уход за пациентами в конце жизни. Независимо от того, решите ли вы продолжить лечение, чтобы уменьшить рак или контролировать его рост, вы всегда можете получить паллиативную помощь, чтобы контролировать симптомы рака и побочные эффекты лечения. Информация о том, как справиться с ситуацией и планировать уход за пациентами в конце жизни, доступна в разделе продвинутого рака на этом сайте.

Текущие исследования

Исследователи изучают новые способы убить или остановить рост первичных и метастатических раковых клеток. Эти способы включают:


  • помогает вашей иммунной системе бороться с раком
  • нарушение этапов процесса, которые позволяют раковым клеткам распространяться
  • нацеливание на специфические генетические изменения в опухолях


ОБЩИЕ ЭНДОКРИННЫЕ ПНС, ВТОРИЧНЫЕ ПО ОТНОШЕНИЮ К СЕКРЕЦИИ ПЕПТИДНЫХ ГОРМОНОВ - 2

Гипогликемия ПНС


34

Опухоль-ассоциированная или паранеопластическая гипогликемия возникает редко и вызывается инсулин-продуцирующими опухолями из не островковых клеток и опухолями, секретирующими вещества, которые могут вызывать гипогликемию по неинсулино-опосредованному механизму ( Iglesias & Diez 2014 ). Однако в большинстве случаев это результат связанной с опухолью гипогликемии без избыточной секреции инсулина, вторичной по отношению к секреции пептидов, способных вызывать утилизацию глюкозы с помощью различных механизмов, таких как предшественники инсулиноподобного фактора роста 2 (IGF2), IGF1 и глюкагоноподобные пептид-1 ( Kaltsas и др. 2010 , Iglesias & Diez 2014). Опухолевая аутоиммунная гипогликемия также может возникать вторично по отношению к выработке аутоантител к рецепторам инсулина, тогда как чрезмерная нагрузка опухоли с потреблением глюкозы, массивная инфильтрация опухоли опухолью и разрушение опухолью гипофиза или надпочечников являются другими механизмами в случаях крупных и агрессивных новообразований ( Иглесиас И Diez 2014 ).

Гипогликемия не островковых клеток (NICTH) представляет собой повторяющиеся или постоянные эпизоды гипогликемии и в основном поражает пожилых пациентов с запущенными опухолями ( Teale & Wark 2004 , Dimitriadis et al. 2015 ). Иногда эти эпизоды гипогликемии могут предшествовать диагностике основной опухоли ( Nayar et al. 2006 , Kim et al. 2016 ). Большинство случаев NICTH обычно вызвано производством IGF2 опухолевыми клетками ( Iglesias & Diez 2014 ). NICTH характеризуется низким уровнем инсулина и С-пептида в сыворотке крови, низким уровнем гормона роста (GH) и IGF1, нормальным или повышенным уровнем IGF2 и повышенным соотношением IGF2: IGF1 (Teale & Wark 2004 , Nayar et al. 2006 , Иглесиас и Диез 2014 ). В некоторых случаях NICTH сообщается об экспрессии «большого» IGF2 и редко наблюдается экспрессия про-IGF2 ( Beckers et al. 2003 , Hamberg et al. 2006 ). Высокие концентрации пре-про-IGF2, которые не гликозилированы должным образом, приводят к высокомолекулярному «большому» IGF2, который имеет значительно более высокое сродство к рецептору инсулина и более низкое сродство к его связывающему белку (IGFBP3), что приводит к увеличению биодоступность, повышенное периферическое потребление глюкозы и подавленное производство глюкозы в печени ( de Groot et al. 2007, Рикхоф и др. 2009 г. ). Большинство опухолей, связанных с NICTH, являются мезенхимальными и эпителиальными опухолями, хотя также был описан ряд NET ( de Groot et al. 2007 , Kaltsas et al. 2010 ). В недавнем обзоре было выявлено 32 случая опухолей, секретирующих IGF2, с гипогликемией, перенесших радикальное хирургическое вмешательство; у 19 пациентов гипогликемия купировалась и рецидивов не было. Остальные 13 пациентов испытали рецидив опухоли или метастазы в среднем через 43 месяца после первоначальной резекции опухоли ( Otake et al., 2015). Хотя MTOR путь блокада может представлять собой возможную мишень относительно управления злокачественной инсулиномы-индуцированной NICTH, интересный случай адренокортикальной карциномы , секретирующей IGF2 не реагируют на эверолимус недавно сообщили Кореваар и его сотрудники ( Кореваар и др. 2014 ). Похоже, что либо IGF2 не вызывает гипогликемию за счет активации рецептора инсулина, что маловероятно, либо механизм действия эверолимуса в этой ситуации не был ниже по течению от рецептора инсулина. Возможно, что IGF1R и рецептор инсулина A или B могут образовывать рецепторные гибриды при совместной экспрессии на одной и той же клетке ( Korevaar et al. 2014 ).

Недавно сообщалось о случае эктопической секреции инсулина при почечно-клеточной карциноме с положительной визуализацией 68 Ga-DOTANOC и иммунореактивностью ex vivo на инсулин ( Ramkumar et al. 2014 ), а также опухолью яичника смешанного нейроэндокринного и желточного происхождения, секретирующую инсулин. , что приводит к паранеопластической гипогликемии ( Battocchio et al. 2015 ).

Акромегалия

Акромегалия, не связанная с аденомой гипофиза, секретирующей GH, встречается очень редко, составляя менее 1% случаев ( Melmed et al. 2006 ). С момента открытия гормона, высвобождающего гормон роста (GHRH) 30 лет назад, стало очевидно, что большинство этих случаев связаны с GHRH, поскольку этот пептид может быть синтезирован и экспрессирован во многих экстрагипофизарных тканях ( Christofides et al. 1984 , Melmed et al. и др. 2006 ). В недавнем обзоре было выявлено только 74 опубликованных случая, и, за исключением недавней французской серии из 21 случая, большинство из них были сообщениями о случаях ( Garby et al. 2012). Опухоли, секретирующие GHRH, в основном представляют собой NET, обычно хорошо дифференцированные и панкреатического или бронхиального происхождения, на которые приходится примерно 2/3 случаев ( Fainstein et al. 2007 , Butler et al. 2012 , Lock et al. 2014). Клинические проявления разнообразны с признаками, аналогичными тем, которые возникают при соматотропной аденоме. Эти опухоли обычно большие и их легко локализовать, тогда как изображения гипофиза могут быть нормальными или увеличенными и трудными для интерпретации, особенно в случаях множественной эндокринной неоплазии типа 1 (MEN1). Измерение GHRH в плазме имеет отличную специфичность для диагностики, используя порог 250–300 нг / л, и является хорошим инструментом для последующего наблюдения за пациентами после лечения. Эти опухоли имеют хороший общий прогноз, хотя примерно у 50% развиваются метастазы ( Borson-Chazot et al. 2012 ). Были описаны единичные случаи НЭО, вызывающих акромегалию, в двенадцатиперстной кишке ( Colak Ozbey et al., 2009 ), печени ( Furrerи другие. 2001 ) и опухоли поджелудочной железы в контексте MEN1 ( Biermasz et al. 2007 , Weiss et al. 2011 ,Sala et al. 2013 ). Опухоли гипоталамуса, включая гамартомы, хористомы, глиомы и ганглиоцитомы, также могут производить чрезмерное количество GHRH, что приводит к акромегалии ( Di Lorgi et al. 2007 ). Эктопическая секреция GH описана только в единичных случаях ( Melmed et al. 2006 , Fainstein et al. 2007 ) и составляет примерно 0,1% случаев паранеопластической акромегалии ( Melmed et al. 2006, Файнштейн и др. 2007 ).

