Статьи

ИЗВЕСТНЫЕ ФИЗИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕНЫ-2

эрионит (79)

Эрионит представляет собой волокнистый цеолит, волокна которого по размеру близки к волокнам асбеста. Цеолиты представляют собой кристаллические алюмосиликаты, первичные структуры которых представляют собой тетраэдры, состоящие из атомов кремния или алюминия, окруженных четырьмя атомами кислорода. Эти тетраэдры соединяются между собой кислородными мостиками и катионами, образуя упорядоченный трехмерный каркас. Хотя известно более 30 природных цеолитов, только четыре из них являются волокнистыми (шабазит, клиноптилолит, эрионит и морденит). Минералы цеолита встречаются в качестве основных компонентов многочисленных осадочных вулканических туфов, особенно там, где они отлагались и были изменены соленой озерной водой. Было зарегистрировано много сотен месторождений цеолитов в более чем 40 странах.

Природные цеолиты имеют множество коммерческих применений, большинство из которых основано на способности этих минералов избирательно поглощать молекулы из воздуха или жидкостей. Воздействие на человека может быть профессиональным или экологическим.

В отдаленных анатолийских деревнях в том же районе, где встречается эрионит, было зарегистрировано огромное превышение смертности из-за мезотелиомы плевры и брюшины как у мужчин, так и у женщин, что составляет от 71 до 88% смертей от рака и 35–51% всех смертей. . Рак легких также оказался чрезмерным. 25 Высокая заболеваемость мезотелиомой и раком легких объясняется присутствием эрионита в почве, дорожной пыли и строительных камнях деревень. 26, 27 Асбест не более распространен в эрионитных селах, чем в контрольных селах, где не было обнаружено избытка мезотелиомы.

Примечательно, что зарегистрированный рост числа мезотелиом в Швеции частично связан со случаями появления этого новообразования у турецких рабочих-мигрантов, которые, вероятно, подверглись воздействию эрионита в раннем возрасте в своей стране происхождения. 28

Поразительная предрасположенность к развитию мезотелиомы в результате воздействия эрионита была обнаружена в непропорционально высокой представленности определенных человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA) среди больных злокачественной мезотелиомой плевры (MPM) по сравнению с незатронутыми жителями села, а также по сравнению с референтным здоровым населением (доноры почки). Среди пациентов с МПМ антиген HLA-B41 присутствовал у 19,4% по сравнению с 0,8% сельских жителей и 1,7% доноров (отношение шансов [ОШ] 28,3 и 13,9 соответственно). HLA B-58 также был значительно выше (OR 8,6 и 8,5), как и HLA DR-16. Эти данные предполагают специфический риск для определенных генотипов и потенциальный инструмент скрининга для особого избегания волокнистых цеолитов. 29 Подобные исследования не проводились для групп населения, подвергшихся воздействию асбеста.

Гипотеза о том, что эрионит является возбудителем турецких мезотелиом и, следовательно, является канцерогеном для человека, была подтверждена экспериментальными данными. После ингаляционного воздействия и внутрибрюшинной и внутриплевральной инъекции эрионит вызывает появление мезотелиом брюшины и плевры у крыс и мышей. 12, 27, 30, 31 Было показано, что у крыс эрионит является наиболее сильным мезотелиоматогенным средством для плевры ( таблица 16.7 ).

Таблица 16.7

Сравнительное мезотелиоматогенное воздействие на плевру крыс эрионита и асбеста (крокидолита и хризотила) после инъекции в плевральную полость.

Демонстрация канцерогенного действия эрионита также имеет особое значение, учитывая большое количество и распространение природных волокнистых и неволокнистых цеолитов, их широкое промышленное использование, которое, как ожидается, будет расширяться, а также производство цеолитов для ряда промышленных применений (в качестве моющих средств и в качестве катализаторов в нефтехимической и нефтеперерабатывающей промышленности). Несколько лет назад в Болонском институте онкологии был начат систематический комплексный проект долгосрочных биоанализов канцерогенности природных и искусственных волокнистых и неволокнистых цеолитов.

Другие природные и искусственные минеральные волокна

Другие волокна включают (1) среди натуральных волокон волластонит (волокнистый силикат), аттапульгит (волокнистый силикат) и асбестоформные волокна, присутствующие в коммерческом тальке, и (2) среди искусственных волокон, стекловаты, минеральной ваты и шлаковой ваты (производимых путем продувки, центрифугирования и вытягивания расплавленной породы или шлака) и керамических волокон.

Данные о канцерогенности натуральных и искусственных волокон представляют большой общественный интерес из-за различных промышленных применений (подавляющее большинство в качестве заменителей асбеста). В настоящее время ежегодно производится более 5 млн тонн искусственных минеральных волокон на более чем 100 заводах, расположенных по всему миру. Изделия из стекловолокна составляют более 50% от общего объема.

Большая часть данных о канцерогенности получена в результате экспериментальных исследований и лишь в ограниченной степени — в результате эпидемиологических исследований. Экспериментальные биотесты на канцерогенность проводились на грызунах, в основном на крысах, а также на мышах и хомяках, которым материалы вводили путем ингаляции и/или внутриплевральной и внутрибрюшинной инъекции/имплантации. Данные о канцерогенности этих волокон были тщательно изучены. 2, 15, 27, 32, 33

Результаты эпидемиологических и экспериментальных исследований представлены в таблице 16.8 . Канцерогенность стекловолокна (стекловаты) заслуживает отдельного комментария. Этот материал был и остается наиболее широко используемым заменителем асбеста. Тем не менее, на основании имеющейся информации, как экспериментальной, так и эпидемиологической, следует разумно предположить, что стекловата является канцерогенной для человека. Международное агентство по исследованию рака заявило, что «по крайней мере 13 исследований демонстрируют биологически правдоподобное и статистически значимое увеличение заболеваемости раком легких и мезотелиомой у крыс и хомяков, подвергшихся воздействию стекловаты различными путями с использованием стандартных научных методов: внутриплевральная инъекция, внутриплевральная имплантация, внутрибрюшинная инъекция и интратрахеальная инстилляция». 34 Три эпидемиологических исследования рабочих, занятых на предприятиях по производству стекловолокна, одно в Канаде (один завод), 34 , одно в США (17 заводов), 35, 36 и одно в Европе (13 заводов), 37 позволяют сделать вывод о том, что волокна стекловаты играют роль в возникновении избыточного риска рака легких, наблюдаемого среди этих сотрудников. 38 Производство и использование стекловолокна должны регулироваться, и должны быть предприняты незамедлительные профилактические меры.

Таблица 16.8

Результаты долгосрочных биоанализов канцерогенности и эпидемиологических исследований природных (кроме асбеста и эрионита) и искусственных минеральных волокон.

Дакроновые сосудистые трансплантаты, хотя и обладают высокой онкогенностью у грызунов, лишь изредка вызывают ангиосаркомы и злокачественные фиброзные гистиоцитомы у людей. Поскольку за последние четыре десятилетия были введены тысячи таких трансплантатов, маловероятно, что они обладают одинаковой онкогенностью у разных видов. 39 Учитывая серьезные проблемы, для решения которых использовались трансплантаты, онкогенный риск допустим. Саркому следует учитывать при дифференциальной диагностике любого новообразования или тромбоэмболии, связанной с сосудистым протезом.

Неволокнистые дисперсные материалы

Неволокнистые частицы включают порошкообразный металлический кобальт и никель, а также кристаллический кремнезем. Частицы чистого металлического кобальта (размером от 3,5 х 3,5 мкм до 17 х 12 мкм) с большим количеством длинных узких частиц, порядка 10 х 4 мкм, и сгустков частиц размером до 100 х 100 мкм при введении в мышцы бедра, вызывают появление сарком (преимущественно рабдомиосарком) в месте инъекции. 40

Было показано, что после внутрибедренного или подкожного введения крысам частицы чистого металлического никеля диаметром от 2 до 50 мкм (с модой от 10 до 30 мкм) вызывают саркомы различных гистотипов примерно у 28% имплантированных животных. 8

Различные формы и препараты кристаллического кремнезема (кварц, кристобалит и тридимит) были проверены на канцерогенность. Кварц с размерами частиц в пределах вдыхаемого диапазона, вводимый крысам путем ингаляции или внутритрахеальных инстилляций, вызывает аденокарциному и плоскоклеточный рак легкого в 3 из 5 экспериментов. При введении в плевральную и брюшную полости кварц нескольких типов с частицами респирабельного диапазона приводил к злокачественным лимфомам грудной и брюшной полости, преимущественно гистиоцитарного типа. Кристобалит и тридимит с частицами респирабельного диапазона вызывали злокачественные лимфомы, преимущественно гистиоцитарного типа, при введении в плевральную полость. 27

Гелевые материалы

Два типа силиконового геля, используемые для протезов груди, были протестированы компанией Dow-Corning путем подкожной имплантации самцам и самкам крыс линии Sprague-Dawley. Опухоли, подавляющее большинство из которых представляют собой фибросаркомы, развивались в месте имплантации у 22–32% животных в обработанных группах. 41 Введение силиконовых гелей, используемых для грудных имплантатов, в брюшную полость восприимчивых линий мышей вызывает возникновение плазмоцитом брюшины. 42

Актуальность этих результатов для общественного здравоохранения может быть большой, учитывая, что силиконовые имплантаты широко использовались для протезов молочной железы. По данным Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), до 1995 года ежегодно имплантировалось 130 000 протезов груди из силиконового геля, и на сегодняшний день насчитывается около 2 миллионов имплантированных женщин. Из имплантированных протезов груди 85% предназначались для косметического увеличения; остальные были для реконструкции груди после мастэктомии. Имплантаты из силиконового геля также использовались для протезов яичек.

Хотя силиконовый гель заключен в силиконовую оболочку при использовании в протезах груди, есть убедительные доказательства того, что силиконовый гель иногда «кровоточит» через оболочку и, таким образом, может попасть в окружающие ткани и в другие отдаленные места тела. Таким образом, канцерогенный риск может быть не только локальным, но и отдаленным анатомическим очагом. Однако данных, подтверждающих эту возможность, нет. Снятие силиконовых протезов с рынка Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов было предсказано на основании неконтролируемых и эпизодических сообщений о волчаночноподобных заболеваниях, связанных с их использованием. Контролируемые проспективные анализы не смогли подтвердить эти утверждения, и Институт медицины после систематического расследования заявил, что нет никакой связи с заболеванием соединительной ткани. 43 В ходе этих исследований не было обнаружено ни избыточного саркомагенеза, ни канцерогенеза молочной железы.

Идти к:

Механизмы канцерогенеза

Было высказано предположение, что физические канцерогены вызывают рак с помощью некоторых физических механизмов, а не химической реакции. Такие физические механизмы рассматривались как простое неспецифическое раздражающее действие гипотетических поверхностных факторов на клетки, способное вызывать клеточную пролиферацию, отбор спонтанно возникающих трансформированных клонов и, наконец, неоплазии. В пользу этой точки зрения можно привести несколько наблюдений и соображений. Соотношение между длиной и диаметром волокон, по-видимому, имеет решающее значение для канцерогенности асбеста и искусственных минеральных волокон. 14, 33 Например, частота мезотелиомы плевры у крыс после однократной внутриплевральной имплантации колебалась от 0/28 до 20/29 и коррелировала с размером волокна, а не с физико-химическими свойствами: наиболее канцерогенными были волокна длиной > 8 мкм и < 1,5 мкм. мкм в диаметре. 44, 45 Форма имплантированных твердых и мягких материалов, таких как полимеры и металлические сплавы, также оказалась решающей в некоторых экспериментах: канцерогенные эффекты этих материалов максимальны, когда они имплантированы в виде целых дисков, и они, по-видимому, иногда уменьшаются. когда диски перфорированы или когда материал фрагментирован. Было высказано предположение, что фиброзная реакция, наблюдаемая вокруг имплантированных дисков, квадратов и пленок, будет «иммунологически защищать» трансформированные клоны, образующиеся в ядре капсулы при контакте с имплантатами, что способствует образованию опухолей. Физическая гипотеза исходит из предположения, что твердые канцерогены инертны.

Однако есть и другие факты, которые противоречат физической гипотезе как уникальному канцерогенному механизму физических канцерогенов и поддерживают возможный вклад химических механизмов. Многие пластиковые полимеры (наиболее характерный пример инертного материала), встроенные в ткани, подвергаются постепенному разрушению с разной скоростью, что указывает на некоторое химическое взаимодействие между ксенобиотическим материалом и биологическими субстратами. Вымывания микроколичеств растворимого материала из физических канцерогенов в организм может быть достаточно для трансформации клеток, находящихся в тесном контакте. Эффект перфорации не был подтвержден ни другими исследователями, ни нами в ходе канцерогенеза витального диска. Расхождение между этими экспериментальными результатами может быть объяснено различными условиями эксперимента в разных лабораториях (например, продолжительность экспериментов), особенно когда кто-то анализирует эксперименты, проведенные много лет назад, когда стандарты хороших лабораторных процедур, возможно, не были единообразными. Эффект фрагментации можно объяснить тем, что фрагменты или порошки после введения обычно имеют тенденцию образовывать в тканях компактную сферическую массу с меньшей поверхностью взаимодействия с биологическим субстратом, чем площадь поверхности диска. Таким образом, химический механизм не может быть отброшен. Недавние данные показали, что асбест (крокидолит и хризотил) сам по себе является мутагенным (Т. Хей, К. Уолдрен, личное сообщение). Кроме того, было продемонстрировано, что волокна хризотила обладают способностью вводить плазмидную ДНК в клетки и что эта ДНК способна функционировать как при репликации, так и при экспрессии генов. 46

Механизмы действия физических канцерогенов представляют собой не только научные загадки; они также имеют конкретные практические последствия: химический механизм подразумевает возможный мутагенный эффект и, следовательно, непороговую дозу. Поэтому это тема, которая заслуживает дальнейшего исследования.

Идти к:

Электромагнитные поля

Электромагнитные поля были предметом многочисленных споров. Недавние обширные исследования работников электроэнергетики показывают минимальное увеличение относительного риска опухолей головного мозга (1,12) и лейкемии (1,09) на 10 микроТесла лет воздействия, хотя оба риска имели 95% доверительный интервал (ДИ), который охватывал 1,0. 47

Метаанализ всех доступных исследований детской лейкемии, ни одно из которых не было индивидуально значимым, показал небольшое, но постоянное повышение ОШ связи лейкемии с воздействием магнитного поля в жилых помещениях. 48

Изучение воздействия электромагнитного поля во время беременности и после родов на заболеваемость острым лимфобластным лейкозом в возрасте до 14 лет было проведено ретроспективно путем опроса 640 матерей и 640 матерей контрольных детей. ОШ для использования электрического одеяла или наматрасника во время беременности составил 1,59, а в детстве — 2,75, оба с ДИ выше 1,0. Риск возрастал с увеличением количества часов просмотра телевизора, но, как ни парадоксально, это не было связано с обычным расстоянием от экрана. Подобные несоответствия существовали и в других множественных сравнениях. В сопутствующем исследовании измеренные магнитные поля частотой 60 Гц и кодирование категорий проводов не показали никакого эффекта.

Действительно, у тех, кто жил в домах с самой высокой категорией проводного кода, ОШ составлял 0,88 по сравнению с самой низкой категорией. Авторы из отдела эпидемиологии и генетики рака Национального института рака предупреждают, что эти противоречивые данные о жилых домах необходимо учитывать, прежде чем приписывать причинно-следственную связь наблюдаемым эффектам воздействия электромагнитных полей на домохозяйства. 49, 50

Используя другой подход, детей, больных раком, сравнивали с контрольной группой по измеренному воздействию магнитного поля от токов заземления, которые часто встречаются в домах с непрерывными металлическими сантехническими путями к другим домам. ОШ высокого магнитного воздействия составил 3,0 (ДИ 1,3–68) у детей, проживавших в одних и тех же домах на протяжении всего периода исследования, что свидетельствует о положительном эффекте. 51

Однако самое последнее и крупнейшее исследование не подтверждает это предположение. В Соединенном Королевстве 3838 случаев детского рака всех видов сравнивали с 7629 случайно выбранными контрольными группами того же возраста и пола. Со всеми были проведены интервью, а измерения электромагнитного поля проводились дома и часто в школе для 2226 совпавших пар. Для лимфобластного лейкоза, всех лейкозов, опухолей ЦНС и всех опухолей не было свидетельств более высокого среднего воздействия электромагнитных полей. 52

Лавина противоречивых данных означает, что эта противоречивая тема будет по-прежнему привлекать внимание, и очевидно, что вопрос причинно-следственной связи необходимо решить.

Идти к:

Выводы

Физический канцерогенез можно считать важной проблемой общественного здравоохранения, экономики и общества из-за широкого использования твердых неволокнистых и волокнистых промышленных материалов в общей и бытовой среде и на рабочем месте, а также частого и растущего использования ксенобиотических имплантатов в пластиковых, ортопедических, сосудистая, стоматологическая и другие виды хирургии.

Резкий канцерогенный эффект асбеста, имеющиеся данные о других экологических, промышленных и минеральных волокнах, ожидаемое появление новых типов волокнистых и неволокнистых материалов в окружающей среде и расширение использования аллопластической хирургии требуют более систематических и критических исследований. физического канцерогенеза. Когда такие исследования будут положительными, последующие меры контроля будут в основном превентивными. Точно так же и, возможно, более остро, разрешение спора об электромагнитных полях и онкогенезе ожидает окончательного критического исследования.