Менее распространенная эндокринная ПНС, вторичная по отношению к секреции пептидных гормонов

Внематочная секреция ренина

Случаи внепочечных опухолей, продуцирующих ренин, особенно редки, в основном связанные с НЭО (параганглиомы и карциноиды) и МРЛ, ведущими к гипертонической ПНС ( Dayal et al. 1986 ). Другие чрезвычайно редкие случаи опухолей, секретирующих ренин, включая десмопластические круглоклеточные опухоли (DSRCT), секретирующие эктопический ренин ( Lee et al. 2014 ). Также описаны случаи секреции ренина из почечной или легочной карциномы ( Ganguly et al., 1973). Триада секретирующих ренин опухолей состоит из гипертензии, гипокалиемии и повышенной активности ренина плазмы (PRA). Резекция опухоли является предпочтительным вариантом лечения в различных случаях химиочувствительных опухолей, хорошо поддающихся лечению химиотерапевтическими режимами. Использование в качестве адъювантов различных гипотензивных средств, спиронолактона или, в редких случаях, алискирена, помогает временно облегчить симптомы ( Rosei et al. 2015 ).

Внематочный β-хорионический гонадотропин человека (продукция bhCG)

Гинекомастия - это относительно редкая ПНС, связанная с секретируемым опухолью bhCG. Есть несколько сообщений о паранеопластической гинекомастии, вторичной по отношению к грудной клетке (в основном, SCLC, карциноиды и внегонадные опухоли половых клеток), клинически связанных с гинекомастией у мужчин, нарушениями менструального цикла и вирилизацией у женщин и преждевременным половым созреванием у детей ( Braunstein et al., 1972 , DeLellis & al. 2003 г. , Ятуру и др. 2003 г. , Мехта и др. 2008 г. , Димитриадис и др. 2017 г. ). В редких случаях секреция bhCG является результатом светлоклеточных опухолей почек ( Mohammed et al. 2008) или карциномы печени ( Teniola & Ogunleye 1994 ). Белок, подобный bhCG, также обнаруживается во множестве нормальных тканей, и есть данные, позволяющие предположить, что субъединица ahCG может оказывать паракринный эффект на рост опухолевых клеток ( Rivera et al. 1989 ); bhCG может также выступать в качестве фактора роста в SCLCs ( Szturmowicz и др. 1995 ). Лечение представляет собой резекцию опухоли или мультиагентную химиотерапию в случаях химиочувствительных злокачественных новообразований, таких как SCLC.

Внематочная продукция гонадотропинов

В литературе сообщается о нескольких случаях внематочных гонадотропин-секретирующих опухолей, приводящих к ПНС. В случаях эктопической секреции фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) пациенты могут иметь синдром гиперстимуляции яичников ( Roberts et al. 2005 , Burgos et al. 2009 , Miras et al. 2015 ). Также описана эктопическая секреция лютеинизирующего гормона (ЛГ) с фенотипическими характеристиками, напоминающими синдром поликистозных яичников (СПКЯ, Brignardello et al. 2004 , Piaditis et al. 2005).). Окончательным лечением этих редких случаев опухоли остается резекция первичного очага.

Секреция других эктопических гормонов гипофиза

Сообщалось о внематочной секреции пролактина, вторичной по отношению к SCLC ( Turkington, 1971 ). Также был описан другой случай гиперпролактинемии, вторичной по отношению к злокачественной мезенхимальной опухоли низкой степени злокачественности матки с положительным SRS ( Simsir et al. 2012 ). После успешного удаления новообразования гиперпролактинемия, которая ранее была резистентной к лечению агонистами дофамина, разрешилась, но иммуногистохимия на пролактин была отрицательной ( Simsir et al. 2012 ). В литературе упоминались отдельные случаи эктопической секреции ТТГ; Иногда описывались эктопические аденомы гипофиза, секретирующие ТТГ ( Bollanti et al. 2001 ,Pasquini et al. 2003 г. ).

Внематочная секреция кишечных гормонов

Паранеопластические синдромы, связанные с эктопической секрецией кишечных пептидов, очень редки. Случаи секреции вазоактивного кишечного полипептида (VIP), вызывающие типичную водянистую диарею, были описаны вторично по отношению к SCLC, MTC, феохромоцитоме и НЭО, возникающим из почек ( Said & Faloona 1975 , Tischler et al. 1984 ). Глюкагоноподобные пептиды (GLP) 1 и 2 представляют собой гормоны, полученные в результате посттрансляционного процессинга проглюкагона в L-клетках кишечника, которые влияют на перистальтику кишечника и рост тонкой кишки, соответственно. Сообщалось о случае НЭО, секретирующего GLP1 и соматостатин, с реактивной гипогликемией и гипергликемией, впоследствии излеченной хирургическим путем ( Todd et al. 2003). Описан другой случай хорошо дифференцированной НЭО неизвестного первичного происхождения, проявляющейся диффузными метастазами, запорами и ночным зудом с положительным иммунным окрашиванием на GLP1, GLP2 и полипептид YY (PYY). Биопсия тощей кишки показала выраженную гипертрофию слизистой оболочки кишечника. Анализ с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в сочетании с радиоиммуноанализом (РИА) экстрактов опухоли и сыворотки показал, что опухоль секретирует и высвобождает GLP1 и GLP2, а также PYY ( Byrne et al. 2001). Сообщалось об эктопической секреции грелина в сыворотке крови пациента с pNET, а также о карциноиде желудка, хотя и без клинических симптомов ( Corbetta et al. 2003 , Tsolakisи другие. 2004 г. ). Сомасундарам и его коллеги сообщают о случае секретирующего АКТГ карциноида тимуса, вызывающего синдром Кушинга, с гистопатологическими особенностями гиперсекреции гастрина и синдромом Золлингера-Эллисона ( Somasundaram et al. 2013 ).

Другие редкие пептидные гормоны

Внематочная гиперсекреция кальцитонина встречается редко. Описан случай SCLC с двойной PNS, включая избыточную секрецию ACTH и кальцитонина ( Coners et al . 2011 ). Симптомы включали метаболический алкалоз с гипокалиемией, гипокальциемией, гипомагниемией, гипофосфатемией, гипергликемией и глубокой диареей ( Coners et al. 2011 ). Есть несколько других случаев эктопической секреции кальцитонина SCLC, LCLC или карциноидами легких ( Kelley et al. 1994 , Machens et al. 2000 , Cvijovic et al. 2013 ).

Опухолевая остеомаляция (ОИО) - это редкая ПНС, проявляющаяся костными и мышечными болями, переломами костей, а иногда и потерей роста и веса ( Dadoniene et al., 2016 ). Первое свидетельство циркулирующего фактора, который может вызвать истощение фосфатов у людей, было описано, когда опухоль, трансплантированная голым мышам, вызвала гипофосфатемию ( Miyauchi et al. 1988 ). Фактор роста фибробластов FGF23 секретируется костями и впервые был идентифицирован как фосфатурический агент, когда мутации в гене FGF23 были связаны с аутосомно-доминантным гипофосфатемическим рахитом (ADHR) ( White et al. 2001). В случаях TIO секреция FGF23 (FGF23 / Klotho system) намного выше, что приводит к нарушению регуляции пути деградации FGF23 ( Hannan et al. 2008 ). Опухоли, обычно обладающие способностью сверхсекретировать FGF23, обычно имеют мезенхимальное происхождение, но есть случаи аденокарциномы толстой кишки и простаты ( Ramon et al. 2011 , Mak et al. 2012 , Leaf et al. 2013 ). Измерения FGF23 в сочетании с ПЭТ / КТ-сканированием 18FDG могут быть решающим инструментом в случаях TIO и, вероятно, будут иметь большое значение для облегчения ранней диагностики и последующего наблюдения ( Dupond et al.2005 ). Текущее лечение TIO включает резекцию опухоли. Однако разработка гуманизированного антитела против FGF23 для взрослых пациентов с Х-сцепленным гипофосфатемическим рахитом (XLHR) может быть полезна для пациентов с TIO с патогенезом, аналогичным XLHR ( Kinoshita & Fukumoto 2014 ).

Гипертрофическая остеоартропатия (ГОА) - это синдром, характеризующийся пролиферативными изменениями кожи и скелета. Кроме того, он также может включать пролиферативный периостит длинных костей, олиго- или полисиновит и дигитализацию пальцев ( Dubrey et al., 2016 ). Существует два типа гипертрофической остеоартропатии: первичная и вторичная. Только 3-5% пациентов имеют первичную HOA, в то время как остальные 95-97% имеют вторичную HOA, обычно связанную со многими патологическими состояниями сердечно-сосудистой системы и гепатобилиарной желудочно-кишечной системы, а также злокачественными новообразованиями, включая нейроэндокринные карциномы пищевода и легких ( Эль Баккал и др. 2011 г. , Саиф и Ветоды и др. 2016 г.). Текущие данные свидетельствуют в пользу патологии, основанной на недостаточном поглощении или метаболизме простагландина E2.

Внематочная секреция окситоцина - очень редкая ПНС, но сообщалось о случаях SCLC ( Shigetomi et al. 1980 , Wilson & Ngsee 1980 ). Было показано, что линия опухолевых клеток SCLC от пациента с гипонатриемией PN эктопически продуцирует, обрабатывает и секретирует ANP в той же иммунореактивной форме, что и биологически активная молекула. Очевидно, он содержал фермент, который мог расщеплять предшественники по тем же аминокислотным последовательностям, которые необходимы для производства ANP- (S99-Y126) из про-ANP ( Johnson et al. 1997). Недавняя демонстрация человеческого плацентарного лактогена (hPL) в образцах сыворотки 12 пациентов со злокачественными новообразованиями яичек и сильно повышенным уровнем голо-ХГЧ (средний: 42,490 нг / мл) предполагает ауто / паракринную функцию этой молекулы ( Madersbacher et al. 1998). ). Сообщалось также о случаях SCLC и феохромоцитомы, секретирующих hPL ( Kaltsas et al. 2010 ).

Имеются данные о том, что гломусные опухоли основания черепа (параганглиомы головы и шеи) могут секретировать нейропептиды, такие как холецистокинин, в дополнение к катехоламинам ( Jackson et al. 1989 ). Высокий уровень циркулирующего холецистокинина, связанный с этими опухолями, может быть причиной необъяснимого феномена длительной послеоперационной кишечной непроходимости ( Jackson et al. 1989 ).

Эндокринные паранеопластические синдромы, вторичные по отношению к секреции непептидных агентов.

Цитокины

В последние годы появилось все больше доказательств того, что феохромоцитомы способны секретировать цитокины, в основном интерлейкин-1 (IL1) ( Bornstein et al. 1996 , Liu et al. 2000 ), IL6 ( Shimizu et al. 2001 ), фактор некроза опухоли. -α (TNFa) и интерферон-γ (IFNg) ( Tirone et al. 1989 ). В таких случаях выраженные воспалительные реакции и гипертермия уменьшались на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или кортикостероидов, но исчезали после адреналэктомии ( Minetto et al. 2003). Неэндокринные опухоли, продуцирующие цитокины, обычно имеют мезенхимальное происхождение; недавний случай сообщил об angiomatoid фиброзной гистиоцитомы , представляя с тяжелыми воспалительными симптомами, будучи immunohistopathologically положительным для IL-6 и Tyr705-фосфорилирования преобразователя сигнала и активатора транскрипции 3 (STAT3) ( Akiyama и др. 2015 ). Ген слияния EWSR1-CREB1, обнаруженный в опухоли, приводит к непрерывной активации продукции CREB1 и IL6, поскольку промоторная область IL6 имеет сайт связывания CREB ( Akiyama et al. 2015 ).

Стероидные и другие соединения, связанные с эндокринной ПНС

Ряд мезенхимальных клеток может дифференцироваться в стероидогенные клетки после эктопической экспрессии белков подсемейства ядерного фактора (NR) 5A, стероидогенного фактора-1 и гомолога рецептора печени 1 ( Yazawa et al. 2016 ). Способность одних клеток дифференцироваться в другие может представлять собой один из механизмов, определяющих развитие ПНС. Это может быть основной причиной редких случаев стероид-секретирующих гормонов, приводящих к ПНС из тканей, отличных от надпочечников и гонад ( Yazawa et al., 2016 ).

Паранеопластический гиперальдостеронизм был описан у пациентки с раком яичников, а также в случаях неходжкинской лимфомы (НХЛ) ( Todesco et al. 1975, Mulatero et al. 2001 ). Было высказано предположение, что паранеопластический гиперальдостеронизм может быть вторичным по отношению к экспрессии гена CYP11B2 ( Mulatero et al. 2001 ). У пациента с НХЛ и необъяснимой гипертензией экстракция РНК из лимфатического узла продемонстрировала повышенную экспрессию мРНК CYP11B2 , подтверждая, что гиперальдостеронизм был паранеопластическим ( Mulatero et al. 2001). Зоб яичников - это редкий подтип рака яичников, составляющий <1% всех злокачественных новообразований яичников ( Lara et al., 2016 ). Он представляет собой монодермальную тератому, состоящую из зрелой ткани щитовидной железы; Ткань щитовидной железы должна составлять более 50 процентов от общей ткани яичников, чтобы ее можно было классифицировать как яичниковый зоб. Диагноз обычно ставится на основании клинических проявлений, включая симптомы сверхактивной функции щитовидной железы. Частота рецидивов высока, и большинству пациентов со злокачественным зобом яичников необходима адъювантная химиотерапия. Механизм, лежащий в основе функционального статуса опухоли, до сих пор неясен, но считается, что присутствие рецептора тиреотропного гормона (TSHr) играет роль. Он представляет собой единственное известное злокачественное новообразование, которое секретирует эктопический ТТГ (Лара и др. 2016 ). Гестационные трофобластические заболевания включают пузырно-заносные родинки, инвазивные родинки, хориокарциномы и трофобластические опухоли в области плаценты. Пузырьки в форме пузыря и хориокарциномы, которые секретируют большое количество ХГЧ, могут вызывать гипертиреоз ( Kopp 2010 ).

Выводы

По мере увеличения частоты возникновения нескольких типов новообразований и, в частности, НЭО и увеличения продолжительности жизни этих пациентов, частота возникновения ПНС, скорее всего, будет увеличиваться. Эти синдромы влияют на состояние, клиническое течение и лечение таких пациентов. В результате недавних достижений в диагностике и терапии многие ПНС в настоящее время хорошо определены, и некоторые эффективные варианты лечения находятся в стадии разработки. Способность распознавать и лечить ПНС может иметь существенное влияние на клинические исходы, начиная от более ранней диагностики рака и заканчивая улучшением качества жизни и увеличением количества направленной на опухоль терапии. Более того, текущие исследования этих заболеваний могут пролить свет на механизмы развития, поддержания и разрастания опухоли. Однако, поскольку точная распространенность ПНС все еще остается предметом споров,

Общие эндокринные ПНС, вторичные по отношению к секреции пептидных гормонов

Общие эндокринные ПНС, вторичные по отношению к секреции пептидных гормонов

Гиперкальциемия

Гиперкальциемия злокачественных новообразований является одним из наиболее распространенных эндокринных ПНС, встречающихся у 10% всех пациентов с запущенными опухолями, и является плохим прогностическим фактором, поскольку 30-дневная смертность может достигать 50% ( Ralston et al. 1990 , Lumachi et al. др. 2008 г. ). Паранеопластическая гиперкальциемия возникает при отсутствии метастазов или нарушения функции паращитовидных желез и может быть вызвана различными гуморальными веществами, которые по-разному влияют на гомеостаз кальция. Хотя эктопический паратироидный гормон (ПТГ) или 1-25-дигидрокси (ОН) 2Секреция витамина D3 связана с гуморальной гиперкальциемией злокачественных новообразований (HHM), в большинстве случаев (> 80%) она является результатом секреции белка, связанного с паратиреоидным гормоном (PTHrP) ( Stewart 2005 , Van den Eyden et al. 2007 ).