Идти к:

использованная литература

1.Тернер Ф. С. Саркомы в местах подкожной имплантации бакелитовых дисков у крыс. J Natl Cancer Inst. 1941 г.; 2:81 .2.Здравоохранение и социальные услуги: шестой ежегодный отчет о канцерогенах. Исследовательский Треугольник Парк, Северная Каролина; Национальная программа по токсикологии, Национальные институты наук об окружающей среде, 1991 г.3.Minardi F, Belpoggi F, Franch A, Maltoni C. La Cancerogenesi da Talco Grezzo контаминирован con amianto: primi risultati dei saggi sperimentali dell'Istituto di Oncologia di Bologna. In Recenti Progressi Nelle Conoscenze и Nel Controllo dei Tumori. Под редакцией Э. Триджиани, Г. Саммарко, Г. Лигуори, Д. Карретти, К. Мальтони. Болонья: Мондуцци, 1990, стр. 279.4.Nothdurft H. Die Experimentale Erzeugung von Sarkomen bei Ratten und Mausen durch Implantation von Rundscheiben aus Gold, Silber, Platin oder Elfenbein. Натурвиссеншафтен. 1955 год; 42:75 .5.Оппенгеймер Б.С., Оппенгеймер Э.Т., Данишевский И., Стаут А.П. Канцерогенное действие металлов на грызунов. Рак Рез. 1956 год; 16 :439. [ ПабМед ]6.Оппенгеймер Б.С., Оппенгеймер Э.Т., Данишевский И., Стаут А.П., Эйрих Ф.Р. Дальнейшие исследования полимеров как канцерогенных агентов у животных. Рак Рез. 1955 год; 15 :333. [ ПабМед ]7.Оппенгеймер Б.С., Оппенгеймер Э.Т., Стаут А.П., Данишевский И. Злокачественные опухоли, возникающие в результате внедрения пластмассы у грызунов. Наука. 1953 год; 118 :305. [ ПабМед ]8.Hueper WC. Экспериментальные исследования канцерогенеза металлов. IV. Рак, вызванный парентерально введенным металлическим никелем. J Natl Cancer Inst. 1955 год; 16:55 . [ ПабМед ]9.Мальтони С., Синибальди С. Канцерогенность акриловых смол (полиметилметакрилата), используемых в стоматологии. Долгосрочные биологические анализы на крысах Sprague-Dawley путем подкожной имплантации. Акта Онкол. 1982 год; 3:13 .10.Maltoni C, Sinibaldi C, Morisi L. Канцерогенность виталлия. Долгосрочные биологические анализы на крысах Sprague-Dawley и швейцарских мышах путем подкожной имплантации. Акта Онкол. 1980 г.; 1:11 .11.Мальтони С., Санти Л., Дель Гаудио А. Саркогенези дель sottocutaneo nel ratto da impianto di dischi di Teflon: локальные последовательности модификаций. Иль Канкро. 1964 год; 17 :531. [ ПабМед ]12.Maltoni C, Minardi F. Недавние результаты биоанализа канцерогенности волокон и других материалов в виде частиц. При непрофессиональном воздействии минеральных волокон. Под редакцией Э. Биньона, Дж. Пето, Р. Сараччи. Лион, 1989, стр. 46.13.Линч К.М., Смит В.А. Легочный асбестоз. III Рак легкого при асбестосиликозе. Am J Рак. 1935 год; 24:56 .14.Анналы Нью-Йоркской академии наук: Третья волна асбестовой болезни: воздействие асбеста на месте. Под редакцией П. Дж. Ландригана и Х. Каземи. Нью-Йорк: Нью-Йоркская академия наук, 1991.15.Международное агентство по изучению рака. Монографии по оценке канцерогенного риска химических веществ для человека. Асбест. Том. 14. Лион, 1977 год.16.Международная программа по химической безопасности. Асбест и другие природные минеральные волокна. Женева: Всемирная организация здравоохранения, 1986 г.17.Селикофф И.Дж., Ли Д.Х.К. Асбест и болезни. Нью-Йорк: академический; 1978 год.18.Maltoni C, Pinto C, Carnuccio R, Valenti D, Amaducci E. Мезотелиома после воздействия асбеста, используемого на железных дорогах: 122 итальянских случая. В «Выявление и контроль экологических и профессиональных заболеваний: опасности и риски химических веществ в нефтеперерабатывающей промышленности». Под редакцией Аптона, М. А. Мелмана. Принстон, Нью-Джерси: Princeton Scientific Publishing, 1994, стр. 635.19.Мальтони С., Пинто С., Карнуччо Р., Валенти Д. и др. Мезотелиомы после воздействия асбеста, используемого на железных дорогах: 130 случаев в Италии. мед лав. 1995 год; 86 : 461–477. [ ПабМед ]20.Maltoni C, Pinto C, Mobiglia A. Мезотелиома из-за асбеста, используемого на железных дорогах в Италии. В книге «Третья волна асбестовой болезни: воздействие асбеста на месте». Под редакцией П. Дж. Ландригана, Х. Каземи. Нью-Йорк: Нью-Йоркская академия наук, 1991, стр. 347.21.Мальтони С., Пинто С., Валенти Д., Карнуччо Р. и др. Мезотелиомы после воздействия асбеста, используемого на сахарных заводах: отчет о 12 итальянских случаях. мед лав. 1995 год; 86 : 478–483. [ ПабМед ]22.Maltoni C, Pinto C, Valenti D, Carnuccio R, Minardi F. Мезотелиомы после воздействия асбеста, используемого на сахарных заводах: отчет об 11 итальянских случаях. В «Выявление и контроль экологических и профессиональных заболеваний: опасности и риски химических веществ в нефтеперерабатывающей промышленности». Под редакцией Аптона, М. А. Мелмана. Принстон, Нью-Джерси: Princeton Scientific Publishing, 1994, стр. 629.23.Chiappino G, Venerandi I. Эрозия соединения в цементе amianto: una Importante Sorgente di inquinamento ambientale. мед лав. 1991 год; 82 : 99. [ ПабМед ]24.Каллен М.Р., Лопес-Каррильо Л., Алли Б., Пейс П.Е. и др. Хризотиловый асбест и здоровье в Зимбабве. Am J Ind Med. 1991 год; 19 :161. [ ПабМед ]25.Барис Б., Демир А.У., Шеху В., Каракока Ю. и др. Экологическое воздействие волокнистого цеолита (эрионита) и злокачественные опухоли, кроме мезотелиомы. J Environ Pathol Toxicol Oncol. 1996 год; 15 : 183–189. [ ПабМед ]26.Барис Ю.И., Сахин А.А., Оезесми М., Керсе Э. и соавт. Вспышка мезотелиомы плевры и хронического фиброзирующего плеврита в деревне Караин/Уэргеп в Анатолии. грудная клетка. 1978 год; 33 :181. [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ]27.Международное агентство по изучению рака. Монографии по оценке канцерогенного риска для человека. Силикаты и некоторые силикаты. Том. 42. Лион, 1987 год.28.Метинтас М., Хиллердал Г., Метинтас С. Злокачественная мезотелиома из-за воздействия эрионита в окружающей среде: наблюдение за когортой турецких эмигрантов. Евр Респир Дж. 1999; 13 : 523–526. [ ПабМед ]29.Karakoca Y, Emri S, Bagei T, Demir A. et al. Экологически индуцированная злокачественная мезотелиома плевры и распространение HLA в Турции. Int J Tuberc Lung Dis. 1998 год; 2 :1017–1022. [ ПабМед ]30.Maltoni C, Minardi F. Сравнительная эффективность асбеста и эрионита в развитии мезотелиомы после внутриплевральной и внутрибрюшинной инъекции крысам Sprague-Dawley. Акта Онкол. 1983 год; 4:69 .31.Maltoni C, Minardi F, Morisi L. Мезотелиомы плевры у крыс Sprague-Dawley с помощью эрионита: первые экспериментальные данные. Окружающая среда Рез. 1982 год; 29 :238. [ ПабМед ]32.Международное агентство по изучению рака. Монографии по оценке канцерогенного риска для человека. Искусственные минеральные волокна и радон. Том. 43. Лион, 1988 год.33.Инфанте П.Ф., Шуман Л.Д., Демент Дж., Хафф Дж. Стекловолокно и рак. Am J Ind Med. 1994 год; 26 :559. [ ПабМед ]34.Шеннон Х.С., Джеймисон Э., Джулиан Дж.А., Мьюир Д.К.Ф., Уолш С. Смертность рабочих, работающих со стекловолокном в Онтарио, — расширенное наблюдение. Энн Оккуп Хайг. 1987 год; 31 :657. [ ПабМед ]35.Enterline PE, Marsh GM, Henderson V, Callahan C. Обновление данных о смертности когорты американских рабочих, занимающихся производством искусственного минерального волокна. Энн Оккуп Хайг. 1987 год; 31 :625. [ ПабМед ]36.Марш Г.М., Enterline PE, Стоун Р.А., Хендерсон В.Л. Смертность среди когорты американских рабочих, занимающихся производством минеральных волокон: 1985 год. Дж Оккуп Мед. 1990 г.; 32 :594. [ ПабМед ]37.Симонато Л., Флетчер А.С., Черри Дж. В. и др. Международное агентство по изучению рака, историческое когортное исследование работников производства MMMMF в семи европейских странах: продолжение наблюдения. Энн Оккуп Хайг. 1987 год; 31 :603. [ ПабМед ]38.Долль Р. Симпозиум по MMMF, Копенгаген, октябрь 1986 г.: обзор и выводы. Энн Оккуп Хайг. 1987 год; 31 :805. [ ПабМед ]39.Weiss WM, Riles TS, Gourge TH, Mizrachi HH. Ангиосаркома на месте сосудистого протеза из дакрона: отчет о клиническом случае и обзор литературы. J Vasc Surg. 1991 год; 14 : 87–91. [ ПабМед ]40.Heath J C. Производство злокачественных опухолей кобальтом у крыс. Бр Дж Рак. 1956 год; 10 :668. [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ]41.Управление по контролю за продуктами и лекарствами. Анализ данных Dow-Corning относительно канцерогенности силиконовых гелей. Вашингтон, округ Колумбия, 1988 год.42.Поттер М., Моррисон С., Винер Ф., Занг К.К., Миллер Ф.В. Индукция плазмоцитом силиконовым гелем у генетически восприимчивых линий мышей. J Natl Cancer Inst. 1994 год; 86 :1058. [ ПабМед ]43.Институт медицины Нельсона Н. не находит связи между грудными имплантатами и болезнями. J Natl Cancer Inst. 1999 г.; 91 :1191. [ ПабМед ]44.Стэнтон М.Ф., Лейард М., Тегелло А., Миллер Э. и др. Отношение размера частиц к канцерогенности в асбесте am_phi_bole и других волокнистых минералах. J Natl Cancer Inst. 1981 год; 67 :965. [ ПабМед ]45.Стэнтон М.Ф., Лейард М., Тегерис А., Миллер Э. и др. Канцерогенность волокнистого стекла: плевральная реакция у крыс в зависимости от размера волокна. J Natl Cancer Inst. 1977 год; 58 :587. [ ПабМед ]46.Appel JD, Fasy TM, Kohtz DS, Kohtz JD, Johnson EM. Волокна асбеста опосредуют трансформацию клеток обезьян экзогенной плазмидной ДНК. Proc Natl Acad Sci US A. 1988; 85 :7670–7674. [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ]47.Хейфец Х., Гилберт Э.С., Суссман С.С. и соавт. Сравнительный анализ исследований магнитных полей и рака у работников электроэнергетики: исследования Франции, Канады и США. Оккупируйте Окружающая среда Мед. 1999 г.; 56 : 567–574. [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ]48.Вартенберг Д. Жилые магнитные поля и детская лейкемия: метаанализ. Am J Общественное здравоохранение. 1998 год; 88 : 1787–1994. [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ]49.Hatch EE, Linet MS, Kleinervian R A. et al. Связь острого лимфобластного лейкоза у детей с использованием электроприборов во время беременности и в детстве. Эпидемиология. 1998 год; 9 : 234–245. [ ПабМед ]50.Linet MS, Hatch EE, Kleinerman R A. et al. Бытовое воздействие магнитных полей и острый лимфобластный лейкоз у детей. N Engl J Med. 1997 год; 337 : 1–7. [ ПабМед ]51.Wertheimer N, Savitz DA, Leeper E. Рак у детей в связи с показателями магнитных полей от источников тока заземления. Электромагнетизм. 1995 год; 16 : 86–96. [ ПабМед ]52.Anonymous Воздействие магнитных полей промышленной частоты и риск развития рака у детей. Исследователи исследования рака детства в Великобритании. Ланцет. 1999 г.; 354 : 1918–1919.

Известные физические канцерогены

Твердые и мягкие материалы

В категорию твердых и мягких материалов входят металлы и металлические сплавы, синтетические изделия и другие природные материалы в виде дисков, квадратов, пленок и пенопластов. Исследования, проводимые в этой области, носят почти исключительно экспериментальный характер, и большинство из них выполнено на крысах путем внутритканевой имплантации, главным образом в подкожные ткани и реже в другие места. Эксперименты Минарди с коллегами, Оппенгеймера с коллегами и Нотдурфта на квадратах и ​​дисках из металлов и пластмасс являются классическими. 3–7 Другие ссылки см. в Hueper, 8 , Maltoni и Sinibaldi, 9 и Maltoni и коллеги. 10

Наиболее важные имеющиеся экспериментальные данные о канцерогенности этих материалов представлены в таблице 16.1 . Наблюдаемые опухоли возникают вокруг имплантатов и представляют собой саркомы разных типов: фибросаркомы ( рис. 16.1 ), рабдомиосаркомы ( рис. 16.2 ) и остеосаркомы.

Таблица 16.1

Твердые и мягкие материалы различной формы и размеров оказались канцерогенными при имплантации грызунам.

Рисунок 16.1

Фибросаркома вокруг имплантата перфорированного витального диска у самки крысы Sprague-Dawley. Окраска гематоксилином и эозином, исходное увеличение × 200.

Рисунок 16.2

Рабдомиосаркома вокруг имплантата интактного витального диска у самки крысы Sprague-Dawley. Окраска гематоксилином и эозином, исходное увеличение × 200.

Исследования последовательности изменений, происходящих в месте имплантации, для реконструкции гистогенеза сарком показали, что имплантированный материал индуцирует фиброзную реакцию, которая остается, по-видимому, неизменной в течение нескольких месяцев и даже может подвергаться гиалинизированию. Через несколько месяцев клетки более внутреннего слоя фиброзной капсулы, находящиеся в непосредственном контакте с имплантированным материалом, могут начать пролиферировать ( рис. 16.3 ), а затем развиться в саркомы. Эти изменения и их последовательность происходят независимо от природы имплантированного материала. 11

Рисунок 16.3

Клеточная пролиферация в фиброзной капсуле через 15 месяцев после имплантации интактного витального диска. Край полости, содержащей имплантат, представляет собой результат прямого контакта с диском. Самец крысы Sprague-Dawley. Окраска гематоксилином и эозином, (далее...)

Различные исследователи показали, что неповрежденные пленки из некоторых полимеров обладают более сильным канцерогенным действием, чем перфорированные пленки из того же полимера той же формы, и значительно сильнее, чем порошкообразные пленки. Другие исследователи, изучавшие другой материал, не смогли подтвердить столь специфическую связь между физической формой и канцерогенезом. При испытании виталлия в виде целых дисков, перфорированных дисков того же диаметра и толщины и фрагментов (в количестве, эквивалентном весу целых дисков) подтвержден эффект фрагментации, но не эффект перфорации; такие диски оказались столь же канцерогенными, как и целые диски ( табл. 16.2 ). 9, 10

Таблица 16.2

Результаты долгосрочных биоанализов канцерогенности виталлия в различных формах, имплантированных в подкожные ткани крыс Sprague-Dawley.

Широко применяются хирургические протезы из металлов, металлических сплавов и полимеров. В литературе сообщалось лишь о нескольких случаях сарком у человека вокруг хирургических имплантатов из металлов и пластмасс. 12 Более подробную информацию о потенциальных канцерогенных рисках хирургически имплантированных твердых и мягких материалов можно получить в результате запрограммированного долгосрочного наблюдения за имплантированными пациентами.

Волокна

Природные и искусственные минеральные волокна были исследованы эпидемиологическими и экспериментальными исследованиями на возможную онкогенность.

Асбест

Среди волокнистых материалов наибольшее внимание привлек асбест из-за его промышленной и коммерческой значимости (около 3000 применений) и его распространения в профессиональной и общей среде, а также из-за раннего выявления его патогенности и канцерогенности. Шесть волокнистых силикатов в настоящее время характеризуются как асбесты: волокнистый серпентиновый минерал хризотил (белый асбест) и амфиболы, актинолит, амозит, антофиллит, крокидолит (голубой асбест) и тремолит. Наиболее коммерчески важными минералами асбеста являются хризотил, амозит и крокидолит. Хризотил производится в самых больших количествах и наиболее широко используется и распространяется в окружающую среду. За последние несколько десятилетий во всем мире асбест добывался со скоростью от 3 до 8 миллионов тонн в год. Асбест в основном использовался для изоляции зданий, печей и труб, в бумажной промышленности, в морских и железнодорожных перевозках, а также в производстве сцеплений и тормозов. Его широкое использование для изоляции является основной причиной воздействия окружающей среды и труда.

Из-за большого производства, многочисленных применений и практической неразрушимости асбест можно считать вездесущим. Он присутствует на рабочих местах, в общей среде и в семейном окружении, куда его приносят подвергшиеся воздействию работники на одежде и волосах. Он содержится в воздухе, а следы минерала были обнаружены в воде (включая питьевую воду), в пищевых продуктах и ​​лекарствах, а также в различных потребительских товарах. Следующие категории работников должны считаться незащищенными: горняки и переработчики полезных ископаемых; производители изделий из асбеста; рабочие, которые ремонтируют, обслуживают и чистят конструкции и материалы, содержащие асбест; рабочие, работающие с отходами, изготовленными из асбеста или загрязненными им; а также рабочие и граждане, проживающие в среде, загрязненной асбестовыми волокнами.