Гормон паращитовидной железы состоит из 84 аминокислот, тогда как PTHrP состоит из 139–173 аминокислот; хотя они обнаруживают разные C-концевые части, они разделяют первые 13 N-концевых аминокислот ( Stewart 2005 , Van den Eyden et al. 2007 ). PTHrP складывается в конфигурацию, которая может связываться с рецептором PTH, хотя он также может связываться с другими рецепторами, через которые он оказывает различные эффекты, чем PTH ( Van den Eyden et al. 2007 ). Он оказывает влияние не только на кости, но и на другие ткани, включая кожу, переднюю долю гипофиза и молочную железу, и вызывает более распространенные симптомы, чем повышенный уровень паратгормона, хотя и частично перекрывается ( Lumachi et al. 2008). Он может быть получен в виде четырех различных транскриптов информационной РНК, подвергнутых альтернативному сплайсингу, и известно, что существуют по крайней мере две изоформы пептидов. Гипометилирование промотора рассматривается как механизм его аберрантной экспрессии гена ( Strewler 2000 ).

Связанная с PTHrP гиперкальциемия чаще всего встречается при плоскоклеточных опухолях и SCLC ( Donovan et al. 2015 ), но также наблюдается при эндокринных опухолях, включая GI-NET ( Stewart 2005 , Van den Eynden et al. 2007 ). На двух моделях гиперкальциемии с ксенотрансплантатом плоскоклеточной карциномы легких было показано, что ингибирование передачи сигналов аутокринного рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) снижает плазменные концентрации PTHrP и общего кальция ( Lorch et al. 2007 ). Стимуляция EGFR амфирегулином приводила к высоким уровням экспрессии гена PTHrP в плоскоклеточных карциномах ( Gilmore et al . 2009). Более того, восстановление системы передачи сигналов amphiregulin-EGFR в линии плоскоклеточной карциномы привело к HHM и быстрому остеолитическому росту на животных моделях ( Gilmore et al. 2009 ). Это потенциальный механизм гиперкальциемии, вызванной неэндокринной неоплазией. Злокачественные новообразования груди и яичек, а также некоторые гематологические злокачественные новообразования, включая множественную миелому, лимфомы и хронический лимфолейкоз, могут вызывать гиперкальциемию посредством этого механизма, по крайней мере частично (могут быть задействованы и другие механизмы) ( Shionoiri et al. 2000 , Stewart 2005 , Kampfenkel et al. и др. 2010). Другие злокачественные новообразования также могут быть связаны с гиперкальциемией, связанной с PTHrP. Недавний обзор выявил 29 случаев злокачественных колоректальных опухолей, вызывающих гиперкальциемию, опосредованную PTHrP. Большинство пациентов составляли мужчины среднего возраста с метастатическим раком на поздней стадии и тяжелой гиперкальциемией (62% с Ca> 14 мг / дл, 3,5 ммоль / л) и были связаны с высокой смертностью и короткой средней выживаемостью ( Galindo et al., 2016 ).

Гиперкальциемия, связанная с PTHrP, в настоящее время считается наиболее частым механизмом гиперкальциемии, связанной с эндокринными опухолями, и может встречаться в GI-NET, феохромоцитомах и карциноидных опухолях ( Mantzoros et al. 1997 , Abraham et al. 2002 , Brzozowska et al. 2009 , Kaltsas и др. 2010). Панкреатические сети первоначально считались относительно распространенной группой опухолей, связанных с эктопической секрецией PTHrP, но недавнее одноцентровое исследование показало, что это относительно редкое событие ( Kamp et al. 2014 ).

В редких случаях гиперкальциемия может быть результатом эктопической секреции 1,25-дигидрокси (ОН) 2 витамина D, особенно в связи с определенными гематологическими злокачественными новообразованиями (лимфомами) и НЭО, или эктопической секрецией ПТГ ( Stewart 2005 , Van den Eyden et al. 2007 ) . Другой механизм HHM может быть опосредован гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF), поскольку длительное воздействие G-CSF приводит к стимуляции резорбции остеокластов кости и / или увеличению количества предшественников остеокластов ( Hiraki et al. 2004 г. ). Избыточная секреция воспалительного белка макрофагами 1a (MIP-1a) также была причастна к случаю миеломы, одновременно секретирующей PTHrP и MIP-1α ( Shimizuи другие. 2011 ). Случаи гиперкальциемии, связанной с истинной эктопической секрецией ПТГ, редки. В недавнем обзоре литературы сообщалось о 32 пациентах с опухолями, происходящими из головы и шеи (7), грудной клетки (8), желудочно-кишечного тракта (11) и гинекологических (5) новообразований, включая ряд эндокринных и НЭО, вызывающих гиперкальциемию. вторичный по отношению к секреции ПТГ ( Kandil et al. 2011 ).

Тяжесть симптомов зависит не только от степени гиперкальциемии (уровень кальция> 3 ммоль / л), но также от скорости начала и исходной неврологической и почечной функции пациента ( Stewart 2005 ). Оптимальный подход к паранеопластической гиперкальциемии - лечение основной опухоли. В случаях неизлечимой гиперкальциемии лечение, направленное против повышенного уровня кальция, должно проводиться в соответствии с последними рекомендациями (включая бисфофонаты и, возможно, деносумаб), в то время как цинакальцет оказался особенно эффективным в случаях гиперкальциемии, связанной с PTHrP ( Collins et al. 1998). , Такеучи и др. 2016 ).

Синдром несоответствующей секреции антидиуретического гормона (SIADH)

Синдром несоответствующей секреции антидиуретического гормона (SIADH) характеризуется гипоосмотической эуволемической гипонатриемией при отсутствии гипотоничности плазмы и встречается у 1-2% всех пациентов со злокачественными опухолями ( Castillo et al. 2012 , Thajudeen). и др., 2016 ). SIADH чаще всего обнаруживается при SCLC, хотя он также может быть результатом LCLC (Raftopoulos 2007 , Castillo et al. 2012 , Thajudeen et al. 2016 ). SIADH также наблюдается у 2–4% пациентов без SCLC, в том числе страдающих от рака простаты, груди, надпочечников и карциноидов легких ( Raftopoulos 2007 ,Castillo et al. 2012 г. , Thajudeen et al. 2016 ). При SCLC SIADH ассоциируется с более высокой склонностью к метастазам в центральную нервную систему, плохим ответом на химиотерапию и поздней стадией рака ( Thajudeen et al., 2016 ). По-видимому, нет клинических и / или биохимических особенностей, определяющих происхождение опухоли, хотя наиболее серьезные симптомы встречаются у пациентов с высокоагрессивными опухолями ( Selmer et al., 2016 ); Степень гипонатриемии при краткосрочном наблюдении также позволяла прогнозировать долгосрочную выживаемость ( Shepshelovich et al., 2015). У пациентов первичной медико-санитарной помощи все уровни гипонатриемии связаны с повышенной смертностью от всех причин, тогда как гипонатриемия сама по себе связана с повышенным риском диагностирования любого злокачественного новообразования, особенно злокачественных новообразований легких и головы и шеи ( Selmer et al., 2016 г.) ).

Неадекватное действие антидиуретического гормона (АДГ, вазопрессин) и секретируемого рядом окситоцина было идентифицировано в родственных новообразованиях, также участвующих в росте опухоли, проявляя аутокринную и паракринную сигнальную активность ( De Lellis & Xia 2003 ). Связь между SIADH и эктопической продукцией ADH опухолевыми клетками также была продемонстрирована в исследованиях in vitro, поскольку высокая концентрация иммуно-реактивного ADH была обнаружена в экстрактах опухолей пациентов с SIADH ( Thajudeen et al., 2016 ). Нозерн-блот и S 1-нуклеазный анализ продемонстрировал продукцию мРНК ADH в опухолях и линиях опухолевых клеток пациентов с SCLC и гипонатриемией. Аналогичным образом, ADH также был обнаружен в опухолях SCLC с помощью радиоиммуноанализа и биоанализа антидиуретической активности. Культуры тканей, полученные из ADH-продуцирующего SCLC, продемонстрировали присутствие ADH только в части клеток. Доказательства продукции ADH только отобранными клетками также подтверждаются обнаружением стойкого SIADH у пациентов, у которых отмечалось заметное уменьшение размера опухоли ( Grohe et al. 2015 ).

Симптомы SIADH зависят от степени и быстроты начала гипонатриемии. Уровни натрия в сыворотке <125 ммоль / л, особенно если они развиваются в течение 48 часов, проявляются изменением психического статуса, судорогами, комой, респираторным коллапсом и смертью ( Ellison & Berl 2007 ). Когда гипонатриемия развивается в течение более длительного периода времени, неврологические осложнения могут не возникать ( Raftopoulos et al. 2007). Оптимальная терапия паранеопластического SIADH связана с лечением основной опухоли, которая в случае успеха нормализует уровень натрия в течение нескольких недель. Было высказано предположение, что у пациентов со злокачественными новообразованиями использование антагониста рецепторов ADH может улучшить симптомы гипонатриемии даже у пациентов, получающих паллиативную помощь. Дополнительные исследования необходимы для решения потенциальных проблем безопасности хронического использования, так как tolvaptan, антагонист V2-рецепторов, является отличным выбором, особенно у больных с злокачественными образованиями в легких ( Grohe и др. 2015 , Thajudeen и др. 2016). Недавно было показано, что своевременное эндокринное вмешательство сокращает время для коррекции гипонатриемии и сокращает продолжительность госпитализации, и следует учитывать широкое распространение эндокринного вмешательства( Verbalis et al., 2014 , Grant et al ., 2015 , Tzoulis et al., 2016 ).

Синдром Кушинга (CS)

Приблизительно 10% случаев синдрома Кушинга (КШ) имеют паранеопластическое происхождение, причем примерно 50% являются вторичными по отношению к НЭО легких (карциноиды бронхов, SCLC и редко LCLC) ( Barbosa et al. 2005 , Teves et al. 2005 , Morandi et al. др. 2006 ). Реже паранеопластический CS (PN-CS) может развиваться из нейроэндокринных клеток тимуса, MTC, поджелудочной железы или хромаффинно-клеточных опухолей (феохромоцитомы, параганглиомы и нейробластомы) ( Ilias et al. 2005 , Isidori et al. 2006).). В недавнем исследовании, проведенном Кампом и его коллегами на большой когорте пациентов с грудным отделом и GEP-NET, заявленная распространенность PN-CS составила 3,2% ( Kamp et al., 2016 ).

Он также может редко возникать из клеток NE, происходящих из яичника или простаты ( Nimalasena et al. 2008 ). Паранеопластический CS возникает вторично по отношению к секреции опухолью адренокортикотропного гормона (АКТГ) или очень редко кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH) ( Newell-Price et al. 1998 , Newell-Price et al. 2006). Синдром эктопического АКТГ вызывается аномальной экспрессией продукта гена POMC, возникающей из негипофизарных опухолей в ответ на эктопическую активацию гипофизарного промотора этого гена. Метилирование CpG-островков в промоторной области связано с подавлением некоторых генов. Используя бисульфитное секвенирование и гипометилирование в пяти карциноидных опухолях тимуса, удаленных от пациентов с эктопическим синдромом АКТГ, его присутствие коррелировало с избыточной экспрессией РОМС и эктопическим синдромом АКТГ ( Ye et al. 2005). Метилирование около ответного элемента тканеспецифического активатора РОМС РТХ1 снижает экспрессию РОМС, подразумевая, что паттерны метилирования и экспрессии, вероятно, будут установлены раньше или до неопластической трансформации, и это нацелено наde novo метилирование может быть потенциальной терапевтической стратегией ( Newell-Price 2003 ).

Эндокринные и нейроэндокринные опухоли, продуцирующие PN-CS, в большинстве своем обладают низким злокачественным потенциалом, хотя это может измениться в течение болезни ( Ilias et al. 2005 , Isidori et al. 2006 , Li et al. 2016 ). Хорошо дифференцированные НЭО легких (типичные и атипичные карциноиды) составляют большую часть PN-CS, примерно 36–46%, вызывая клинический и биохимический синдром, напоминающий гипофизарно-зависимый CS ( Li et al., 2016 , Zhang & Zhao, 2016 ). Симптомы и биохимические проявления обычно развиваются постепенно и обычно не вызывают тяжелого фенотипа CS ( Li et al.2016 ). Хотя можно использовать различные инвазивные и неинвазивные эндокринные исследования и визуализацию, некоторые из этих опухолей могут все еще ускользать от локализации или проявляться позже в ходе заболевания ( Hofland & Lamberts 2001 ). В таких случаях обычно рекомендуется медикаментозное лечение гиперкортизолемии и регулярные визуализирующие исследования для выявления таких поражений ( Nieman et al. 2015 ). Синдром паранеопластического CS, вызванный секрецией АКТГ из MTC, по-видимому, относительно редок, поскольку он был обнаружен только у 10/1640 пациентов с MTC (0,6%) ( Barbosa et al. 2005). Считается, что феохромоцитомы, секретирующие АКТГ, встречаются еще реже, составляя примерно 5,2% всех случаев эктопического ХС, связанного с АКТГ ( Ballav et al. 2012 ). НЭО поджелудочной железы, связанные с PN-CS, составляют до 10% эктопического CS. В недавнем исследовании 10 pNET, вызывающих PN-CS, средний возраст на момент постановки диагноза составлял 42 года, тогда как 5- и 10-летняя общая выживаемость составляла 35% и 16,2% соответственно ( Maragliano et al. 2015 ). СЕТИ тимуса, связанные с PN-CS, также относительно редки и обычно связаны с худшим исходом, но эктопический АКТГ является довольно частым проявлением карциноидов тимуса и может возникать в сочетании с MEN-1 ( Jia et al., 2017). В исследовании с участием 12 пациентов средний возраст на момент обращения составил 21 год, средний диаметр опухоли 5 см, в то время как уровень свободного кортизола в моче был значительно повышен ( Neary et al. 2012 ). Шесть рецидивирующих пациентов заболели метастазами и умерли через 57 месяцев после первичной тимэктомии ( Neary et al. 2012 ). На рисунке 1 показана карциноидная опухоль тимуса, которая периодически секретирует АКТГ, вызывая периодический синдром Кушинга ( Trott et al., 2016 ).

фигура 1фигура 1

  • Скачать рисунок
  • Скачать рисунок как слайд PowerPoint


Компьютерная томография (КТ) грудной клетки, демонстрирующая карциноид тимуса переднего средостения 24 мм. Воспроизведено в соответствии с условиями исходной лицензии CC BY от Trott et al. (2016 ).

Образец цитирования: Эндокринный рак 24, 6; 10.1530 / ERC-17-0036


Паранеопластический CS из NETs иногда связывают с секрецией CRH, такой как карциноиды, MTCs и опухоли хромаффинных клеток ( Ilias et al. 2005 , Isidori et al. 2006 ). В таких случаях эндокринное тестирование может быть трудно интерпретировать, поскольку существует взаимосвязь между результатами эктопической и эутопной продукции этих соединений, хотя обычно наблюдается совместная секреция как АКТГ, так и CRH ( Howlett et al. 1986 , Oldfield et al. .1991 , Chrysoulidou и др. 2008 ).