Возможную связь между асбестом и раком впервые заподозрили в 1935 году. В том же году Линч и Смит описали карциному легкого у пациента с асбестозом (фиброз легких из-за вдыхания асбестовой пыли). 13 Канцерогенное действие асбестовых волокон разных типов на различные ткани и органы как человека, так и экспериментальных животных в настоящее время окончательно установлено большим количеством клинических, эпидемиологических и экспериментальных исследований. Имеется несколько всесторонних обзоров по канцерогенности асбеста. 14–17 _

Основной путь воздействия на человека – ингаляционный. На животных (главным образом на крысах, но также на мышах и хомяках) асбест испытывали при вдыхании, внутрибрюшинной, внутриплевральной и подкожной инъекции, а также при приеме внутрь. Опухоли, наблюдаемые после контакта с асбестовыми волокнами у людей и экспериментальных животных, перечислены в таблице 16.3 . Мезотелиома в различных ее локализациях (в основном плевры и брюшины) является опухолью, наиболее специфически связанной с асбестом как у людей, так и у животных ( рис. 16.4 и 16.5 ). Мезотелиомы у людей были обнаружены после профессионального, экологического и семейного воздействия.

Таблица 16.3

Опухоли, связанные с воздействием асбеста на людей и экспериментальных животных.

Рисунок 16.4

Тубулярная эпителиоморфная мезотелиома плевры у итальянского машиниста железной дороги. Окраска гематоксилином и эозином, исходное увеличение × 200.

Рисунок 16.5

Тубулярная эпителиоморфная мезотелиома брюшины самца крысы Sprague-Dawley, однократно введенного 25 мг канадского хризотила в 1 мл H 2 O. Окраска гематоксилином и эозином, исходное увеличение × 200.

Латентный период коррелированных с асбестом опухолей длительный. Как правило, опухоли начинают появляться через 20 лет после начала воздействия. У людей, подвергшихся воздействию асбеста, карциномам и мезотелиомам легких могут предшествовать фиброз легких и плевральные бляшки или они могут быть связаны с ними. Эти изменения представляют собой маркер воздействия асбеста, но возможная роль в естественном течении этих опухолей не доказана.

Число профессиональных групп, подверженных риску рака, связанного с асбестом, растет, и в последние годы также увеличивается заболеваемость раком, связанным с асбестом, в некоторых профессиональных категориях. Ярким примером новых групп риска с возрастающей частотой ассоциированных с асбестом опухолей является смертность от мезотелиомы среди рабочих, подвергавшихся воздействию асбеста на железных дорогах ( табл . 16.4 и рис. 16.6 ), 18–20 и среди рабочие сахарных заводов, подвергшиеся воздействию асбеста, используемого на этих заводах в качестве теплоизолятора ( таблица 16.5 ). 21, 22 Учитывая протяженность сети железных дорог во всем мире, есть основания предполагать, что заболеваемость раком, вызванным асбестом, среди железнодорожников может значительно возрасти.

Таблица 16.4

130 Случаи мезотелиомы в Италии из-за асбеста, используемого на железных дорогах: распределение в зависимости от категории населения, подвергшегося воздействию, и места неоплазии.

Рисунок 16.6

Распределение по пятилетнему периоду смерти 107 итальянских случаев мезотелиомы после воздействия асбеста, используемого на железных дорогах, показывающее постепенное увеличение смертности.

Таблица 16.5

12 Случаи мезотелиомы в Италии из-за асбеста, используемого на сахарных заводах: распределение в зависимости от категории населения, подвергшегося воздействию, и места неоплазии.

Также увеличивается число сообщений об асбестовых мезотелиомах из-за семейных контактов (см. Таблицы 16.4 , 16.5 ). Мезотелиомы из-за загрязнения окружающей среды асбестом могут стать серьезной проблемой. Сообщалось о трех случаях мезотелиомы у домохозяек, чьи дома и соседние здания имели крыши из гофрированного асбестоцемента, 23 который, как было показано, разрушался под воздействием атмосферной коррозии, высвобождая асбестовые волокна.

В экспериментальных системах различные асбестовые минералы (включая серпентиновый хризотил) проявляют аналогичную канцерогенную активность ( таблица 16.6 ). Имеются данные о том, что каждое из основных неопухолевых и неопластических заболеваний, связанных с асбестом у людей, вызывается всеми различными формами минерала, амфиболами, а также серпентином (хризотилом). 24

Таблица 16.6

Результаты долгосрочных биоанализов канцерогенности крыс Sprague-Dawley, которым вводили в брюшную полость различные минералы асбеста.

Распространение минералов асбеста в окружающей среде, количество людей, подвергающихся воздействию, и высокая степень канцерогенности этих материалов делают канцерогенность асбеста одной из основных мировых проблем общественного здравоохранения.

Холланд-Фрей Раковая медицина. 5-е издание.

Глава 16 Физические канцерогены (78)

Чезаре Мальтони , доктор медицины, Франко Минарди , доктор медицины, и Джеймс Ф. Холланд , доктор медицины.

В широком смысле термин «физические канцерогены» включает в себя широкий круг агентов: электромагнитные излучения различного рода, корпускулярные (альфа и бета) излучения, низкие и высокие температуры, механические травмы, твердые и гелеобразные материалы. Однако в более узком смысле этот термин обычно используется для определения твердых и гелевых материалов, нерастворимых или слаборастворимых в воде, которые способны вызывать рак. Как «физические канцерогены», так и «твердые канцерогены» широко используются в упрощенном виде для идентификации агентов, вызывающих рак, главным образом, если не исключительно, за счет их физических свойств и физических эффектов, а не за счет их химических свойств и действий, в отличие от «химические канцерогены». К физическим канцерогенам относятся твердые и мягкие материалы, волокнистые частицы, неволокнистые частицы и гелевые материалы.

Первая научная демонстрация канцерогенной способности физических агентов была сделана Тернером, обнаружившим, что бакелитовые диски, имплантированные крысам, провоцируют локальные фибросаркомы. 1 Ранее сообщалось об единичных случаях возникновения опухолей вокруг инородных тел (в том числе пуль военного времени).

Идентификация физических канцерогенов основана на эпидемиологических и/или экспериментальных данных. Экстраполяция экспериментальных результатов на человека улучшается за счет использования экспериментальных моделей, максимально приближенных к человеческим ситуациям. Экспериментальные внутритканевые вкладыши из металлических сплавов или пластмасс вполне могут воспроизводить ситуации, при которых аллогенные протезы хирургическим путем вживляются в организм человека; и наоборот, вдыхание твердых частиц может правильно воспроизвести воздействие на рабочих, работающих в пыльной производственной среде. В преамбуле ежегодных отчетов Национальной токсикологической программы США: утверждается, что (1) известные канцерогены — это «те вещества, для которых имеются достаточные доказательства канцерогенности в исследованиях на людях, чтобы указать на причинно-следственную связь между агентом и раком человека»; и (2) вещества, которые обоснованно считаются канцерогенными для человека, — это «вещества, для которых имеются ограниченные доказательства канцерогенности для людей и/или достаточные доказательства канцерогенности для экспериментальных животных»

(часть 3) Рост и заболеваемость раком в исследовании Million Women Study:

проспективная когорта и метаанализ проспективных исследований роста и общего риска рака (перевод с английского, 77)

Рисунок 5 показывает ОР на 10 см увеличения роста в зависимости от локализации рака у никогда не куривших и курящих в настоящее время (результаты у бывших курильщиков не поддаются интерпретации, поскольку они представляют собой гетерогенную группу с широким диапазоном времени, прошедшего с момента последнего курения). Состав раковых заболеваний различается в двух группах: как и ожидалось, более высокая доля женщин с раком легких и другими видами рака, связанными с курением, у нынешних курильщиков, чем у никогда не куривших. У никогда не куривших гетерогенность по локализации рака была значительно слабее (p=0,004), чем у курящих в настоящее время (p<0,0001).

Относительный риск (ОР) и 99% ДИ на увеличение роста на 10 см для всех выявленных случаев рака и случаев рака в 17 конкретных местах у никогда не куривших и курящих в настоящее время

Пунктирные линии представляют RR для общего рака. * RR скорректированы с учетом возраста, региона, социально-экономического статуса, потребления алкоголя, индекса массы тела, интенсивных физических упражнений, возраста наступления менархе, паритета и возраста первых родов.

Для рака, связанного с курением, ОР на 10 см роста был значительно ниже у курящих в настоящее время, чем у никогда не куривших (1,05 против 1,17, p для разницы = 0,0004;цифра 6). Напротив, для других определенных видов рака ОР, связанные с ростом, были одинаковыми у курящих и никогда не куривших, и близки к нашей оценке рака, связанного с курением, у никогда не куривших.

Открыть в отдельном окнеРисунок 6

Относительные риски (ОР) и 95% ДИ на увеличение роста на 10 см для возникновения рака, связанного с курением, и других уточненных видов рака у никогда не куривших и у курящих в настоящее время

* RR скорректированы с учетом возраста, региона, социально-экономического статуса, потребления алкоголя, индекса массы тела, интенсивных физических упражнений, возраста наступления менархе, паритета и возраста первых родов.

Опубликованные данные свидетельствуют о том, что курение в настоящее время не является сильным фактором риска развития колоректального рака , а число таких видов рака велико, поэтому мы провели анализ чувствительности с классификацией колоректального рака как не связанного с курением (т.е. как в последнем полном отчете о курение и рак доступны на IARC 11). Общая картина ОР оставалась сходной, с более низким риском рака, связанного с курением, по сравнению с другими видами рака у нынешних курильщиков, хотя разница между этими рисками была уменьшена (ОР на 10 см роста 1,02, 95% ДИ 0,97–1). ·06 у курящих и 1·10, 1·03–1·17 у никогда не куривших, р для разности=0,05); для других указанных видов рака риски оставались такими же, как и в нашем основном анализе (ОР 1,18, 1,14–1,22 у курящих в настоящее время и 1,19, 1,16–1,21 у никогда не куривших).

Поскольку рак молочной железы доминирует в наших выводах, мы повторили анализы, показанные на рис.отдельно для пяти наиболее распространенных видов рака в нашем исследовании: молочной железы, легких, толстой кишки, эндометрия и яичников, а также для остальных видов рака. В целом, мы не выявили значительной неоднородности по 12 факторам, которые мы показали, для этих локализаций рака (тест χ 2 на неоднородность, агрегированный по всем характеристикам: толстая кишка p = 0,7, легкие p = 0,2, молочная железа p = 0,3, эндометрий p = 0,5, яичник p = 0,2 , остальные раки p=0·2).

Поскольку в нашем исследовании не было сильных различий в зависимости от локализации рака, за исключением курильщиков, мы провели метаанализ опубликованных исследований риска всех видов рака, отмечая для каждого исследования долю нынешних курильщиков в исследуемой популяции. Рисунок 7 показывает детали нашего исследования вместе с десятью другими проспективными исследованиями которые опубликовали результаты таким образом, чтобы можно было оценить ОР общей заболеваемости или смертности от рака на 10 см увеличения роста. Охваченное население включает мужчин и женщин из Азии, Австралазии, Европы и Северной Америки, средний возраст которых составляет более трех десятилетий (с 1917 по 1946 год), а средний рост составляет более 24 см (от 155 до 179 см). Общее увеличение RR на 10 см роста составляет 1,14 (95% ДИ 1,13–1,15). Не было значительной гетерогенности между результатами исследований у мужчин ( I 2 для гетерогенности 0%, p=0,9) или между результатами исследований женщин ( I 2 для гетерогенности 31%, p=0,2), но была несколько более низкий RR, связанный с ростом, у мужчин, чем у женщин (1,10 против1·15, p для разницы <0·0001). Когда мы исключили результаты нашего исследования, суммарный ОР у женщин несколько снизился (суммарный ОР на 10 см роста 1,13, 95% ДИ 1,10–1,16; I 2 для неоднородности 25%; р=0 ). ·2), и больше не было существенной гетерогенности между исследованиями мужчин и женщин (р для разницы = 0,1). В наш метаанализ мы включили исследования смертности от рака, а также заболеваемости раком. Все исследования смертности, которые мы включили, предоставили RR с поправкой по крайней мере на один показатель социально-экономического статуса, что должно было свести к минимуму потенциальное смешение из-за связи во многих популяциях между социально-экономическим статусом и выживаемостью рака. 

Открыть в отдельном окнеРисунок 7

Метаанализ результатов проспективных исследований: специфичные для исследования и суммарные относительные риски (ОР) и 95% ДИ для всех видов рака на 10 см роста

Пунктирные линии представляют суммарные RR. НП=недоступно. *Средние годы рождения оценены по мере необходимости. † Включает 24% (мужчин) и 2% (женщин) курильщиков трубки или сигар. ‡ Средние точки категорий, используемые для оценки среднего роста в категориях роста. §Метод Чене и Томпсона  используется для оценки среднего роста в категориях роста.

Обсуждение

Мы выявили четкую и очень значимую тенденцию к увеличению риска рака с увеличением роста в этом крупном проспективном исследовании женщин из Великобритании с ОР для общего числа случаев рака 1,16 (99% ДИ 1,14–1,17) на каждые 10 см большая высота. Величина увеличения риска рака, связанного с ростом, была одинаковой для женщин разных лет рождения, из разных социально-экономических групп и в подгруппах, определяемых потреблением алкоголя, индексом массы тела, физической активностью, возрастом наступления менархе, паритетом, возрастом наступления первые роды, менопаузальный статус и использование оральных контрацептивов или заместительной гормональной терапии. Напротив, у нынешних курильщиков RR для общей заболеваемости раком на 10 см увеличения роста был ниже, чем у никогда не куривших, и это было в значительной степени связано с тем, что RR рака, связанного с ростом, у курильщиков был ниже для рака, связанного с курением, чем для других видов рака.

В это исследование было включено более 97 000 случаев рака. Каждая из 17 наиболее распространенных специфических локализаций, которые мы оценивали, включала 1000 или более видов рака, и вместе они составляли около 90% от общего числа случаев рака в нашей исследуемой популяции. Большинство предыдущих исследований имели ограниченную статистическую мощность для изучения риска рака в конкретном месте и, как правило, фокусировались на нескольких распространенных локализациях рака, и наши результаты для распространенных видов рака согласуются с их выводами.

Всех участников исследования регулярно связывали с записями центральных регистров NHS, и сведения о каждом случае рака и смерти кодировались до уведомления исследователей, что обеспечивало полное и недифференцированное установление заболеваемости раком во время последующего наблюдения. Женщины были классифицированы по росту, указанному при приеме на работу, а рост был измерен несколько лет спустя в выборке из чуть более 3700 женщин. Между самооценкой и измеренным ростом была отличная корреляция, согласующаяся с предыдущими результатами для роста и некоторых других антропометрических переменных в этой когорте. Тем не менее, мы скорректировали ошибку измерения и изменение роста с течением времени, используя средний измеренный рост в каждой категории для расчета RR на 10 см увеличения роста.

Как и ожидалось, средний рост женщин в этой популяции был немного больше, чем позже они родились и чем выше социально-экономический статус. Чтобы свести к минимуму потенциальное смешение этих и других факторов, имеющих отношение к раку, во всех анализах сравнивали женщин того же возраста, региона проживания, социально-экономической группы, возраста наступления менархе, паритета, возраста первых родов, индекса массы тела, физической активности, статуса курения. , и потребление алкоголя. Из-за большого размера этого исследования мы также смогли провести анализ подгрупп по 12 потенциальным смешанным факторам, в частности, по социально-экономическому статусу. Женщины в более высоких социально-экономических группах в среднем выше (Таблица 1), а социально-экономический статус связан с общей заболеваемостью раком  однако связь между ростом и риском развития рака была одинаковой для женщин с низким, средним и высоким социально-экономическим статусом. Как и в других исследованиях, которые могли скорректировать ряд потенциальных смешанных факторов, наши результаты показывают, что связь между ростом и риском рака не связана с другими известными факторами риска рака. 

Наши результаты показывают, что ОР рака, связанный с ростом, был ниже для рака, связанного с курением, чем для других видов рака, но только у курильщиков. В соответствии с нашими выводами Кабат и его коллеги сообщили, что заболеваемость раком легких в исследовании Women's Health Initiative показала более сильную связь с ростом у никогда не куривших, чем у нынешних или бывших курильщиков. В нашем тесте потенциальной модификации связанных с ростом рисков рака в зависимости от статуса курения использовалась мультипликативная модель. Однако в абсолютном выражении разница между нынешними и никогда не курившими в избыточной заболеваемости раком незначительна. Рак, связанный с курением, чаще встречается у курящих в настоящее время, чем у никогда не куривших, со стандартизированными по возрасту показателями заболеваемости 599 и 176 соответственно на 100 000 женщин в год в этой когорте. Предполагаемый избыточный стандартизованный по возрасту уровень заболеваемости раком, связанным с курением, на каждые 10 см роста составляет около 30 случаев на 100 000 женщин в год.

Мы не обнаружили других модификаций RR, связанных с ростом, по 11 другим факторам, которые мы оценивали, ни для общего рака, ни отдельно для пяти наиболее распространенных видов рака (молочной железы, легких, толстой кишки, эндометрия и яичников). Однако даже в нашем крупном исследовании у нас были ограниченные возможности для оценки влияния этих факторов на риск, связанный с ростом.

Было мало различий в связанных с ростом ОР в определенных местах рака у никогда не куривших, у которых влияние роста на риск рака не было изменено курением. В большинстве других исследований не проводилось прямых сравнений локализаций рака или между курильщиками и некурящими. В целом, исследования показали, что более высокие люди подвержены повышенному риску развития ряда видов рака с различными причинами, при этом ни один отдельный участок рака не был последовательно идентифицирован как не демонстрирующий никакой связи. 2 , 4 , 5 , 6 , 7 Наше обнаружение различий в связанном с ростом RR между курильщиками и никогда не курившими может дать объяснение некоторым сообщениям о несоответствиях в связанном с ростом риске рака, связанного с курением. 2

Наш метаанализ роста и общего риска рака показывает, что результаты очень согласуются в отношении заболеваемости и смертности, а также в популяциях из Европы, Северной Америки, Азии и Австралазии со средними годами рождения более 30 лет и со средним ростом в диапазоне от 155 см до 179 см. Женщины в этих исследованиях реже, чем мужчины, были курильщиками в настоящее время. и это может частично объяснить несколько более высокий RR, связанный с ростом, у женщин, чем у мужчин в нашем мета-анализе. Общий результат у женщин также сильно взвешен по результатам исследования «Миллион женщин», в котором была сделана поправка на ошибку измерения и проведена более обширная корректировка, чем в других исследованиях, оба из которых имели тенденцию к увеличению расчетного ОР. Как и в любом метаанализе опубликованных данных, наши результаты необходимо интерпретировать, зная, что другие исследования с соответствующими данными могли не публиковать свои результаты.