Приблизительно 8-20% PNS-CS связано с SCLC, хотя секреторный потенциал эктопически продуцируемого ACTH этих опухолей намного выше, чем у NET ( Ilias et al. 2005 , Isidori et al. 2006 , Kaltsas et al. 2010 ). В отличие от пациентов с PN-CS, полученным из NET, пациенты с SCLC обычно не проявляют классических симптомов постепенно развивающейся эндогенной гиперкортизолемии, за исключением воздействия высоких уровней кортизола ( Bollanti et al.2001 , Ilias et al. 2005). , Исидори и др. 2006 г.). Часто встречаются симптомы / признаки основного злокачественного новообразования, а также потеря веса, электролитные и метаболические нарушения ( Bollanti et al. 2001 , Ilias et al. 2005 , Isidori et al. 2006 ). Диагноз обычно подозревается на основании скорости развития симптомов, значительного количества случаев чрезмерного курения в анамнезе и рентгенологических данных ( Rueda-Camino et al., 2016 ). Тяжесть PN-CS иногда может быть настолько чрезмерной, что может привести к сердечно-дыхательной недостаточности ( von Stempel et al. 2013). Влияние PN-CS на пациентов с SCLC было оценено в недавнем исследовании ( Nagy-Mignotte et al., 2014 ). Среди 383 пациентов с SCLC, 23 имели PN-CS, 56 других PNS (OtherPNS) и 304 не имели PNS (NoPNS). После сравнения трех групп пациенты с PN-CS имели более обширное заболевание, большую потерю веса (≥10%) и снижение объективного ответа на лечение первой линии (47,6% против 74,1% против 71,1%) и более низкую чувствительность к лечению первой линии. линия обработки (19% против 38,9% против 48,6%) соответственно. При рецидиве у группы PN-CS не было объективного ответа на лечение второй линии по сравнению с 25% и 42,8% в группах OtherPNS и NoPNS, соответственно ( Nagy-Mignotte et al., 2014). Средняя выживаемость пациентов с PN-CS составила 6,6 месяца против 9,2 месяца для других пациентов с PN-CS и 13,1 месяца для пациентов с noPNS. Был сделан вывод, что PN-CS является прогностическим фактором ранней смерти (отношение рисков 2,31) ( Nagy-Mignotte et al. 2014 ).

Мелкоклеточная карцинома (SCC) предстательной железы - необычное заболевание, но в очень немногих случаях симптомы соответствуют CS ( Rueda-Camino et al., 2016 ). Это можно заподозрить, когда лабораторные признаки появляются у пациентов с диагнозом аденокарцинома предстательной железы с метастазами, которые становятся резистентными к специфической терапии; Уровни простатического специфического антигена обычно в норме. Прогноз очень плохой, так как 2- и 5-летняя выживаемость составляет 27,5 и 14,3% соответственно ( Rueda-Camino et al., 2016 ). Внематочная секреция АКТГ, связанная с ХС, также редко может быть связана с ацинарно-клеточной карциномой поджелудочной железы (АСС) и панкреатобластомой, редкими типами опухолей с морфологическими особенностями, иногда перекрывающими таковые у pNET (Maragliano et al. 2015 ).

В нескольких исследованиях была предпринята попытка предоставить клинические, биохимические и радиологические характеристики, направленные на определение происхождения PN-CS в отношении злокачественного потенциала опухоли ( Таблица 3 ).

Таблица 3

Эндокринные и неэндокринные опухоли, вызывающие паранеопластические синдромы.

Паранеопластический синдром Типы опухолей
Общий
 Гуморальная гиперкальциемия злокачественных новообразований (ГГМ) Плоскоклеточный (голова и шея, легкое, кожа), грудь, мочеполовые (яичники, яички), лимфомы, почечная, множественная миелома, хронический лимфолейкоз, легкое (SCLC), колоректальный, желудочно-кишечные сети
 Синдром несоответствующей секреции антидиуретического гормона (SIADH) Легкие (плоскоклеточный, SCLC, LCLC, карциноиды бронхов), простата, грудь, надпочечники, GI
 синдром Кушинга Легкое (SCLC, бронхиальные карциноиды, LCLC), тимус, MTC, pNET, феохромоцитомы, парганглиомы, нейробластомы
Менее употребителен
 Гипогликемия не островковых опухолей (NICTH) Мезенхимальные опухоли (саркомы, GIST), почек, яичников, NET
 Гинекомастия / вирилизация (β-ХГЧ) Легкое (SCLC, карциноиды бронхов), GCT (семиномы, тератомы, хориокарциномы, желточный мешок), pNET
Редкий
 Акромегалия ПНЭО, легкие (карциноиды бронхов), хористомы, гамартомы, глиомы, ганглиоцитомы
 Гипертония Легкое (SCLC, карциноиды бронхов), параганглиомы, почки, DSRCT
 Синдром гиперстимуляции яичников / СПКЯ pNET, легкие (карциноиды бронхов)
 Гиперпролактинемия Легкие (SCLC), мезенхимальные опухоли
 Гипертиреоз Внематочные аденомы гипофиза, яичниковый зоб
 Секреторная диарея Легкое (SCLC), MTC, феохромоцитома, почечная
 Остеомаляция, индуцированная опухолью (TIO) Мезенхимальные опухоли, простата, толстая кишка
 Илеус Опухоли гломуса (основание черепа)
 Острая воспалительная реакция / гипертермия Феохромоцитомы, мезенхимальные опухоли, ангиоматоидная фиброзная гистиоцитома

β-ХГЧ, бета-хорионический гонадотропин человека; DSRCT, десмопластические круглоклеточные опухоли; GI-NET, нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта; GIST, опухоли стромы желудочно-кишечного тракта; LCLC, крупноклеточная карцинома легкого; MTC, миелоидная карцинома щитовидной железы; СПКЯ, синдром поликистозных яичников; pNET, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы; SCLC, мелкоклеточный рак легкого.


Лечение PN-CS направлено на лечение тяжелых метаболических нарушений с последующим быстрым разрешением гиперкортизолемии и последующим подтверждением причины. Экстренное снижение уровня кортизола в сыворотке крови при тяжелом синдроме наиболее быстро достигается пероральным приемом метирапона и / или кетоконазола; если требуется парентеральная терапия, то внутривенное введение этогоидата быстро оказывается эффективным почти во всех случаях ( Preda et al . 2012 ), но все меры требуют тщательного наблюдения. В случае неудачного лечения необходимо выполнить двустороннюю адреналэктомию в кратчайшие сроки, чтобы предотвратить изнуряющие осложнения неконтролируемой гиперкортизолемии ( Nieman et al . 2015 ).

«Паранеопластические эндокринные синдромы . Эндокринный рак

Паранеопластические эндокринные синдромы. Эндокринный рак 

34

Большинство новообразований вызывают симптомы, вызванные массовым воздействием на окружающие ткани и / или развитием метастазов. Однако иногда новообразования с эндокринной дифференцировкой или без нее приобретают способность секретировать различные биоактивные вещества или вызывать иммунную перекрестную реактивность с нормальными тканями, что может привести к развитию характерных клинических синдромов. Эти синдромы называются эндокринными паранеопластическими синдромами, когда определенные секреторные компоненты (гормоны, пептиды или цитокины) не связаны с предполагаемой тканью или органом происхождения. Эндокринные паранеопластические синдромы могут осложнить клиническое течение пациента, реакцию на лечение, повлиять на прогноз и даже принять за метастатическое распространение. Эти синдромы могут предшествовать, возникают одновременно или присутствуют на более поздней стадии развития опухоли и вместе с секретируемыми веществами составляют биологический «отпечаток пальца» опухоли. Их обнаружение может облегчить раннюю диагностику лежащей в основе неоплазии, отслеживать реакцию на лечение и / или обнаруживать ранние рецидивы после успешного начального лечения. Хотя в сочетании с опухолями с низким потенциалом злокачественности они обычно не влияют на долгосрочный исход, в случаях высокозлокачественных опухолей эндокринные паранеопластические синдромы обычно связаны с худшими результатами выживания. Последние достижения медицины не только улучшили наше понимание патогенеза паранеопластического синдрома в целом, но и улучшили его диагностику и лечение. Тем не менее, учитывая редкость эндокринных паранеопластических синдромов, проспективных клинических исследований для руководства так мало. Разработка хорошо спланированных проспективных многоцентровых исследований остается приоритетом в этой области, чтобы полностью охарактеризовать эти синдромы и предоставить основанные на доказательствах диагностические и терапевтические протоколы.

Ключевые слова: эндокринные опухоли ; паранеопластические синдромы ; SIADH ; гиперкальциемия ; Синдром Кушинга ; акромегалия ; гипогликемия

Вступление

Термин паранеопластический синдром (ПНС) был впервые описан в 1940-х годах, когда было признано, что определенные новообразования могут вызывать различные симптомы, которые не связаны исключительно с прямой инвазией опухоли, сдавлением и / или развитием метастазов ( Guichard et al. 1949).). Такие новообразования имеют или приобретают со временем способность секретировать различные биологически активные вещества, что может привести к развитию отчетливых клинических синдромов. Эти синдромы называют паранеопластическими, потому что секреторные компоненты, ответственные за их развитие, не происходят из предполагаемого органа или ткани происхождения. ПНС может быть продуктом секретируемых опухолью пептидов, аминов или цитокинов или иммунной перекрестной реактивности между опухолевыми и нормальными тканями и может происходить как из эндокринных, так и неэндокринных новообразований ( Pelosof & Gerber 2010). На возникновение ПНС влияет гистология основного новообразования, и хотя такое поведение часто можно объяснить в опухолях эндокринного происхождения, оно еще не полностью изучено в случаях неэндокринных новообразований. Критерии диагностики эндокринной ПНС представлены в таблице 1 .

Таблица 1

Критерии определения эктопических гормональных (паранеопластических) синдромов.

Эндокринные или метаболические нарушения у пациента с опухолью
Ремиссия после успешного лечения
Возвращение эндокринного синдрома с рецидивом опухоли
Аномально регулируемый повышенный уровень гормонов
Значительный градиент между концентрацией гормона в венозном оттоке опухоли и уровнем артериальных гормонов
Экстракты из опухоли содержат био- и / или иммунореактивный гормон.
Соответствующая мРНК гормона может быть идентифицирована в опухолевой ткани.
Синтез и секреция соответствующего гормона опухолевыми клетками in vitro


ПНС может развиваться на разных этапах развития неопластического процесса, с оценочной распространенностью примерно 8% среди всех злокачественных новообразований ( Baijens et al. 2006 ). В некоторых случаях ПНС может проявиться до диагностики основного злокачественного новообразования и может облегчить диагностику на ранней и потенциально обратимой стадии заболевания ( Tarin 2013). Кроме того, наличие ПНС и измерение связанного этиологического фактора можно использовать для мониторинга ответа на лечение и / или выявления рецидива опухоли после начального успешного лечения. Эффективная и своевременная диагностика и лечение ПНС могут существенно улучшить общие клинические исходы. Однако иногда при наличии высокоагрессивных опухолей или обширного бремени болезни лечение этих синдромов может быть затруднено, и их присутствие может способствовать заболеваемости и смертности от основного заболевания ( Kaltsas et al. 2010). По мере развития доступных в настоящее время методов лечения ряда новообразований и широкого использования высокоспецифичных диагностических методов пациенты с опухолями будут жить дольше, и, следовательно, распространенность ПНС, вероятно, также будет увеличиваться ( Oberg et al., 2016 ). В настоящем обзоре будут рассматриваться только эндокринные ПНС, за исключением тех, которые связаны с различными патофизиологическими процессами и / или проявляют проявления в других системах.

Паранеопластические эндокринные синдромы

Паранеопластические эндокринные синдромы в основном возникают в результате производства биоактивных веществ из неопластических клеток эндокринного или нейроэндокринного происхождения, которые широко распространены в легких, желудочно-кишечном тракте, поджелудочной железе, щитовидной железе, мозговом веществе надпочечников, коже, простате и груди ( Agarwala 1996 , Modlin 2008 г. ). Отличительной особенностью эндокринной ПНС является то, что связанные симптомы нельзя отнести к наличию секретирующего неопластического поражения, связанного с исходным анатомическим участком, и, таким образом, секреция пептидов, аминов или других биологически активных веществ считается эктопической ( Kaltsas 2010).). Это особенно актуально, так как новообразования без эндокринной дифференцировки также могут приобретать способность синтезировать и секретировать эти биоактивные вещества, что приводит к клинически подобным ПНС эндокринного происхождения из опухоли ( таблица 2 ).

Таблица 2

Внематочный синдром Кушинга (CS): различия в клинических, лабораторных и рентгенологических характеристиках по сравнению с эутопической секрецией.

Синдром Посредник Опухоль Клинические / биохимические Эндокринное тестирование Радиологический
Синдром Кушинга (CS) АКТГ и (редко) CRH SCLC Гипокалиемия / кахексия ↑ АКТГ (изоформы) МРТ гипофиза (-)
Карциноидная опухоль Кушингоидный фенотип HDDSST (-), CRH (тест DDAVP) (-) БИПСС (-)
Тимус, средостение 111 В октреотиде SRS (+)
Щитовидная железа (MTC) 18 Ф-ФДГ-ПЭТ (+)
ИЗОБРАЖЕНИЕ 18 Ф-ДОПА-ПЭТ (+)
Феохромоцитома 68 Ga-PET ДОТАТАТ
(+)
GI 123 I-MIBG (+)
Глава
Живот (параганглиома, яичник, другое)

111 In SRS, 111 Сцинтиграфия рецептора соматозатина индия; 18 F-DOPA-PET, позитронно-эмиссионная томография флу-дигидроксифенилаланина; 18 F-FDG-PET, позитронно-эмиссионная томография флюдезоксиглюкозы; 68 Ga-PET DOTATATE, позитронно-эмиссионная томография галлия; АКТГ, адренокортикотропный гормон; BIPSS, двусторонний отбор проб из нижней каменистой пазухи; CRH, гормон высвобождения кортикотропина; ДДАВП, десмопрессин; ЖКТ, желудочно-кишечный тракт; SCLC, мелкоклеточный рак легкого; HDDSST, тест подавления высокой дозы дексаметазона; МИБГ, метаиодобензилгуанидин; MTC, миелоидный рак щитовидной железы; PICT, опухоли островковых клеток поджелудочной железы.


Клинические проявления этих синдромов эктопической гормональной секреции могут быть клинически неотличимы от тех, которые встречаются, когда новообразование обнаруживается в предполагаемом месте происхождения (эутопическая гормональная секреция), что вызывает диагностические дилеммы ( Keffer 1996 , Kaltsas et al. 2010 ). Новообразования, вызывающие эндокринную ПНС, обладают широким спектром злокачественного потенциала, начиная от доброкачественных или с низким потенциалом злокачественности до очень злокачественных опухолей. Однако развитие ПНС не всегда коррелирует со стадией опухоли, злокачественным потенциалом и / или общим прогнозом ( Spinazze et al. 2006 ).

Появился ряд гистопатологических систем классификации эндокринных опухолей, происходящих из различных эндокринных тканей, таких как нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта (GI-NET), сети легких, адреномедуллярные и адренокортикальные опухоли, опухоли кожи и щитовидной железы, которые предоставляют информацию о злокачественном потенциале таких опухолей . Напротив, подавляющее большинство эндокринных ПНС, образующихся из неэндокринных новообразований, обнаруживается в высокозлокачественных опухолях, в основном поражающих легкие, груди, простату, яичники, кожу, толстую кишку и некоторые формы злокачественных гематологических заболеваний; однако опухоли, возникающие практически из любой ткани, были вовлечены, хотя и редко ( Lorch et al. 2007 , Nimalasena et al. 2008 , Gilmoreи другие. 2009 г. , Нелла и др. 2014 г. ,Димитриадис и др. 2015 г. , Thajudeen et al. 2016 ).

Своевременное распознавание эндокринной ПНС может облегчить диагностику лежащего в основе не подозреваемого новообразования, избежать обширных исследований для выявления предполагаемого эутопического гормонально-секретирующего новообразования и позволит контролировать клиническое течение и реакцию на лечение основной опухоли ( Pierce 1993 , Bollanti 2001 ).