Сходство RR, связанного с ростом, для разных видов рака и в разных популяциях предполагает, что может быть задействован общий базовый механизм, возможно действующий в раннем возрасте.  Взрослый рост достигает своего максимума в возрасте от 20 до 30 лет. Различия в росте связаны с генетическими и экологическими влияниями, действующими в основном в первые 20 лет жизни или около того; Считается, что факторы окружающей среды, включая детское питание и инфекции, преобладают. Уровни гормонов, особенно факторов роста, таких как инсулиноподобные факторы роста (IGF), как в детстве, так и во взрослой жизни, могут иметь значение. Циркулирующие уровни IGF во взрослом и детском возрасте влияют на риск развития рака; Уровни IGF-I в детстве и подростковом возрасте тесно связаны с ростом скелета, а уровни во взрослом возрасте, хотя и менее сильно, связаны с ростом взрослого человека. Другая возможность заключается в том, что рост предсказывает риск рака, потому что у более высоких людей больше клеток (включая стволовые клетки) и, следовательно, больше возможностей для мутаций, ведущих к злокачественной трансформации.  Таким образом, рост может быть связан с риском развития рака за счет повышенного оборота клеток, опосредованного факторами роста, или за счет увеличения числа клеток.

Связь между ростом и риском рака может частично лежать в основе различий в заболеваемости раком между популяциями и изменениях заболеваемости раком с течением времени. Рост взрослого населения Европы увеличивался примерно на 1 см за десятилетие на протяжении 20 века. Таким образом, увеличение роста взрослого населения за последнее столетие могло привести к увеличению заболеваемости раком примерно на 10–15% по сравнению с ожидаемым, если бы рост населения оставался постоянным. Это предполагает, конечно, что влияние высоты не зависит от изменений других факторов риска.

Благодарности

Мы благодарим всех женщин, участвовавших в исследовании, сотрудников участвующих центров скрининга груди NHS, а также семейных врачей, практикующих медсестер и других сотрудников первичного звена за помощь в валидационных измерениях. Мы благодарим Гэри Уитлока за полезный вклад в рукопись.

Авторы

VB, BC, JG и GR внесли свой вклад в разработку концепции и дизайна исследования, а LW в сбор проверочных данных. DC, BC, JG, GR и VB внесли свой вклад в анализ и интерпретацию данных. JG подготовила отчет, который был критически пересмотрен с точки зрения важного интеллектуального содержания BC, GR и VB. Все авторы одобрили отчет.

(часть 2) Рост и заболеваемость раком в исследовании Million Women Study:

проспективная когорта и метаанализ проспективных исследований роста и общего риска рака (перевод с английского, 77)

статистический анализ

Мы использовали регрессионные модели Кокса для оценки относительных рисков (ОР) и доверительных интервалов в отношении роста при наборе, принимая достигнутый возраст в качестве базовой переменной времени. Мы разделили все анализы по возрасту при наборе (<52, 53–55, 56–58, 59–61, 62–64, ≥65 лет) и региону (десять регионов, охваченных десятью онкологическими регистрами) и при необходимости скорректировали для квинтилей социально-экономической группы (по шкале депривации Таунсенда 13 ), индекс массы тела (<22,5, 22,5–24,9, 25,0–27,4, 27,5–29,9, ≥30 кг/м 2), интенсивные физические нагрузки (реже одного раза в неделю, один раз в неделю или чаще), употребление алкоголя (нет, ≤2 единиц в неделю, ≥3 единиц в неделю), курение (никогда, в прошлом, в настоящее время 1–14 сигарет в день, в настоящее время ≥15 сигарет в день), возраст наступления менархе (<13, 13, ≥14 лет), паритет (0, 1–2, ≥3 доношенных беременностей) и возраст первых родов (<25, ≥25 лет). ). Мы выделили отсутствующие значения корректирующих переменных в отдельную категорию и провели анализ чувствительности, ограниченный женщинами с доступной информацией обо всех корректирующих переменных. Информация обо всех переменных была той, что была предоставлена ​​при приеме на работу.

Мы рассчитали RR на увеличение роста на 10 см как тенденцию для шести средних категорий, используя измеренный средний рост в каждой категории зарегистрированного роста. 14 Мы оценили неоднородность тенденций в RR между различными локализациями рака с помощью контрастного теста (χ 2 ) в соответствии с предположениями анализа выживаемости, что оценки в каждой локализации рака асимптотически нормально распределены и из-за цензурирования при первом диагнозе рака в любой локализации некоррелированы. (и что, следовательно, оценки для конкретных мест учитывают конкурирующие риски рака в других местах). 15

Там, где сравниваются две категории воздействия (как в тексте), даются общепринятые доверительные интервалы. Для анализа общего рака, когда сравниваются более двух категорий (как на рисунках), плавающие доверительные интервалы (FCI) оценивались путем обработки RR как плавающих абсолютных рисков (FAR). 16 , 17 Использование плавающих методов позволяет проводить достоверные сравнения между любыми двумя группами воздействия, даже если ни одна из них не является исходной группой. Все результаты представлены в тексте с 95% ДИ, но для анализа по локализации рака, когда оценивались множественные ОР, на рисунках приведены 99% ДИ.

Там, где мы представляем результаты в виде графиков, RR и соответствующие им FCI или CI представлены квадратами и линиями, площадь каждого квадрата обратно пропорциональна дисперсии логарифма соответствующего RR. Это показывает количество задействованной статистической информации.

Метаанализ

Мы выявили опубликованные проспективные исследования роста взрослых и риска тотального рака (заболеваемость или смертность) с помощью электронного поиска опубликованных работ (Medline и Embase, до апреля 2011 г.) с комбинациями поисковых терминов «рост», «размер тела», «антропометр*», «новообразования», «смертность» и «факторы риска», а также через цитируемые ссылки в указанных статьях. Мы не ограничивали наши поиски размером исследования, источником исследования, датой или языком публикации. Мы включили в наш метаанализ все выявленные исследования с опубликованными скорректированными по возрасту ОР и 95% ДИ для общего рака на 10 см увеличения роста или с достаточным количеством опубликованных данных, позволяющих оценить такие ОР. Данные были извлечены независимо двумя исследователями (JG и BJC). Там, где были опубликованы только категориальные результаты, в предположении линейности логарифмических RR и с оценкой суммарного тренда, полученной методом обобщенных наименьших квадратов. 19Мы объединили результаты для подгрупп общего рака (например, связанных с курением и других видов рака) методом наименьших квадратов с обратной дисперсией, где это необходимо. Для каждого исследования мы использовали наиболее полностью скорректированный доступный RR. RR для конкретного исследования были объединены, чтобы получить суммарные RR с весами, пропорциональными обратной величине дисперсии. Там, где средний год рождения исследуемой популяции не был указан, мы сделали оценку со средним возрастом и годом набора в исследование. При необходимости мы оценили средний рост исследуемой популяции, используя средний рост в пределах категорий и категориальное распределение роста в исследуемой популяции. Для всех анализов мы использовали Stata (версия 11.1).

Роль источника финансирования

Источники финансирования не повлияли на дизайн исследования, сбор, интерпретацию и анализ данных, подготовку этого отчета или решение о публикации. BJC, DC и JG имели доступ к необработанным данным для исследования. Соответствующий автор имел полный доступ ко всем данным и полную ответственность за решение о представлении для публикации.

Результаты

1 297 124 женщины, включенные в наш анализ, имели средний возраст при наборе 56,1 года (стандартное отклонение 4,9) и средний год рождения 1942 года. Медиана продолжительности наблюдения составила 9,4 года на одну женщину ( IQR 8,4–10,2 года), в общей сложности 11,7 миллионов человеко-лет, в течение которых было зарегистрировано 97 376 случаев рака.

Таблица 1показывает характеристики исследуемой популяции, включая измеренный рост, по шести категориям роста, указанным при наборе. Более высокие женщины, как правило, имели более высокий социально-экономический статус, пили больше алкоголя, были более активными, у них наступала менархе в более позднем возрасте, было меньше детей и рождался первый ребенок в более позднем возрасте, чем у более низких женщин. Более высокие женщины реже страдали ожирением или были курильщиками. Основываясь на росте, измеренном в проверочной выборке, средний рост в исследуемой популяции составил 160,9 см (стандартное отклонение 6,4).

Таблица 1

Исходные характеристики по росту и последующее наблюдение за заболевшим раком в исследовании Million Women Study

* Категории роста указаны при наборе, а средние значения измерены в случайно выбранной выборке.† Стандартизовано для распределения категорий роста, о котором сообщают сами, во всей нашей анализируемой популяции.

Общая заболеваемость раком росла с увеличением роста (Таблица 2). При сравнении женщин из самой высокой группы с женщинами из самой низкой группы (разница в 21 см: средний измеренный рост 174 см и 153 см) скорректированный ОР для общего числа случаев рака составил 1,37 (95% ДИ 1,33–1·). 42; р<0,0001). ОР общего рака составил 1,16 (1,14–1,17; p<0,0001) на 10 см увеличения роста (фигура 1).

Таблица 2

Относительные риски (RR) и 95% плавающие доверительные интервалы (FCI) для общей заболеваемости раком по категориям роста, указанным при наборе (средний измеренный рост)

Анализ стратифицирован по возрасту при наборе и региону с поправкой на социально-экономический статус, курение, употребление алкоголя, индекс массы тела, интенсивные физические нагрузки, возраст наступления менархе, паритет и возраст первых родов.

Относительные риски (RR) и 95% плавающие CI (FCI) для общего количества заболевших раком в зависимости от роста

ОР корректируются с учетом возраста, региона, социально-экономического статуса, курения, употребления алкоголя, индекса массы тела, интенсивных физических упражнений, возраста наступления менархе, паритета и возраста первых родов, и наносятся на график относительно среднего измеренного роста в каждой категории.

фигура 2 показывает RR на 10 см увеличения высоты для 17 отдельных участков рака, которые мы оценили, для всех других видов рака и для всего рака. Связанные с ростом ОР превышают 1,0 для 15 из 17 специфических локализаций и значительно увеличиваются для 10 специфических локализаций и для группы других и неуточненных видов рака: толстая кишка (ОР на 10 см роста 1,25, 95% ДИ 1,19–1,30), прямая кишка (1,14, 1,07–1,22), злокачественная меланома (1,32, 1,24–1,40), молочная железа (1,17, 1 ·15–1·19), эндометрий (1·19, 1·13–1·24), яичник (1·17, 1·11–1·23), почка (1·29, 1·19–1· 41), центральная нервная система (1,20, 1,12–1,29), неходжкинская лимфома (1,21, 1,14–1,29), лейкемия (1,26, 1,15–1, 38) и другие виды рака (1·15, 1·11–1·20). Для любой локализации рака не наблюдалось значительного снижения риска с увеличением роста. Существует неоднородность локализаций рака (контрастный тест χ2 [17 степеней свободы]=115·2; p<0,0001) в основном из-за более высокого, чем в среднем, увеличения риска рака толстой кишки и злокачественной меланомы с увеличением роста, а также более низкого, чем в среднем, риска рака легкого. На рак молочной железы приходится половина случаев рака в нашем исследовании, поэтому результаты по раку молочной железы доминируют над общими результатами. Однако общий ОР возникновения рака по отношению к росту существенно не изменился, когда мы исключили случаи рака молочной железы из нашего анализа (ОР на 10 см увеличения роста 1,15, 95% ДИ 1,13–1,16).

Относительные риски (ОР) и 99% ДИ на увеличение роста на 10 см для возникшего рака в 17 конкретных местах и ​​для общего рака

Пунктирная линия представляет RR на 10 см увеличения роста для общего рака. * RR скорректированы с учетом возраста, региона, социально-экономического статуса, курения, употребления алкоголя, индекса массы тела, интенсивных физических нагрузок, возраста наступления менархе, паритета и возраста первых родов.

Мы скорректировали наши результаты в фигура 1, фигура 2 И вТаблица 2 по возрасту, региону, социально-экономическому статусу, курению, употреблению алкоголя, индексу массы тела, физической активности, возрасту наступления менархе, паритету и возрасту первых родов.Таблица 3 показывает влияние корректировки с помощью потенциальных вмешивающихся переменных на ОР для общего рака на 10 см увеличения роста в анализе, ограниченном 1 087 489 женщинами с полной информацией обо всех переменных корректировки. По сравнению с риском с поправкой только на возраст и регион (ОР 1,14, 95% ДИ 1,13–1,15), дополнительная поправка по остальным факторам немного увеличивает ОР до 1,16 (1,15–1,1). 18).

Таблица 3

Относительные риски (ОР) и 95% ДИ на 10 см увеличения роста для общего числа случаев рака: влияние корректировки на различные факторы

Анализ ограничен 1 087 489 женщинами (81 797 больных раком) с информацией обо всех корректирующих переменных.

Рисунок 3 показывает RR для общего рака на 10 см увеличения роста и средний измеренный рост в подгруппах женщин, определяемых по году рождения, социально-экономическому статусу, статусу курения, потреблению алкоголя, индексу массы тела, физической активности, возрасту наступления менархе , паритет, возраст при рождении первого ребенка, менопаузальный статус и использование оральных контрацептивов и заместительной гормональной терапии. Как мы и ожидали, женщины, родившиеся до 1939 г., были ниже женщин, родившихся в 1946 г. или позже (средний измеренный рост 159,9 против 161,5 см), как и женщины из самого низкого по сравнению с самым высоким социально-экономическим терцилем (160,1 против 161,1 ). 4 см). Тем не менее, связанный с ростом ОР для общего рака существенно не различался ни по этим, ни по большинству других характеристик. Рисунок 4 показывает отсутствие различий в зависимости от социально-экономического статуса. Хотя риск общего рака несколько выше у женщин с самым низким терцилем социально-экономического статуса, структура риска в зависимости от роста одинакова для всех трех терцилей. Из 12 личностных характеристик, которые мы оценили, только статус курения существенно изменил размер RR, связанных с ростом (цифра 3). ОР на 10 см роста составил 1,19 (95% ДИ 1,17–1,21) у никогда не куривших, и только 1,11 (1,08–1,14) у нынешних курильщиков (p<0,0001). за неоднородность).

Относительные риски (ОР) и 99% ДИ на увеличение роста на 10 см для всех случаев рака по различным характеристикам при наборе

Пунктирная линия представляет RR на 10 см увеличения роста для всех женщин. * Стандартизировано по распределению роста, о котором сообщают сами, в каждой подгруппе всего исследуемого населения. † RR корректируются в соответствии с возрастом, регионом, социально-экономическим статусом, курением, употреблением алкоголя, индексом массы тела, тяжелыми физическими нагрузками, возрастом наступления менархе, паритетом и возрастом при рождении первого ребенка.

Относительные риски (RR) и 95% плавающие CI (FCI) для всех случаев рака в зависимости от роста и социально-экономического статуса

Исходная категория (RR=1·0) – женщины ростом менее 160 см из самой высокой социально-экономической группы. ОР корректируются по возрасту, региону, курению, употреблению алкоголя, индексу массы тела, интенсивным физическим нагрузкам, возрасту наступления менархе, паритету и возрасту первых родов. RR нанесены на график относительно среднего измеренного роста в каждой категории роста (<160 см, 160–165 см, 165–170 см, ≥170 см) в категориях социально-экономического положения.

Рост и заболеваемость раком в исследовании Million Women Study:

проспективная когорта и метаанализ проспективных исследований роста и общего риска рака (перевод с английского, 77)

Введение

Высокие люди подвержены повышенному риску заболеть раком. Сообщалось о повышении риска развития рака с увеличением роста взрослых для всех вместе взятых видов рака и для нескольких распространенных видов рака, таких как рак молочной железы, яичников, предстательной железы и толстой кишки. Однако данные ограничены в отношении случайного, а не смертельного заболевания и менее распространенных локализаций рака. Кроме того, неясно, в какой степени риски, связанные с ростом, варьируются в зависимости от локализации рака или как другие факторы, такие как курение и социально-экономический статус, влияют на эти ассоциации. Поскольку диапазон роста в данной популяции обычно узок, для надежной оценки риска требуется большое количество событий. Поэтому мы сообщаем здесь о связи между ростом и заболеваемостью раком в проспективном когортном исследовании более 1 миллиона женщин среднего возраста в Великобритании. Мы также провели метаанализ опубликованных результатов проспективных исследований взаимосвязи между ростом и общей заболеваемостью или смертностью от рака.

Методы

Участники

В период с 1996 по 2001 год 1,3 миллиона женщин среднего возраста, приглашенных для участия в программе скрининга молочной железы Национальной службы здравоохранения (NHS) Великобритании, заполнили анкету для набора в исследование «Миллион женщин», в которой, среди прочего, были заданы вопросы о социальных, демографических факторах и образе жизни. , включая текущий рост и вес. Женщинам, ответившим на анкету исследования в 2006–2007 годах, выборке, отобранной случайным образом (на основе дня рождения), в 2006–2009 годах было предложено измерить их рост семейным врачом: это сделали 3762 женщины. В этой проверочной выборке корреляция между измеренным и зарегистрированным ростом была превосходной (коэффициент корреляции Пирсона 0,88).