Патогенез

Хотя было предложено несколько привлекательных гипотез о патогенезе эндокринной ПНС, точные события, которые приводят к их развитию, все еще неуловимы ( Spinazze et al. 2006 ). Хорошо известно, что все клетки человека несут одну и ту же генетическую информацию, лишь часть которой выражается в течение их жизни. Однако при определенных условиях специфические изменения функции генов могут активировать гены, которые регулируют гормональный синтез, особенно в контексте основного неопластического процесса, что приводит к развитию эндокринной ПНС ( Granot & Fridlender 2015). Несоответствующая экспрессия гена предвещает незапланированное появление продукта гена в необычный период жизни или в атипичной клетке, ткани или органе, приводящем к ПНС, что встречается у многих различных видов животных ( Tarin 2013 ). Однако точный механизм, который инициирует эктопический гормональный синтез и высвобождение во время неопластической трансформации в определенный момент времени, еще предстоит определить ( Kaltsas et al.2010 ).

Эктопически продуцируемые биоактивные вещества из эндокринных и неэндокринных новообразований, приводящие к эндокринной ПНС, в основном представляют собой пептиды и гормоны, реже - биогенные амины, стероиды или гормоны щитовидной железы ( Kaltsas et al. 2010 , Dimitriadis et al. 2016 ). Симптомы возникают после прямой секреции этих веществ из опухоли в кровоток, хотя они также могут оказывать паракринное и аутокринное действие. Когда симптомы развиваются, эктопически связанные гормоны обнаруживаются в сыворотке в больших количествах. У меньшинства пациентов могут быть разные типы секреции гормона NET поджелудочной железы, которые также могут изменяться со временем ( Crona et al., 2016). Иногда синтез и / или процессинг этих соединений может отличаться от синтеза эутопически секретируемого гормона, что приводит к диагностической неопределенности ( Newell-Price 2003 ). Кроме того, поскольку секреция этих гормонов обычно аберрантно регулируется, реакция на эндокринные тесты отличается от ожидаемой при эутопической секреции ( Kaltsas et al. 2010 ).

Методы диагностики эндокринной ПНС

Подозрение на эндокринную ПНС может привести к соответствующим диагностическим исследованиям. Неэндокринные опухоли, связанные с эндокринной ПНС, в основном поражают легкие, молочную железу, простату, кожу, толстую кишку и гематологические злокачественные новообразования. Большинство опухолей легких являются либо мелкоклеточными, либо крупноклеточными (SCLC или LCLC), либо опухолями плоскоклеточного происхождения ( Nauck et al.2007 ). Плоскоклеточные опухоли обычно имеют большие размеры и могут быть обнаружены с помощью обычной визуализации поперечного сечения (компьютерная томография, КТ) с чувствительностью и специфичностью 89% и 93% соответственно в одной серии ( Toyoda et al. 2008 ); в случае подозрения на поражение без радиологического подтверждения, 18 F-FDG-PET показывает чувствительность 79% и специфичность 91% (Бенджамин и др. 2003 ). Магнитно-резонансная томография (МРТ) все чаще используется в диагностике как in situ, так и инвазивных форм опухолей молочной железы ( Behrendt et al.,2014 ) с чувствительностью> 90%, но только 72% специфичностью ( Menezes et al. 2014 ). Многопараметрическая МРТ широко используется для выявления рака простаты с чувствительностью 88% и специфичностью 74% соответственно ( De Rooij et al. 2014 ). Большинство методов визуализации злокачественных новообразований кожи обладают низкой чувствительностью и специфичностью, хотя в настоящее время исследуются молекулярные пути / мишени ( Hong et al. 2008). Для диагностики колоректальных опухолей используются различные методы визуализации, но «золотым стандартом» остается оптическая колоноскопия (ОК). Другие методы включают КТ-колоноскопию с очень высокой чувствительностью (100%), тогда как МРТ имеет чувствительность 84% и специфичность 95% при оценке поражений размером более 1 см ( Kekelidze et al. 2013 ). В случае злокачественных гематологических заболеваний методом выбора является КТ ( Shankland et al. 2012 ). ПЭТ-сканирование с 18 F-FDG-PET CT все чаще используется для лечения лимфом с 80% чувствительностью и 90% специфичностью; однако ПЭТ-сканирование наиболее широко используется для оценки реакции на терапию ( Shankland et al. 2012 ).

Для диагностики эндокринных опухолей используются различные радиологические методы. Функциональная визуализация направлена ​​на демонстрацию присутствия рецепторов соматостатина (sstr) и механизмов захвата на их поверхности ( Kwekkeboom et al. 2009 ). Сообщенная общая чувствительность сцинтиграфии рецепторов соматостатина (SRS) для хорошо дифференцированных (степень 1 и 2) GI-NET составляет> 80%. Чувствительность SRS ниже в опухолях диаметром обычно <1 см из-за недостаточного отношения поглощения радиоактивности опухолью к фону, а также низкая в NET с высоким индексом Ki-67 или нейроэндокринных карциномах (NEC), что отражает дедифференцировка и потеря экспрессии sstr ( Sundin et al. 2012 ). 68 Ga-DOTATATE или 68Ga-DOTATOC превосходит SRS SPECT-CT, показывая более высокую чувствительность для обнаружения повреждений (> 90%), в частности, благодаря лучшему разрешению или сродству sstr ( Wild et al. 2013 ). Радиоактивный йодированный МИБГ, 123 I-МИБГ, представляет собой аналог гуанетидина, который имеет общие структурные особенности с нореадреналином и используется для визуализации феохромоцитом, параганглиом и нейробластом ( Jacobson et al. 2010 ). Однако сцинтиграфия 123 I-MIBG имеет более низкую чувствительность, чем SRS для GI-NET (50%) и панкреатических NET (<10%) ( Kaltsas et al. 2001 ). Фтор-18- л -3,4-дигидроксифенилаланин ( 18F-DOPA) ПЭТ / КТ показал самую высокую чувствительность (98%) по сравнению с SRS и ПЭТ с 11 C-5-гидрокси- 1-триптофаном (11C-5-HTP) для обнаружения GI-NET, но не pNET ( Ван Эссен и др ., 2014 ). 11 C-5-HTP является радиоактивно меченным предшественником в синтезе серотонина: 11 C-5-HTP PET показал самую высокую чувствительность (96%) для обнаружения pNET по сравнению с CT, SRS или 18 F-DOPA PET ( Gotthardt et al. др . 2010 ). Экспрессия рецептора холецистокинина 2 (CCK2) была продемонстрирована в NET с 111 In-DOTA-CCK, 99 mTc-демогастрином и 111В-ДОТАМГ11. 68 Радиофармацевтические препараты Ga-DOTAminigastrin показали 97% чувствительность для обнаружения опухолевых отложений у пациентов с медуллярной карциномой щитовидной железы (MTC) ( Froberg et al. 2009 ). Другой радиопептид, используемый для нацеливания на GLP1R, это (Lys (40) (Ahx-HYNIC- 99m Tc / EDDA) NH2) –exendin-4, визуализация GLP1R с использованием этого соединения изучалась в MTCs ( Pach et al. 2013 ).

В настоящее время не хватает надежных биомаркеров для помощи в диагностическом процессе в случаях неэндокринной неоплазии. Частично это связано с патобиологическим разнообразием неэндокринной неоплазии и ее более агрессивным биологическим поведением ( Oberg et al., 2016 ). При эндокринной неоплазии, особенно при НЭО, определенные маркеры, разработанные на основе определенных соединений, секретируемых опухолью, могут повысить шансы обнаружения опухоли ( Oberg et al., 2016). Помимо традиционных биомаркеров, разработанных для выявления эндокринных злокачественных новообразований, в настоящее время значительный интерес вызывают такие области, как анализ транскриптов крови, циркулирующие опухолевые клетки (NetTest) и измерение miRNA, хотя, вероятно, существуют значительные ограничения перед их применением в общей клинической практике ( Модлин и др.,2016 ).