Протоколы исследований и анкеты см. на http://www.millionwomenstudy.org/

Все участники дали письменное согласие на участие в нашем исследовании, и было получено одобрение Комитета по этике исследований Оксфорда и Англии. Все участники исследования имеют уникальный номер NHS и автоматически отслеживаются на предмет смерти, эмиграции и регистрации рака через центральные регистры NHS с этим номером и другими идентифицирующими данными. Реестры регулярно предоставляют исследователям информацию о дате любого такого события у участников и кодируют основную причину смерти и локализацию рака в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (МКБ-10). 10 Последующее наблюдение завершено более чем для 99% участников исследования.

Процедуры

Нашими основными конечными точками были случай инвазивного рака в 17 отдельных местах с не менее чем 1000 случаев: рот и глотка (МКБ-10 C00-C14), пищевод (C15), желудок (C16), толстая кишка (C18), прямая кишка (C19-20). ), поджелудочная железа (С25), легкое (С34), злокачественная меланома (С43), молочная железа (С50), эндометрий (С54), яичник (С56), почка (С64), мочевой пузырь (С67), центральная нервная система (С70–72 , D32, 33, 42 и 43), неходжкинской лимфомы (С82-85), множественной миеломы (С90) и лейкемии (С91-95). Мы включили все другие инвазивные виды рака (остальные коды C по МКБ-10, за исключением немеланомного рака кожи [C44]) как «другие и неуточненные» виды рака.

Мы определили рак, связанный с курением, как рак, в отношении которого Международное агентство по изучению рака (IARC) пришло к выводу, что имеются достаточные доказательства канцерогенности для человека в связи с активным курением табака: локализаций, перечисленных выше, полости рта и глотки, пищевода, желудка, толстой кишки, поджелудочной железы, легких, муцинозных опухолей яичников, почек и миелоидного лейкоза (С92), а также печени (С22), гортани, полости носа и носовой полости синусы (С30-32), шейка матки (С53) и мочевыводящие пути, включая почечную лоханку и мочеточник (С65, 66, 68). При сравнении рака, связанного с курением, и других видов рака мы исключили из нашего анализа рак неточно определенной и неуточненной локализации, который может включать некоторые виды рака, связанные с курением (МКБ-10 C26, C39, C57, C76-80 и C95-96). и рак яичников (для значительной части которых гистологический подтип не был известен и которые могли включать муцинозные опухоли).

Рост сообщался участниками при наборе в футах и ​​дюймах и конвертировался в сантиметры для нашего анализа. Для анализа женщины были разделены на шесть категорий роста (<155 см [контрольная группа], 155–159,9 см, 160–164,9 см, 165–169,9 см, 170–174,9 см, и 175 см и выше); мы приняли средний рост в каждой из этих категорий за средний измеренный рост в этой категории в выборке, рост которой измерялся в 2006–2009 годах. Там, где это уместно, сообщается о среднем измеренном росте, стандартизированном для распределения роста, о котором сообщают сами, в пределах всего населения или соответствующей подгруппы.

Мы исключили женщин из нашего анализа, если у них был зарегистрирован любой тип рака, кроме немеланомного рака кожи (МКБ10 С44), и если у них не было достоверной информации о росте при наборе (включая небольшую долю, около 0,05% чей зарегистрированный рост был <120 см или >200 см). Для анализа, включающего рак эндометрия и/или шейки матки, мы исключали женщин, если они сообщали о гистерэктомии при приеме на работу или если их статус гистерэктомии был неизвестен; аналогичным образом, для анализа рака яичников мы исключили женщин, если они сообщили о двусторонней овариэктомии при поступлении на работу или если их статус овариэктомии был неизвестен.

Мы подсчитали количество человеко-лет от даты набора до даты первой регистрации рака (в любом месте), смерти или последней даты последующего наблюдения, в зависимости от того, что было раньше. Для анализа заболеваемости раком последняя дата наблюдения была 31 декабря 2008 г. для регионов Великобритании Восточной Англии и Юго-Запада; 30 июня 2008 г. для Оксфорда, Темзы, Уэст-Мидлендса и Северо-Запада (Мерси); и 31 декабря 2007 г. для Северного и Йоркширского, Трентского, Северо-Западного (Манчестер и Ланкашир) и Шотландского.

76

Рейтинг факторов риска рака молочной железы

Цель

Обновить и обобщить данные о факторах риска рака молочной железы.

Сводные исходные данные

Женщинам с высоким риском развития рака молочной железы доступны различные варианты, в том числе выжидательная тактика, профилактическая хирургия и химиопрофилактика. Становится все более важным точно оценить профиль риска пациента, чтобы убедиться, что соотношение затрат и результатов выбранного лечения является благоприятным.

Методы

Оценки относительного риска для задокументированных факторов риска были получены из основополагающих статей, указанных в предыдущих обзорах. Эти оценки были обновлены, где это уместно, данными из более поздних отчетов с использованием больших размеров выборки или метаанализом предыдущих исследований. Эти отчеты были выявлены в результате обзора базы данных Medline с 1992 по 2002 год.

Результаты

Факторы риска, получившие широкую огласку (употребление гормонов, употребление алкоголя, ожирение, отсутствие рождаемости), представляют относительно небольшой относительный риск рака молочной железы (<2). Факторы, связанные с наличием в анамнезе опухолевого заболевания или атипической гиперплазии, и факторы, связанные с генетической предрасположенностью, значительно влияют на риск рака молочной железы с относительным риском в диапазоне от 3 (для некоторых случаев положительного семейного анамнеза) до 200 (для женщин в пременопаузе с положительным результатом на РМЖ). мутация BRCA ).

Выводы

Для оценки индивидуального риска рака молочной железы потребуются более точные инструменты, основанные на методах молекулярной биологии, таких как анализ микрочипов.

Подсчитано, что у женщин, доживших до 85 лет, вероятность развития рака молочной железы составляет 1 к 9 в течение жизни. Однако эта степень риска неравномерно распределена среди населения. В то время как некоторые люди никогда не заболеют раком молочной железы, другие подвержены повышенному риску. Для этих женщин с высоким риском может быть рекомендовано агрессивное наблюдение и/или лечение. Вместо того, чтобы подвергаться длительным периодам наблюдения, некоторые женщины могут выбрать профилактическую овариэктомию или мастэктомию, чтобы снизить уровень риска. Совсем недавно, с результатами исследования NSABP P-01, что тамоксифен может снизить заболеваемость раком молочной железы почти на 50% у пациентов с высоким риском, 1некоторые женщины выбирают долгосрочное лечение тамоксифеном в качестве химиопрофилактической стратегии. Однако лечение тамоксифеном не лишено побочных эффектов и рисков. Помимо усугубления симптомов менопаузы, лечение тамоксифеном было связано с увеличением частоты легочной эмболии и рака эндометрия. Другие лекарства, которые появятся на горизонте в качестве потенциальных химиопрофилактических средств, несомненно, будут иметь свой спектр побочных эффектов. Таким образом, становится все более важным иметь возможность точно оценить профиль риска пациента, чтобы убедиться, что соотношение затрат и результатов выбранного лечения является благоприятным.

В этом обзоре будут обсуждаться факторы, которые, как было определено, увеличивают риск инвазивного рака молочной железы, а также будут рассмотрены различные модели, используемые в настоящее время для оценки аддитивных эффектов нескольких факторов риска. Также будут обсуждаться будущие возможности анализа рисков, основанные на новых методах взятия образцов ткани молочной железы и измерения аномалий на молекулярном уровне.

ДОКУМЕНТИРОВАННЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Документально подтвержденные факторы риска рака молочной железы показаны в Таблица 1, расположенные примерно в порядке относительного риска. Относительный риск означает риск для человека с положительным результатом на фактор по сравнению с риском для человека с отрицательным результатом на фактор. Относительный риск 1 указывает на отсутствие повышенного риска, тогда как относительный риск 10 указывает на 10-кратное увеличение риска.

Таблица 1. ФАКТОРЫ РИСКА РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

* Существуют разногласия по поводу того, является ли патологическая гиперплазия, обнаруженная в образцах биопсии молочной железы, прямым эквивалентом цитологической гиперплазии, обнаруженной в образцах, полученных с помощью FNA или аспирации соска.

† Begg 52 предположил, что эти относительные риски подвержены систематической ошибке при установлении и могут переоценивать истинный риск, связанный с мутациями зародышевой линии в генах BRCA.

Возраст

Одним из наиболее документированных факторов риска рака груди (и многих других видов рака) является возраст. Как видно вРисунок 1, заболеваемость раком молочной железы чрезвычайно низка до 30 лет (заболеваемость <25 случаев на 100 000), после чего она увеличивается линейно до 80 лет, достигая плато чуть менее 500 случаев на 100 000. 2 Если всех женщин моложе 65 лет сравнить с женщинами в возрасте 65 лет и старше, относительный риск рака молочной железы, связанный с пожилым возрастом, составит 5,8.

Рисунок 1. Заболеваемость раком молочной железы (на 100 000) в зависимости от возраста. (Данные взяты из Обзора статистики рака SEER, 1973–1997 гг. 2 )

Образ жизни и факторы окружающей среды

Широкая общественность проявляет большой интерес к факторам риска, которые могут находиться под непосредственным контролем человека, как в случае с курением сигарет и раком легких. Исследователи изучают захватывающий потенциал предотвращения рака путем изменения поведения или путем избегания канцерогенных агентов. Однако, в отличие от курения сигарет и рака легких, до сих пор не выявлено никаких факторов такого рода, оказывающих существенное влияние на риск развития рака молочной железы. Однако есть несколько факторов, которые имеют более ограниченный эффект.

Потребление алкоголя

Был предложен ряд механизмов, посредством которых потребление алкоголя может увеличить риск рака молочной железы. Предложенные механизмы варьировались от относительно специфических (стимулирование метаболизма канцерогенов, таких как ацетальдегид) до более глобальных (снижение эффективности репарации ДНК или снижение потребления защитных питательных веществ). 3 При этом документально подтвержденное влияние употребления алкоголя на заболеваемость раком молочной железы представляется скромным. Многочисленные исследования показали, что употребление одного напитка в день или меньше (примерно 12 г алкоголя) не оказывает существенного влияния на риск развития рака молочной железы. 4–6 Это было подтверждено метаанализом Ellison et al. соответствующих исследований, опубликованных в период с 1966 по 1999 год. 7В 42 отчетах, которые соответствовали критериям исследования, мета-анализ показал относительный риск 1,1 для лиц, употребляющих одну порцию алкоголя в день, 1,21 для лиц, употребляющих два напитка в день, и 1,4 для лиц, употребляющих три напитка в день, по сравнению с лица, не употреблявшие алкоголь. Из этих 42 исследований мало данных о влиянии более высоких доз алкоголя, но есть указания на то, что относительный риск не превышает 2 даже при очень высоких дозах (семь или восемь порций в день). Не было различий в относительном риске в зависимости от типа потребляемого алкоголя (вино, пиво или дистиллированные спиртные напитки).

Между исследованиями, рассмотренными в исследованиях Эллисона, существуют значительные различия, и в двух недавних отчетах было высказано предположение, что это может быть связано с результатами смешанных факторов. Вашон и др. изучили взаимодействие между потреблением алкоголя и семейным анамнезом в 426 семьях с раком молочной железы в разных поколениях. 8 Они обнаружили, что относительный риск, связанный с ежедневным употреблением алкоголя, составлял 2,45 у родственников первой степени родства пациентов с раком молочной железы и 1,27 у родственников второй степени родства, но только 0,99 у неродственных женщин, вступивших в брак с членами семьи. Эти результаты не были подтверждены в более позднем исследовании Ursin et al. 9Ройо-Бордонадо и др. сообщили, что относительный риск, связанный с употреблением алкоголя, был увеличен у людей с индексом массы тела (ИМТ) выше среднего. 

Индекс массы тела

В крупнейшем на сегодняшний день исследовании, изучающем взаимосвязь между ИМТ и индексом рака молочной железы, 570 000 норвежских женщин в возрасте от 30 до 69 лет были взвешены и измерены, а затем от 6 до 18 лет наблюдались в отношении заболеваемости и исходов рака молочной железы. 11ИМТ рассчитывали по измерениям роста и веса как вес, деленный на рост в квадрате (индекс Кетле). Субъекты были разделены на квинтили на основе ИМТ, и сравнения были сделаны между самым высоким и самым низким квинтилем в каждой 5-летней возрастной группе (30–34, 35–39 и т. д.). У женщин в пременопаузе ИМТ не был фактором риска заболеваемости раком молочной железы и, возможно, даже играл незначительную защитную роль. Однако у женщин в постменопаузе относительный риск заболеваемости раком молочной железы в самом высоком и самом низком квинтиле ИМТ составлял 1,1 у женщин в возрасте от 55 до 59 лет, 1,18 у женщин в возрасте от 60 до 64 лет и 1,22 у женщин в возрасте от 65 до 69 лет.

Неудивительно, что высокий ИМТ должен быть, по крайней мере, незначительным фактором риска рака груди в этой возрастной группе, поскольку жировая ткань является важным внегонадным источником биодоступных эстрогенов у женщин в постменопаузе.  Воздействие этих эстрогенов в постменопаузе увеличивает сроки, в течение которых они могут влиять как на возникновение, так и на развитие рака молочной железы.  Кроме того, несколько исследований показывают, что высокий ИМТ связан с повышенным уровнем инсулина и инсулиноподобных факторов роста, которые связаны с повышенным риском рака молочной железы. Это имеет особое значение для женщин в пери- и постменопаузе, поскольку накопление жира в организме в этой возрастной группе обычно происходит в области живота, а абдоминальное ожирение тесно связано с гиперинсулинемией, фактором риска рака молочной железы. 

Заместительная гормональная терапия

По состоянию на 1995 год почти 40% женщин в постменопаузе в США использовали заместительную гормональную терапию (ЗГТ) для контроля симптомов менопаузы и профилактики остеопороза.  Хотя ЗГТ была впервые рекомендована при симптомах менопаузы в начале 1970-х годов , почти 20 лет спустя начали появляться тревожные сообщения, связывающие ЗГТ с повышенной заболеваемостью раком молочной железы.  До публикации данных Инициативы по охране здоровья женщин (WHI) самым крупным исследованием по этому вопросу был метаанализ 51 эпидемиологического исследования, проведенный Совместной группой по гормональным факторам при раке молочной железы, опубликованный в 1997 г. В этом анализе учитывались данные 52 705 женщин с раком молочной железы и 108 411 женщин без рака молочной железы. Для текущих пользователей ЗГТ или для тех, кто прекратил использование от 1 до 4 лет назад, риск развития рака молочной железы увеличивался с каждым годом использования, демонстрируя относительный риск 1,35 после 5 или более лет использования. Это исследование не обнаружило различий в относительном риске в зависимости от типа используемой гормональной терапии (эстроген против эстрогена и прогестерона). Хотя эти данные были убедительными, они основывались на эпидемиологических данных. Многие считали, что окончательный ответ на вопрос о том, как ЗГТ влияет на риск рака молочной железы, будет получен, когда будут обнародованы результаты WHI.

WHI — это крупное межведомственное исследование, в котором приняли участие более 16 000 женщин в постменопаузе в возрасте от 50 до 79 лет для проспективной оценки рисков и преимуществ ЗГТ с использованием наиболее часто назначаемой формы эстрогена плюс прогестерона или только эстрогена. В июле 2002 года Национальные институты здравоохранения внезапно приостановили исследование группы эстрогенов и прогестерона, поскольку промежуточный анализ данных показал, что риски продолжения ЗГТ перевешивают преимущества. В дополнение к ожидаемому увеличению риска инсульта у женщин в этой группе исследования также было обнаружено неожиданное увеличение риска ишемической болезни сердца. Важно отметить, что это крупномасштабное проспективное исследование продемонстрировало увеличение риска рака молочной железы на 26% за 5-летний период. Это полностью согласуется с результатами более раннего метаанализа эпидемиологических исследований.

Важно отметить, что оба исследования показывают, что повышенный риск рака молочной железы наблюдается только у тех, кто в настоящее время или недавно принимал ЗГТ. Среди пользователей, прекративших ЗГТ более 5 лет назад, риск не выше, чем у тех, кто никогда не принимал ЗГТ. Также представляет интерес недавнее исследование Ursin et al. 9 обнаружили, что риск, связанный с ЗГТ, не увеличивался в зависимости от ИМТ, употребления алкоголя, паритета, доброкачественных заболеваний молочной железы в анамнезе или семейного анамнеза рака молочной железы.

Текущие статистические данные о влиянии ЗГТ на риск рака молочной железы применимы только к схемам эстроген плюс прогестерон. В то время как эпидемиологические исследования показывают, что эстроген сам по себе может также увеличить риск рака молочной железы, это не было очевидно в исследовании WHI, и в настоящее время разрешено продолжение исследования только эстрогена.

Радиационное воздействие

Хотя большая часть наших ранних знаний о канцерогенных эффектах радиационного воздействия на человеческую популяцию была получена из исследований выживших после атомной бомбардировки,  терапевтическое радиационное воздействие для мониторинга или лечения заболеваний в настоящее время является наиболее важной причиной радиационно-индуцированного канцерогенеза. Исследования Boice et al. с участием больных туберкулезом документально подтвердили, что множественные рентгеноскопии являются значительным фактором риска развития рака молочной железы.  В обновленной версии 1991 года заболеваемость раком молочной железы была сведена в таблицу для 2573 женщин, которые были обследованы с помощью рентгеноскопии в среднем 88 раз во время лечения туберкулеза и за которыми наблюдали в среднем 30 лет. Экстраполируя данные, собранные в этой популяции, относительный риск радиационного облучения в 1 Гр при латентном периоде в 10 лет оценивается в 1,61. Они обнаружили, что более молодые женщины подвергались более высокому риску, чем пожилые женщины, и что повышенный риск рака молочной железы, начавшийся через 10–15 лет после первоначального воздействия, оставался высоким на протяжении всей жизни женщины.

Риск рака молочной железы также повышен у женщин, получающих лучевую терапию на область грудной клетки для лечения лимфомы Ходжкина, особенно у женщин, получающих лечение с момента полового созревания до 30 лет . латентный период (примерно 15 лет), но возникающие в результате раковые заболевания все же часто возникают у женщин, которые еще не начали регулярный маммографический скрининг. Клемонс и др. проанализировали 17 опубликованных исследований, посвященных заболеваемости раком молочной железы у выживших после болезни Ходжкина. Они обнаружили средний относительный риск 5,2 (диапазон 1,4–33, плюс значение выброса 75,3) при среднем латентном периоде 14 лет (диапазон 5–15,1).

Репродуктивные факторы

Бринтон и др. изучила взаимосвязь между репродуктивными факторами и риском рака молочной железы в серии исследований с участием субъектов Демонстрационного проекта по обнаружению рака молочной железы. Это была многоцентровая программа скрининга рака молочной железы, в которой приняли участие более 280 000 женщин в 29 центрах. Информация о репродуктивных переменных (время наступления менархе и менопаузы, количество и время рождения детей) была получена в ходе домашних интервью, проведенных обученными медсестрами-интервьюерами. В конечном итоге данные случай-контроль были получены от 2908 пациентов с раком молочной железы и 3180 контрольных пациентов, соответствующих по этнической принадлежности и возрасту.

Эти данные показали, что у женщин, у которых менструация началась до 12 лет, относительный риск развития инвазивного рака молочной железы составлял 1,3 по сравнению с теми, у кого менструация началась после 15 лет . до 55 лет или позже относительный риск составил 1,22 по сравнению с теми, у кого наступила менопауза до 45 лет. Это несколько ниже, чем относительный риск 1,5, о котором сообщалось в более раннем исследовании Trichopoulos et al. Основываясь на таких данных, Фогель предположил, что риск рака молочной железы, связанный с этими гинекологическими переменными, является простой функцией количества овуляторных менструальных циклов, которым женщина подвергается в течение своей жизни. В поддержку этой идеи было замечено, что женщины, у которых оба яичника были удалены до 40 лет, демонстрируют снижение риска на 45% по сравнению с женщинами, у которых естественная менопауза наступила в возрасте от 50 до 54 лет. 

Исследования Бринтона также продемонстрировали, что риск рака груди увеличивается, если женщина не рожала или впервые родила живого ребенка в возрасте до 30 лет. По сравнению с женщиной, родившей первого живого ребенка в возрасте до 20 лет, относительный риск для нерожавшей женщины был 1,67, а риск для женщины, рожавшей в возрасте 30 лет или позже, составил 2,23. Это согласуется с более поздней работой Уайта, которая оценила относительный риск в 1,9 как для нерожавших женщин, так и для рожавших в возрасте 30 лет или позже.  Исследование Бринтона также показало отсутствие защитного эффекта от раннего беременность, если она не была доношена до срока. Это может быть связано с дифференцировкой клеток, которая происходит в молочной железе во время последней части первой доношенной беременности женщины и последующей лактации. Шарп предположил, что эпителиальные стволовые клетки могут быть менее восприимчивы к канцерогенезу после этой окончательной эпителиальной дифференцировки. 

Предшествующая история опухолевых заболеваний или гиперплазии груди

Лица, у которых в анамнезе была инвазивная карцинома, карцинома in situ или атипичная гиперплазия молочной железы, могут иметь значительно повышенный риск развития инвазивной карциномы молочной железы в будущем. Большинство врачей предпочитают вести таких женщин консервативно под тщательным наблюдением, хотя некоторые женщины с очень высоким риском могут выбрать профилактическую мастэктомию.

Инвазивная протоковая карцинома

Хэнки и др. 33 зафиксировали заболеваемость вторичным раком у 27 275 пациентов с первичным раком молочной железы и обнаружили, что среднегодовая заболеваемость вторичным раком составляет 0,7%. Это согласуется с исследованием Rosen et al., 34 , которые обнаружили, что среднегодовая заболеваемость вторичным раком составляет 0,8% в год. Это контрастирует со средней заболеваемостью раком груди примерно 0,11% в год среди населения в целом. 

Дольковая карцинома на месте

Дольковая карцинома in situ (LCIS) всегда представляла собой дилемму лечения для врачей. Хотя это признанный фактор риска развития инвазивной карциномы, сам по себе он не является прединвазивным состоянием. Повышенный риск распространяется на всю ткань молочной железы, а не только на область первоначального поражения или на ипсилатеральную грудь. Кроме того, последующее инвазивное поражение, скорее всего, будет протокового происхождения, а не лобулярного. Таким образом, ограниченная операция по иссечению поражения не имеет терапевтической ценности, равно как и нет пользы от более обширной биопсии пациента для выявления дополнительных поражений LCIS. В обзоре четырех исследований, опубликованном Стайбо и Вудом, частота инвазивной карциномы (ипсилатеральной и контралатеральной), зарегистрированной у пациентов с предыдущим диагнозом LCIS, варьировала от 7% до 36% (медиана 33%) в течение периода наблюдения от 17 до 24 лет (медиана 18,5 лет). Это означает приблизительный годовой уровень заболеваемости 1,8% и относительный риск 16,4 по сравнению с лицами, не имевшими в анамнезе LCIS.

Протоковая карцинома на месте

В отличие от LCIS, протоковая карцинома in situ (DCIS) является преинвазивным поражением, поэтому неудивительно, что диагноз DCIS связан с повышенным риском инвазивной карциномы. Основополагающее исследование Page et al. наблюдали за женщинами с DCIS, получавшими только биопсию, и сообщили о 28% случаев инвазивной карциномы при среднем периоде наблюдения 15 лет. Это означает ежегодную заболеваемость 1,9% и относительный риск 17,3.

Гиперплазия

Эпителиальная гиперплазия (обычная или типичная) характеризуется увеличением количества нормальных эпителиальных клеток в нормальном расположении относительно базальной мембраны. Атипичная гиперплазия характеризуется клетками, которые приобрели некоторые неопластические характеристики DCIS. Как обычная гиперплазия, так и атипичная гиперплазия, подтвержденная гистологическим анализом образцов биопсии, связаны с повышенным относительным риском инвазивного рака молочной железы, что документировано в исследовании 1985 года, проведенном Dupont et al. В этом исследовании была повторно оценена биопсия молочной железы у 1925 пациентов с пролиферативным заболеванием (гиперплазией) и 1378 пациентов с непролиферативным доброкачественным заболеванием молочной железы, за которыми наблюдали в среднем 17 лет. По сравнению с пациентами без гиперплазии, они обнаружили, что относительный риск инвазивного рака молочной железы составлял 1,9 у пациенток с ранней гиперплазией, 5,3 у пациенток с атипичной гиперплазией и 11 у пациенток с атипичной гиперплазией с положительным семейным анамнезом (мать, сестра или дочь) с раком молочной железы.

Связь между наличием атипичных клеток и риском рака молочной железы также была продемонстрирована в цитологических исследованиях. Фабиан и др. 41выполнили рандомизированную периареолярную тонкоигольную аспирационную цитологию у 480 женщин, которые были отнесены к группе высокого риска на основании семейного анамнеза рака молочной железы, предшествующей предраковой биопсии или предшествующего инвазивного рака. Предполагаемый риск развития рака в будущем был рассчитан с использованием модели Гейла (см. ниже), и женщины были классифицированы как имеющие риск по Гейлу выше медианы или риск Гейла ниже медианы. На каждую грудь выполняли от восьми до десяти аспираций, и аспираты объединяли для анализа. Образцы классифицировали как непролиферативные, пролиферативные или пролиферативные с атипией. При среднем сроке наблюдения 45 мес. женщины с риском по Gail выше среднего и признаками пролиферации с атипией имели пятикратно повышенный риск развития рака молочной железы по сравнению с женщинами с риском по Gail выше среднего, но без признаков пролиферации с атипией. Женщины с риском Gail ниже медианы и отсутствием признаков пролиферации с атипией не имели случаев рака молочной железы в этот период времени.

Аналогичные результаты были получены с цитологическими образцами, полученными из аспирата жидкости из сосков (NAF). Ренш и др. 42 выполнили аспирацию сосков у 2343 женщин, за которыми впоследствии наблюдали в среднем 12,7 лет. По сравнению с женщинами, у которых жидкость не брали, относительный риск развития рака составил 2,5 у женщин с гиперплазией, 4,9 у женщин с атипичной гиперплазией и 18,1 у женщин с атипичной гиперплазией и у родственников первой степени родства с раком молочной железы.

Анализ NAF привлек повышенный интерес в связи с недавним введением протокового лаважа. Этот метод был разработан для решения ранее возникших проблем с получением достаточно большого образца клеток при простой аспирации соска. При протоковом лаваже в отверстия протоков у соска вводят катетер с двумя портами (один для инфузии, другой для аспирации). В проток вводят солевой раствор для промывания клеток, которые затем аспирируют в камеру для сбора. Исследование Дули и соавт. сообщили, что адекватный материал для анализа был получен от 78% субъектов, использующих протоковый лаваж, по сравнению только с 27% субъектов, использующих аспирацию из сосков. Кроме того, протоковый лаваж собрал значительно больше клеток (в среднем 13 500 эпителиальных клеток на проток против 120 на грудь при аспирации из соска). Хотя это очень многообещающе, все еще есть важные вопросы, на которые нужно ответить о полезности этого метода. Например, каковы клинические последствия отрицательных результатов промывания протоков у женщины из группы высокого риска? Следует ли такой женщине отговаривать прием тамоксифена в качестве химиопрофилактического средства из-за этих результатов? До тех пор, пока не будут даны ответы на эти вопросы, промывание протоков не рекомендуется в качестве метода скрининга и не должно рассматриваться как замена рутинной скрининговой маммографии.

Существуют разногласия по поводу того, эквивалентна ли атипическая гиперплазия, обнаруженная гистологически в образцах биопсии, пролиферации с атипией, обнаруженной в цитологических образцах. Можно предположить, что сообщаемое увеличение риска развития рака, связанное с атипичной пролиферацией клеток, весьма сходно как для гистологического, так и для цитологического подходов (в 4-5 раз), и что положительный семейный анамнез оказывает сходное влияние на увеличение этого риска. Рис. 2). Это подтверждается результатами King et al., которые сообщили о значительной корреляции между гистологической и цитологической атипической гиперплазией в случаях со злокачественным новообразованием. 

Рисунок 2. Повышение относительного риска рака молочной железы у женщин с подтвержденной биопсией обычной протоковой гиперплазией (UDH), цитологической пролиферацией в аспирационной жидкости соска (NAF), подтвержденной биопсией атипичной протоковой гиперплазией (ADH), цитологической пролиферацией с атипией в NAF или тонкой -игольная аспирационная биопсия, АДГ с положительным семейным анамнезом и цитологической пролиферацией с атипией (NAF) и положительным семейным анамнезом.

Генетический фон

Генетическая предрасположенность является одним из наиболее интересных с точки зрения интеллекта факторов, связанных с повышенным риском развития рака молочной железы. Растущая база знаний о фундаментальных изменениях в структуре и экспрессии генов, связанных с онкогенезом, предполагает, что модели риска могут быть точно определены для каждого человека. Генетическая предрасположенность отражается примерно у 20% больных раком молочной железы, у которых есть положительный семейный анамнез рака молочной железы, и выявляется более конкретно у 5% пациентов, у которых была идентифицирована специфическая мутация зародышевой линии. 

История семьи

Случай семейного рака молочной железы был впервые описан более 135 лет назад, и многие последующие исследования пытались определить уровни риска, связанные с различной степенью положительного семейного анамнеза. Все такие исследования, опубликованные между 1966 и 1996 годами, были систематически рассмотрены и подвергнуты метаанализу Pharoah et al. в 1997 г. Они выявили 52 исследования случай-контроль и 22 когортных исследования, которые количественно оценивали риск, связанный с семейным анамнезом рака молочной железы. Как и предполагалось на основании более ранних исследований, они обнаружили, что степень риска зависит от типа пораженного родственника (первой или второй степени), возраста, в котором у родственника развился рак, и количества пораженных родственников. По сравнению с лицами, не имевшими семейного анамнеза рака молочной железы, они оценили относительный риск 1,8, связанный с родственницей первой степени родства, у которой развился рак молочной железы в возрасте 50 лет и старше, по сравнению с относительным риском 3,3 для родственницы первой степени родства, у которой рак молочной железы развился в возрасте до 50 лет. Относительный риск, связанный с наличием родственника второй степени родства с раком молочной железы, составлял 1,5. Если были затронуты два родственника первой степени родства (например, мать и дочь), относительный риск составлял 3,6.

Специфические мутации зародышевой линии, связанные с раком молочной железы

Гены BRCA1 и BRCA2 связаны с наследственной предрасположенностью к раку груди и яичников. Первоначальные исследования показали, что повышенный риск для носителей мутаций BRCA был очень высоким, при этом ожидаемая заболеваемость раком в течение жизни приближалась к 90% к 70 годам. Easton et al. оценили относительный риск более чем в 200 человек в возрасте до 40 лет и относительный риск в 15 человек в возрастной группе от 60 до 69 лет. Совсем недавно Колин Бегг из Memorial Sloan-Kettering провел переоценку риска, связанного с генами BRCA , и предположил, что более ранние оценки могли быть слишком высокими.  Поскольку большинство BRCAносители мутации были установлены по членству в семьях с высокой заболеваемостью раком молочной железы и яичников, фактические эффекты гена, вероятно, смешиваются с факторами окружающей среды или сопутствующей активностью других генов. Эта идея подтверждается широким разбросом оценок заболеваемости раком молочной железы в течение жизни (26–74%) среди восьми исследований, рассмотренных в отчете Бегга. Идея о том, что влияние генов BRCA на предрасположенность к раку молочной железы может быть значительно меньше, чем считалось ранее, является важной, поскольку BRCA -положительные женщины часто рассматривают возможность профилактической мастэктомии для снижения риска.

Вероятен по крайней мере один (а возможно и несколько) другой основной ген предрасположенности, поскольку только часть семей с высоким риском, как было показано, имеет мутации в BRCA1 или BRCA2 .  Кроме того, de Jong et al.  идентифицировали 13 полиморфизмов в 10 дополнительных генах, которые связаны с раком молочной железы на уровне значимости 5%, некоторые из которых могут быть связаны с предрасположенностью к раку молочной железы, наблюдаемой при ряде редких генетических синдромов (например, синдром Ли Фраумени, синдром Каудена, атаксия-телеангиэктазия  ).

МОДЕЛИ ДЛЯ ОЦЕНКИ РИСКА РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, СВЯЗАННОГО С МНОЖЕСТВЕННЫМИ ФАКТОРАМИ

Исследования, изучающие отдельные факторы риска развития рака молочной железы, часто обнаруживают, что на рассматриваемый фактор синергетически влияет присутствие других факторов риска. Например, относительный риск, связанный с употреблением алкоголя, увеличивается в зависимости от увеличения массы тела, в то время как относительный риск, связанный с массой тела, увеличивается в зависимости от возраста пациента. Было разработано несколько моделей для оценки интерактивного влияния нескольких факторов риска на общий риск для пациента.

Гейл Модель

Наиболее широко применимой моделью для общей оценки риска является модель Гейла. Гейл и др. оценили различные потенциальные факторы риска с помощью нестратифицированного логистического регрессионного анализа. В анализе использовались проспективно собранные данные от 2852 белых женщин с раком молочной железы и 3146 белых женщин контрольной группы, все из которых прошли ежегодный скрининг рака молочной железы в рамках Демонстрационного проекта по выявлению рака молочной железы. Они определили некоторые факторы, которые не были в значительной степени связаны с риском рака молочной железы (например, курение сигарет или использование оральных контрацептивов), а также другие факторы, которые, хотя и были значительными факторами риска, затрагивали лишь небольшое число женщин (употребление алкоголя). Они обнаружили, что основными детерминантами риска в этой популяции женщин были: (1) семейный анамнез у родственника первой степени родства, (2) поздний возраст при родах, (3) раннее менархе и (4) множественные предшествующие доброкачественные биопсии молочной железы. . Модель Гейла основана на этих четырех факторах с учетом возраста (менее 50 лет против 50 лет и старше) и рассчитывает риск за определенный период. Хотя Гейл и соавт. также признали, что наличие атипической гиперплазии при биопсии является значительным фактором риска, отчетов о патологии не были доступны для значительного числа пациентов в исследовании. Для пациентов с имеющимися патологическими данными и положительным результатом атипической гиперплазии эффект аппроксимируется путем умножения рассчитанного относительного риска на 1,82.

Первоначальная модель Гейла, как описано выше, оценивала риск инвазивного рака молочной железы или рака молочной железы in situ для белых женщин, проходящих ежегодный скрининг. Модифицированная модель Гейла, адаптированная для использования в исследовании NSABP P1, была изменена, чтобы включить пациентов афроамериканского происхождения и оценить риск только инвазивного рака молочной железы. Последующая модификация внесла поправки для использования с латиноамериканскими женщинами. Компьютеризированная версия модифицированной модели Гейла доступна в Интернете и широко распространена на дисках Национальным институтом рака.

Клаус Модель

Хотя модель Гейла широко используется, она имеет несколько важных недостатков. Он использует только ограниченный объем информации по семейной истории. Он не учитывает рак молочной железы у родственников второй линии, семейный анамнез контралатерального рака или возраст, в котором у родственников развился рак молочной железы. Также не учитываются признаки рака яичников или лобулярной карциномы in situ. Модель Клауса была разработана для устранения некоторых из этих недостатков. Эта модель была основана на данных, полученных от 4730 пациенток в возрасте от 20 до 54 лет с гистологически подтвержденным раком молочной железы и 4688 контрольных пациентов, сопоставимых по возрасту (по 5-летней возрастной категории) и географическому положению. Оценка риска основывалась на количестве и типе пораженных родственников, а также на возрасте, в котором они заболели. Авторы подчеркивают, что эта модель подходит только для определенной подгруппы пациентов с высоким риском рака молочной железы: тех, у кого есть хотя бы одна родственница женского пола, у которой также диагностирован рак молочной железы.

Другие модели

Другие модели оценки риска рака молочной железы также нацелены на подгруппы пациентов с высоким риском и поэтому менее широко применимы, чем модель Гейла. Модель BRCAPRO рассчитывает вероятность того, что определенный набор критериев семейного анамнеза связан с мутацией в гене BRCA.  Эта модель учитывает возраст всех пораженных родственников первой и второй линии, а также наличие у них диагностированного одностороннего рака молочной железы, двустороннего рака молочной железы или рака яичников. Модель Бодиана рассчитывает риск инвазивного рака молочной железы или рака молочной железы in situ на основе возникновения LCIS и возраста, в котором был диагностирован LCIS. 

БУДУЩЕЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

В процессе онкогенеза генетический материал мутирует, делетируется, амплифицируется и экспрессируется по сложной программе, приводящей в конечном итоге к развитию злокачественного фенотипа. Этот процесс включает в себя генетическую мозаику из десятков, а то и сотен генов. Хотя мощные инструменты молекулярной биологии позволили исследователям изучить некоторые гены, участвующие в этом процессе, один за другим, они не дали точной картины задействованных многоуровневых взаимодействий.

Технология микрочипов — это новый подход, который позволяет проводить всестороннюю оценку всего генома на уровне ДНК или РНК. Микрочипы состоят из микроскопических сеток, содержащих генетический материал до 25 000 генов одновременно. Микрочипы на основе ДНК позволяют выявлять как качественные, так и количественные вариации геномной ДНК, используя сравнительную гибридизацию. Микрочипы на основе РНК могут измерять экспрессию от 3% до 5% генов, которые активны в любой момент времени.

Микрочипы на основе ДНК, содержащие зонды для 600 генетических локусов, распределенных по всему геному, использовались для измерения потери гетерозиготности (LOH), маркера генетической нестабильности. Юхус и др. предположили, что самые ранние события канцерогенеза молочной железы вызывают нестабильность генома. В исследовании 30 бессимптомных женщин, отобранных с помощью случайной тонкоигольной аспирационной биопсии верхнего наружного квадранта, они продемонстрировали, что LOH связан с наличием цитологической пролиферации (как обычной, так и атипичной) и с повышенным риском рака молочной железы, по оценке с моделью Гейла.

Ван 'т Вир и др. использовали микрочипы на основе РНК для исследования взаимосвязи между профилями экспрессии генов и прогнозом рака молочной железы. Используя РНК, выделенную из 98 первичных опухолей молочной железы, они гибридизировались с микрочипами, содержащими зонды из 25 000 генов. Количество транскриптов РНК определяли количественно путем измерения интенсивности флуоресценции. Они обнаружили, что 5000 генов были значительно экспрессированы, из которых в конечном итоге было обнаружено, что 231 связан с исходом заболевания. Плохой прогноз был связан с активацией генов, связанных с клеточным циклом, инвазией, метастазированием, ангиогенезом и сигнальной трансдукцией.

Хотя в большинстве недавних исследований в этой области использовался материал, полученный из образцов опухоли, в настоящее время технология адаптируется для использования с образцами клеток, полученными при тонкоигольной аспирации и толстой биопсии. Эти относительно неинвазивные методы биопсии могут быть обоснованно использованы у отдельных бессимптомных женщин (например, у женщин с положительным семейным анамнезом) как часть окончательной стратегии оценки риска. Точно так же должна быть возможность адаптировать эту технологию для использования с образцами эпителиальных клеток, полученными с помощью протокового лаважа. Технология микрочипов имеет большие перспективы для разработки молекулярного портрета генетических взаимодействий, которые можно использовать для определения индивидуального риска развития рака молочной железы. Способность обнаруживать самые ранние изменения, связанные с онкогенезом молочной железы, за годы или десятилетия до появления поддающейся измерению опухоли, может позволить внедрить более эффективные стратегии химиопрофилактики.

Относительный риск рака предстательной железы у мужчин с больными родственниками:

систематический обзор и метаанализ (Дебора Уоткинс Брунер,Дирк Мур,Алисия Парланти,Джоанн Дорган,Пол Энгстрем)

Впервые опубликовано:04 сентября 2003 г (75)

Повышенный риск рака предстательной железы, связанный с семейным анамнезом рака предстательной железы, был задокументирован в нескольких опубликованных отчетах. Было показано, что риск зависит от степени родства и возраста начала заболевания у пораженного родственника. Несколько исследований с использованием различных дизайнов оценили относительный риск (RR) для этих ассоциаций. Целью нашего исследования было выявить и обобщить опубликованные отчеты о взаимосвязи между риском рака предстательной железы и семейным анамнезом, который определяется как наличие отца, брата, любого родственника первой или второй степени родства или другого родственника, страдающего раком предстательной железы. Медлайн и ручной поиск с 1982 по 2000 год выявили 24 исследования, в которых сообщалось о ОР и доверительных интервалах (ДИ) и которые удовлетворяли критериям включения. Сводные оценки RR, основанные на средневзвешенной модели, были следующими: любой пораженный член семьи RR = 1,93, CI 1,65–2,26; пораженный относительный ОР первой степени = 2,22, ДИ 2,06–2,40; пораженный относительный ОР второй степени = 1,88, ДИ 1,54–2,30; отец с раком предстательной железы RR = 2,12, ДИ 1,82–2,51; и брат с раком предстательной железы RR = 2,87, ДИ 2,21–3,73). Статистическое сравнение объединенных данных показало, что ОР значительно выше для больного брата, чем для больного отца.р < 0,03). Анализ чувствительности показал, что эти результаты устойчивы к предвзятости населения. Этот метаанализ подтверждает, что риск рака предстательной железы связан с семейной историей болезни, и улучшает количественную оценку этого риска. © 2003 Wiley-Liss, Inc.

Быстрый прогресс в нашем понимании наследственной основы болезней за последнее десятилетие вызвал интерес к выявлению наследственного генетического риска многих видов рака, включая рак предстательной железы. Хотя наследственный компонент риска развития рака предстательной железы был признан с 1960 года 1 и подтвержден сначала в ставших уже классическими генеалогическими исследованиями мормонов штата Юта 2 , 3 , а позднее в серии исследований случай-контроль и когортных исследований, предрасполагающий ген(ы) это ответственно за большинство наследственных раков простаты еще предстоит открыть. Однако исследования по анализу сцепления выявили несколько локусов чувствительности в 1q24-25 (HPC1), 4 1q42.2-43 (PCAP), 5 Xq27-q28 (HPCX), 61p36 (CAPB), 7 20q13 (HPC20), 8 8p22-23 9 и 17p11 (HPC2/ELAC2). 10 В этих локусах были клонированы три гена, включая первый клонированный, HPC2/ELAC2 в 17p11, RNASEL (кодирующий рибонуклеазу L) в 1q24-25, с вариантом Arg462G, вовлеченным в 13% случаев рака предстательной железы, 11 и вариант 471delAAAG, связанный с раком предстательной железы у мужчин-ашкенази-евреев, 12 и недавно обнаруженный рецептор-мусорщик макрофагов 1 (MSR1) в 8p22-23, который может способствовать развитию рака предстательной железы из-за повышенного окислительного стресса. 13Другие гены предрасположенности, связанные с повышенным риском рака предстательной железы, включают BRCA1, носители которого имеют 3,3-кратный повышенный риск рака предстательной железы по сравнению с населением в целом, 14 BRCA2, связанный с повышенным на 2–5% риском заболевания 15 , и CHEK2, который участвует в сигнальном пути повреждения ДНК и был обнаружен у 4,8% из 578 пациентов с семейным раком предстательной железы (определяемым как заболевание как минимум у 3 мужчин в течение как минимум 2 поколений). 16 Хотя в настоящее время неизвестно, какую долю популяционного риска рака предстательной железы определяют указанные выше гены по отдельности или в совокупности, он представляется небольшим, возможно, менее 5–10%.

В то время как неустанный поиск генов продолжается, ученые и клиницисты одинаково заинтересованы в количественной оценке того, что мы знаем о риске, связанном с семейным раком простаты. Хотя в настоящее время в нескольких публикациях документированы различные уровни риска, связанного с наследственным раком предстательной железы, еще предстоит провести метаанализ для более качественной количественной оценки этих рисков. Улучшенная количественная оценка риска, связанного со степенью родства между пробандом и пострадавшим членом семьи, послужит информационным поводом для консультирования мужчин с повышенным риском развития рака предстательной железы. Это исследование было выполнено: (i) для выявления опубликованных исследований, в которых количественно оценивается относительный риск (RR) рака предстательной железы, связанный с семейным анамнезом заболевания, посредством структурированного обзора литературы; (ii) обобщить доказательства и сравнить ОР, связанный с наличием отца, брата, родственника первой или второй степени родства или другого родственника, страдающего раком предстательной железы.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Опубликованные исследования были определены с использованием базы данных Medline (Национальная медицинская библиотека, Вашингтон, округ Колумбия) за период времени с 1 января 1982 г. по 8 ноября 2000 г. тот же период времени и из кибер-обновлений с серверов списка медицинской литературы. Затем категории поиска сравнивались на наличие дубликатов статей. Критерии включения и исключения описаны в таблицах I и II . Кроме того, в качестве контроля качества из нескольких источников были взяты рекомендации по составлению отчетов по метаанализу. Исследования были закодированы одним из соавторов с использованием предопределенных полей, разработанных исследовательской группой. Надежность интеркодера была определена посредством независимого кодирования всех 24 включенных исследований и 10 исключенных исследований вторым соавтором с 95% согласием. Все несоответствия касались определения случаев и были устранены в пользу исходной кодировки с обсуждением серых зон в категориях кодирования. Валидность была установлена ​​путем объединения только исследований, которые соответствовали критериям случай-контроль или когорты с сообщенным относительным риском и 95% ДИ для семейных ассоциаций и риска рака предстательной железы.

Таблица I. Систематический обзор Medline рака простаты и семейного анамнеза: критерии включения и результаты

Таблица 2. Систематический обзор Medline о раке предстательной железы и семейном анамнезе: критерии исключения

Первоначальный поиск выявил 332 статьи, которые соответствовали критериям включения, перечисленным в Таблице I. Окончательный анализ включал 23 исследования после исключения тех, которые соответствовали критериям, перечисленным в Таблице II . Было выявлено четырнадцать исследований случай-контроль и 9 когортных исследований, которые суммированы в таблицах III и IV соответственно. Из 14 исследований случай-контроль 9 были популяционными, а 6 — больничными.

Таблица 3. Резюме исследований случай-контроль

• 1 RR/OR с поправкой на возраст.

• 2 без поправок

• 3 Население.

• 4 Больница на базе.

• 5 X, Исследования исключены из первичной оценки.

Таблица 4. Резюме когортных исследований

• 1 RR с поправкой на возраст.

• 2 нерегулируемый.

• 3 Перспективный.

• 4 Ретроспектива.

• 5 X, Исследования исключены из первичной оценки.

Участниками большинства исследований были преимущественно мужчины европеоидной расы. Только 3 исследования включали афроамериканских мужчин, тогда как 1 исследование изучало популяцию ямайских мужчин, а 1 исследование оценивало связь между семейным анамнезом и риском рака предстательной железы у азиатских мужчин.

ПОВЫШЕННЫЙ РИСК РАКА ЛЕГКИХ У ЛИЦ С СЕМЕЙНЫМ АНАМНЕЗОМ ЭТОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ:

ОБЪЕДИНЕННЫЙ АНАЛИЗ МЕЖДУНАРОДНОГО КОНСОРЦИУМА ПО РАКУ ЛЕГКИХ (часть 3, 74) (перевод с английского)

Таблица 5

Отношения шансов (95% доверительный интервал) риска рака легкого среди ближайших родственников больных по сравнению с первыми родственниками контрольной группы среди субъектов, включенных в анализ обобщенных оценочных уравнений

Открыть в отдельном окне

ОШ с поправкой на: пол пробанда, этническую принадлежность пробанда, гистологию пробанда, статус курения пробанда, возраст начала заболевания пробанда, отношение к пробанду, пол родственника, статус курения родственника (при необходимости).

Таблица 5представляет силу семейной агрегации рака легкого после поправки на возраст пробанда, пол пробанда, статус курения пробанда, пол родственника и статус курения родственника. Связь с семейным анамнезом была в 1,55 раза больше у родственников первой степени родства больных по сравнению с родственниками контрольной группы (95% ДИ: 1,39, 1,73) после корректировки. Связь между раком легкого и семейным анамнезом была выше для родственников больных во всех подгруппах по сравнению с контрольными родственниками. Семейный анамнез был более сильным фактором риска для родственников больных с ранним началом (<50 лет) (ОШ = 1,97, 95% ДИ: 1,51, 2,58), чем для родственников с более поздним началом заболевания (ОШ = 1,53, 95). % ДИ: 1,36, 1,72). Связь была выше у тех, у кого был брат или сестра с раком легких (ОШ = 1,96, 95% ДИ: 1,65, 2,34) по сравнению с отцом (ОШ = 1,33, 95% ДИ: 1,13, 1). 57) или мать (ОШ=1,39, 95% ДИ: 1,12, 1,75) с заболеванием. В субанализе братьев и сестер с никогда не курящими родителями связь между наличием родственника первой степени родства с раком легких и риском рака легких осталась (ОШ = 2,18, 95% ДИ: 1,52-3,11) после корректировки (данные не показаны). Никогда не курившие родственники заболевших имели несколько большую вероятность рака легких по сравнению с никогда не курившими родственниками из контрольной группы (ОШ = 1,31, 95% ДИ: 0,96, 1,78), но эта связь не была статистически значимой. Лица, которые когда-либо были курильщиками и были связаны со случаем, имели в 1,57 раза больше шансов заболеть раком легких, чем курильщики, которые были связаны с контрольной группой (95% ДИ: 1,41, 1,76). связь между наличием родственника первой степени родства с раком легкого и риском рака легкого осталась (ОШ = 2,18, 95% ДИ: 1,52-3,11) после корректировки (данные не показаны). Никогда не курившие родственники заболевших имели несколько большую вероятность рака легких по сравнению с никогда не курившими родственниками из контрольной группы (ОШ = 1,31, 95% ДИ: 0,96, 1,78), но эта связь не была статистически значимой. Лица, которые когда-либо были курильщиками и были связаны со случаем, имели в 1,57 раза больше шансов заболеть раком легких, чем курильщики, которые были связаны с контрольной группой (95% ДИ: 1,41, 1,76). связь между наличием родственника первой степени родства с раком легкого и риском рака легкого осталась (ОШ = 2,18, 95% ДИ: 1,52-3,11) после корректировки (данные не показаны). Никогда не курившие родственники заболевших имели несколько большую вероятность рака легких по сравнению с никогда не курившими родственниками из контрольной группы (ОШ = 1,31, 95% ДИ: 0,96, 1,78), но эта связь не была статистически значимой. Лица, которые когда-либо были курильщиками и были связаны со случаем, имели в 1,57 раза больше шансов заболеть раком легких, чем курильщики, которые были связаны с контрольной группой (95% ДИ: 1,41, 1,76).

Перейти к:

Обсуждение

Представленные здесь результаты представляют собой наиболее полный анализ связи между семейным анамнезом рака легких и раком легких с тех пор, как почти 50 лет назад было сообщено о первых убедительных доказательствах семейной агрегации ( 17 ). На сегодняшний день это крупнейший объединенный анализ, который включает традиционный анализ случай-контроль, а также использует данные отдельных членов семьи для изучения риска с поправкой на пол и статус курения каждого родственника. Лица с семейным анамнезом в родственниках первой степени имеют примерно на 50% повышенный риск рака легких по сравнению с теми, у кого нет семейного анамнеза, и эта ассоциация сохраняется независимо от пола, расы/этнической принадлежности, гистологического типа и после корректировки на другие известные легкие. факторы риска рака.

Большинство случаев рака легких диагностируют у нынешних или бывших курильщиков, а табачный дым в окружающей среде также увеличивает риск ( 18 , 19 ). Учитывая убедительные доказательства, связывающие этиологию рака легких с четко определенными профессиональными или экологическими источниками, меньше исследований было сосредоточено на других причинах этого заболевания, включая влияние семейного анамнеза. Исследования близнецов, особенно те, в которых можно сравнить конкордантность между монозиготными и дизиготными близнецами, могут предоставить информацию о том, вызвана ли семейная агрегация наследственными факторами или факторами окружающей среды. Доказательства ограниченной наследственности рака легких были получены из данных популяционных регистров в Юте, Швеции, Дании и Финляндии ( 20–22 ) .). Даже в этих крупных популяционных исследованиях мощность для большинства видов рака, включая рак легких, ограничена. Величина риска, связанного с семейным анамнезом рака легких, аналогична риску, связанному с семейной агрегацией рака толстой кишки ( 23 ), рака предстательной железы ( 24 ) и рака молочной железы в семьях без BRCA ( 25 ). Сообщалось о более сильной связи, когда у родственника было раннее начало заболевания этими видами рака ( 23 , 26 , 27 ), а также раком легких ( 28–30 ) .). В этом объединенном анализе связь была сильнее для лиц, у которых рак легких был диагностирован до 50 лет, или у которых в семейном анамнезе был рак легких у родственника в возрасте до 50 лет. Разница была наиболее выражена среди братьев и сестер, с вероятностью при раке легкого с ранним началом почти в два раза выше, чем у пробандов с более поздним началом.

В целом, наличие брата или сестры с раком легких давало самую сильную связь, и братья и сестры больных подвергались повышенному риску по сравнению с братьями и сестрами из контрольной группы. Совокупные исследования других типов рака, таких как рак предстательной железы ( 31 , 32 ) и молочной железы ( 25 ), также сообщают о более сильной связи с пораженными братьями и сестрами по сравнению с родителями, однако это менее установлено для рака толстой кишки ( 33 ).). Связь между семейным анамнезом и раком легких сохранялась для братьев и сестер даже после поправки на курение родственника. Точно так же среди никогда не куривших пробандов связь была выше у тех, кто сообщил о раке легких у брата или сестры, а не у родителя. Ассоциация также сохранилась у братьев и сестер из некурящих домохозяйств (т.е. оба родителя никогда не были курильщиками). Наконец, после поправки на курение как у пробанда, так и у братьев и сестер остались убедительные доказательства связи между семейным анамнезом и раком легких у братьев и сестер в случаях по сравнению с братьями и сестрами в контрольной группе. Относительный тип следует учитывать при оценке риска, связанного с семейным анамнезом рака легкого. В целом, повышенный риск заболевания у братьев и сестер свидетельствует о рецессивном эффекте ( 34 ).). Повышенный риск у пораженных братьев и сестер может быть результатом общего воздействия окружающей среды в детстве или указывать на наличие вовлеченных рецессивных генов. В пяти исследованиях, в которых была предоставлена ​​информация обо всех братьях и сестрах, вероятность наличия братьев и сестер у пациентов не была выше, чем у контрольной группы (82,4% и 83,8% соответственно), а родственные связи были схожими по размеру, в среднем по три брата и сестры в обоих случаях и в контрольной группе. контролирует. Поправка на количество братьев и сестер не изменила наши результаты. Тем не менее, еще одним фактором, который необходимо учитывать при интерпретации сильного риска для братьев и сестер, является возрастное распределение, так как больные братья и сестры часто имеют более молодой возраст начала заболевания по сравнению с больными родителями пробандов. В нашем исследовании средний возраст постановки диагноза для больных братьев и сестер и больных родителей индексных случаев составил 60,2 и 66,2 года соответственно. Следовательно, более сильные семейные относительные риски, наблюдаемые у братьев и сестер, могут быть частично связаны с более ранним возрастом начала заболевания. Эти результаты также могут быть результатом того, что пробанд лучше помнит о раковом статусе своего поколения (по сравнению с поколением их родителей) и лучших диагностических методов в последующие годы, но также могут представлять собой свидетельство генетического вклада в этиологию рака легких.

Большинство исследований рака легкого и семейной агрегации включали в основном немелкоклеточный рак легкого. Хотя трудно установить гистологию рака легкого у родственников, мы смогли установить гистологический тип рака легкого у пробандов и стратифицировать результаты в соответствии с типом. Несмотря на различную этиологию и исходы, связанные с различными гистологическими типами, отношение шансов находилось в довольно узком диапазоне (диапазон ОШ 1,28-1,81). Например, редкие (~1%) карциноидные опухоли легких, которые не считаются связанными с курением и характеризуются отличной общей выживаемостью ( 35 ), показали связь с положительным семейным анамнезом рака легких (ОШ). = 1,28, 95% ДИ: 1,13-1,45), подтверждая в большом наборе данных ранние сообщения Hassan et al. (2008)( 36). Связь с более частыми (15%) и летальными мелкоклеточными карциномами ( 37 , 38 ) немного выше (ОШ = 1,51, 95% ДИ: 1,33, 1,70), как и предполагалось в недавнем мета-анализе ( 39 ). В целом, сходная величина влияния семейного анамнеза на рак легкого при различных гистологических типах предполагает, что семейная агрегация может быть независимой от связи с курением сигарет. Гипотеза о том, что семейная агрегация рака легкого может быть связана с признаками, которые действуют независимо от курения сигарет, получила подтверждение в результате последующего исследования области хромосомы 6q, которая сообщает о гаплотипе, ассоциированном с риском рака легких, независимо от степени курения. аналогичный риск у носителей ( 40). Поиск других факторов риска, не связанных с курением, остается крайне важным, учитывая количество случаев рака легких среди никогда не куривших.

Глобальные оценки показывают, что примерно 25% случаев рака легких во всем мире приходится на никогда не курящих людей ( 41 , 42 ). В этом анализе примерно 14% всех случаев рака легких были диагностированы у никогда не куривших, а семейный анамнез рака легких был связан с наличием рака легких. Различные другие воздействия, которые не были измерены в этих группах населения, могут частично объяснить этот риск, хотя исследования среди никогда не куривших с раком легких, даже после поправки на другие известные канцерогенные воздействия, подтверждают, что семейный анамнез является важным фактором риска ( 43–45 ) .

Связь между семейным анамнезом рака легких у родственника первой степени родства и раком легких зависит от этнической принадлежности. Ассоциации были самыми высокими среди азиатов и самыми низкими среди белых, а оценки для афроамериканцев находились между ними. Хотя в некоторых исследованиях сообщается о различиях в риске развития рака легких, связанного с курением сигарет, в зависимости от расы/этнической принадлежности ( 46–48 ) .) лишь немногие сообщают об оценках семейного анамнеза по расе/этнической принадлежности, поскольку популяции отдельных исследований относительно однородны. В текущем объединенном анализе отношение шансов было выше для афроамериканцев, но статистически не отличалось от результатов для белого населения. В исследованиях, посвященных азиатскому населению, сообщалось об оценках риска семейной агрегации рака легкого, аналогичном двукратному увеличению, обнаруженному в настоящем сводном анализе ( 49 , 50 ).). Более низкие фоновые показатели заболеваемости могут объяснять эти очевидно более сильные ассоциации среди азиатского населения. Поскольку модели курения, воздействие окружающей среды и профессиональной деятельности, диета и генетика различаются в зависимости от расы/этнической принадлежности, неудивительно, что сила связи между семейным анамнезом и риском рака легких также будет различаться.

Представленные выводы не лишены ограничений. Во-первых, все исследования основывались на самоотчетах о семейном анамнезе и, таким образом, могут быть склонны к предвзятости припоминания. Подтверждение каждого рака легких среди родственников было бы идеальным, но слишком затратным по времени и средствам. Исследования, которые подтвердили семейный анамнез из другого источника, последовательно сообщают о высокой точности (чувствительность > 0,80) рака легких ( 51–53 ) .). Точно так же мы не смогли выполнить стандартизированный патологоанатомический обзор для подтверждения гистологического типа у пробандов или пострадавших родственников. Кроме того, методологии, используемые для определения контроля, различались в разных исследованиях. Когда мы ограничили наш анализ исследованиями с использованием одного и того же контрольного источника, результаты были практически одинаковыми. В наш анализ включены только родители, братья и сестры, поскольку в шести исследованиях не собиралась информация о потомстве, а еще два исследования были сосредоточены на раннем развитии заболевания, когда большинство потомков были в возрасте до 21 года. Наконец, объединенные анализы ограничены количеством общих переменных, собранных в каждом исследовании. Возраст, пол, этническая принадлежность, образование и история курения были собраны для всех субъектов исследования, которые являются основными известными факторами риска рака легких. Возможно, что остается остаточное влияние курения, поскольку статус курения не позволяет полностью оценить воздействие табачного дыма. Информация о воздействии табачного дыма в окружающей среде (в детстве или во взрослом возрасте) не собиралась унифицированным образом, поэтому мы не смогли стандартизировать ее с учетом этого, поэтому наши результаты могут быть искажены этим упущением. Относительная информация с большей вероятностью могла отсутствовать определенные переменные по сравнению с пробандными данными, и мы не корректировали модели с учетом размера семьи, так как это было недоступно для большинства исследований. Когда мы ограничили наш анализ исследованиями с переменной размера семьи, результаты существенно не отличались. Информация о воздействии табачного дыма в окружающей среде (в детстве или во взрослом возрасте) не собиралась унифицированным образом, поэтому мы не смогли стандартизировать ее с учетом этого, поэтому наши результаты могут быть искажены этим упущением. Относительная информация с большей вероятностью могла отсутствовать определенные переменные по сравнению с пробандными данными, и мы не корректировали модели с учетом размера семьи, так как это было недоступно для большинства исследований. Когда мы ограничили наш анализ исследованиями с переменной размера семьи, результаты существенно не отличались. Информация о воздействии табачного дыма в окружающей среде (в детстве или во взрослом возрасте) не собиралась унифицированным образом, поэтому мы не смогли стандартизировать ее с учетом этого, поэтому наши результаты могут быть искажены этим упущением. Относительная информация с большей вероятностью могла отсутствовать определенные переменные по сравнению с пробандными данными, и мы не корректировали модели с учетом размера семьи, так как это было недоступно для большинства исследований. Когда мы ограничили наш анализ исследованиями с переменной размера семьи, результаты существенно не отличались. и мы не корректировали модели по размеру семьи, так как это было недоступно для большинства исследований. Когда мы ограничили наш анализ исследованиями с переменной размера семьи, результаты существенно не отличались. и мы не корректировали модели по размеру семьи, так как это было недоступно для большинства исследований. Когда мы ограничили наш анализ исследованиями с переменной размера семьи, результаты существенно не отличались.

Таким образом, семейный анамнез является простым косвенным показателем генетического риска и зависит как от общего, так и от индивидуального воздействия окружающей среды. Связь между раком легких и семейным анамнезом рака легких сохраняется даже после поправки на курение. В отличие от тестирования мутаций зародышевой линии, оценка семейного анамнеза довольно проста и недорога при сборе анамнеза пациента. Хотя роль генетической изменчивости в этиологии рака легкого еще не определена, сразу же доступна оценка семейного анамнеза, и люди с положительным анамнезом представляют группу повышенного риска. Положительный семейный анамнез рака легких, возможно, должен быть одним из факторов, учитываемых при отборе населения, подходящего для скрининга рака легких.

ПОВЫШЕННЫЙ РИСК РАКА ЛЕГКИХ У ЛИЦ С СЕМЕЙНЫМ АНАМНЕЗОМ ЭТОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ: ОБЪЕДИНЕННЫЙ АНАЛИЗ МЕЖДУНАРОДНОГО КОНСОРЦИУМА ПО РАКУ ЛЕГКИХ (часть 2)

Информация о семейном анамнезе рака у родственников первой степени была доступна для 24 380 случаев и 23 399 контролей. Из 57 исследований, предоставивших данные для ILCCO, 24 исследования соответствовали критериям включения в анализ. Исследования из Северной Америки составили 54% проанализированных наборов данных (n = 13), 8 из Европы и 3 из Азии и Океании (Таблица 1). Популяционный контроль был установлен в 11 исследованиях, в 8 исследованиях использовался больничный контроль, а в 5 исследованиях использовались как популяционный, так и больничный контрольные пробанды (смешанные).

Таблица 1

Описание исследований, включенных в объединенный анализ семейной агрегации рака легкого

Открыть в отдельном окне* Данные по этим объектам исследования были включены в анализ обобщенных оценочных уравнений (Таблицы 4 и ​и5).5). Обратите внимание, что размеры выборки, указанные в ранних рукописях для опубликованных исследований, часто меньше, чем то, что было включено в этот объединенный анализ.

Таблица 2описывает характеристики случайных и контрольных пробандов, включенных в анализ. Мужчины составляли около половины исследуемого населения, и большинство населения составляли белые (82,3%), за ними следовали азиаты (6,8%) и афроамериканцы (5,4%). Пробанды из числа случаев были значительно более склонны к курению по сравнению с пробандами из контрольной группы (значение p <0,0001), а среди тех, кто сообщил о курении, у пациентов было большее количество пачек-лет по сравнению с контрольной группой (значение p <0,0001).

Таблица 2

Характеристики пробандов, включенных в анализ семейных агрегаций

Открыть в отдельном окне* Низкий = меньше средней школы, средний = аттестат средней школы или его эквивалент или какой-либо колледж, высокий = степень колледжа** Включая бывших курильщиков, нынешних курильщиков и испытуемых, которые были либо бывшими, либо нынешними курильщиками.† Пачка лет курения отсутствовала в 9,61% случаев и 14,56% в контроле.‡ Немелкоклеточная карцинома включает плоскоклеточную, крупноклеточную, аденокарциному, бронхиолоальвеолярную карциному и немелкоклеточную карциному, не указанную иначе.§ Подробная информация отсутствует

Риск рака легкого, связанный с наличием в семейном анамнезе рака легкого у родственника первой степени родства (матери, отца, брата или сестры), представлен в Таблица 3. Связь между раком легкого и семейным анамнезом была обнаружена почти в каждой страте после поправки на возраст пробанда, пол пробанда, этническую принадлежность, образование, статус курения пробанда, стаж и количество исследований. В целом, у лиц с родственником первой степени родства, больным раком легкого, после корректировки риск развития рака легкого был в 1,51 раза выше, чем у лиц без семейного анамнеза (95% ДИ: 1,39–1,63). Имеются данные о взаимосвязи между статусом курения и семейным анамнезом рака легких: когда-либо курившие люди с семейным анамнезом рака легких у родственника первой степени родства имели 3,19-кратное увеличение риска рака легких по сравнению с никогда не курившими без первого. степень семейного анамнеза рака легкого после корректировки (95% ДИ: 2,03-5,00, данные не показаны). При стратификации по относительному типу связь была наибольшей для тех, у кого в анамнезе был рак легких у брата или сестры (ОШ = 1,82, 95% ДИ: 1,62, 2,05), по сравнению с раком легких у отца (ОШ = 1,25, 95% ДИ: 1,13, 1,39) или мать (ОШ=1,37, 95% ДИ: 1,17, 1,61). Эта закономерность была одинаковой у пробандов мужского и женского пола. Отмечалась значительная взаимосвязь между расой и семейным анамнезом рака легких (р=0,002, данные не показаны). Общая связь была самой сильной среди азиатов (ОШ = 2,38, 95% ДИ: 1,50, 3,82), затем у афроамериканцев (ОШ = 1,67, 95% ДИ: 1,16, 2,40) и белых (ОШ = 1,46, 95% ДИ: 1,34, 1,58). ). Семейный анамнез рака легкого был связан с раком легкого в каждом исследованном гистологическом типе после корректировки. Среди никогда не куривших лиц только рак легких в анамнезе у родного брата был связан с раком легких (ОШ = 1,44, 95% ДИ: 1,07, 1,93). Вечные курильщики, рак легкого был связан с раком легкого в анамнезе у отца (ОШ = 1,27, 95% ДИ: 1,13, 1,43), матери (ОШ = 1,40, 95% ДИ: 1,17, 1,66) и брата или сестры (ОШ = 1,91, 95% ДИ). : 1,68, 2,17), после настройки. Связь была сильнее в случаях, диагностированных в возрасте до 50 лет, чем у пациентов с более поздним началом (ОШ = 1,83 и 1,45 соответственно). Наличие в анамнезе рака легких у братьев и сестер среди пробандов в возрасте до 50 лет еще больше усилило связь (ОШ = 3,72, 95% ДИ: 2,00, 6,90), удвоив отношение шансов для более старых случаев (ОШ = 1,86, 95% ДИ: 1,65, 2,09). Количество пораженных родственников среди заболевших и контрольной группы по слоям доступно в Связь была сильнее в случаях, диагностированных в возрасте до 50 лет, чем у пациентов с более поздним началом (ОШ = 1,83 и 1,45 соответственно). Наличие в анамнезе рака легких у братьев и сестер среди пробандов в возрасте до 50 лет еще больше усилило связь (ОШ = 3,72, 95% ДИ: 2,00, 6,90), удвоив отношение шансов для более старых случаев (ОШ = 1,86, 95% ДИ: 1,65, 2,09). Количество пораженных родственников среди заболевших и контрольной группы по слоям доступно в Связь была сильнее в случаях, диагностированных в возрасте до 50 лет, чем у пациентов с более поздним началом (ОШ = 1,83 и 1,45 соответственно). Наличие в анамнезе рака легких у братьев и сестер среди пробандов в возрасте до 50 лет еще больше усилило связь (ОШ = 3,72, 95% ДИ: 2,00, 6,90), удвоив отношение шансов для более старых случаев (ОШ = 1,86, 95% ДИ: 1,65, 2,09). Количество пораженных родственников среди заболевших и контрольной группы по слоям доступно вДополнительная таблица 1 .

Таблица 3

Связь между семейным анамнезом рака легких и раком легких по относительному типу

Открыть в отдельном окне

Все OR скорректированы с учетом возраста, пола, этнической принадлежности, образования, типа курильщика, стажа курения и места проведения исследования, где это уместно.

Связь между раком легких и семейным анамнезом увеличивалась по мере увеличения числа родственников первой степени родства с раком легких. Связь между семейным анамнезом и раком легких увеличилась с 1,45 (95% ДИ: 1,34, 1,58) для тех лиц, у которых был один родственник первой степени родства с раком легких, до 1,97 (95% ДИ: 1,59, 2,45) для лиц с 2 или больше пострадавших родственников первой степени (данные не показаны).

Таблицы 4 и ​и55включают исследования, в которых была собрана информация на индивидуальном уровне как о пострадавших, так и о здоровых отцах, матерях, братьях и сестрах, в дополнение к пробандам. Как видно вТаблица 4, данные были доступны для матерей 6297 случаев и 5907 контрольных матерей, при этом у 240 больных раком легких (3,8%) и у 171 контрольной матери был рак легких (2,9%). Также были доступны данные по 6 263 отцам больных и 5 886 отцам контрольной группы, при этом у 453 отцов больных рак легких (7,2%), а у 363 отцов контрольной группы рак легких (6,2%). Были доступны данные для 18 948 братьев и сестер пациентов и 16 625 братьев и сестер контрольной группы, при этом у 724 братьев и сестер больных был рак легких (3,8%), а у 282 братьев и сестер контрольной группы был рак легких (1,7%). Аналогичный средний возраст на момент постановки диагноза был зарегистрирован для отцов в случае и контроле (значение p = 0,16), матерей (значение p = 0,08) и братьев и сестер (значение p = 0,72).

Таблица 4

Характеристики родственников, включенных в анализ семейной агрегации с использованием обобщенных оценочных уравнений