ПОВЫШЕННЫЙ РИСК РАКА ЛЕГКИХ У ЛИЦ С СЕМЕЙНЫМ АНАМНЕЗОМ ЭТОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ: ОБЪЕДИНЕННЫЙ АНАЛИЗ МЕЖДУНАРОДНОГО КОНСОРЦИУМА ПО РАКУ ЛЕГКИХ

ПОВЫШЕННЫЙ РИСК РАКА ЛЕГКИХ У ЛИЦ С СЕМЕЙНЫМ АНАМНЕЗОМ ЭТОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ:

ОБЪЕДИНЕННЫЙ АНАЛИЗ МЕЖДУНАРОДНОГО КОНСОРЦИУМА ПО РАКУ ЛЕГКИХ (часть 3, 74) (перевод с английского)

Таблица 5

Отношения шансов (95% доверительный интервал) риска рака легкого среди ближайших родственников больных по сравнению с первыми родственниками контрольной группы среди субъектов, включенных в анализ обобщенных оценочных уравнений

Открыть в отдельном окне

ОШ с поправкой на: пол пробанда, этническую принадлежность пробанда, гистологию пробанда, статус курения пробанда, возраст начала заболевания пробанда, отношение к пробанду, пол родственника, статус курения родственника (при необходимости).

Таблица 5представляет силу семейной агрегации рака легкого после поправки на возраст пробанда, пол пробанда, статус курения пробанда, пол родственника и статус курения родственника. Связь с семейным анамнезом была в 1,55 раза больше у родственников первой степени родства больных по сравнению с родственниками контрольной группы (95% ДИ: 1,39, 1,73) после корректировки. Связь между раком легкого и семейным анамнезом была выше для родственников больных во всех подгруппах по сравнению с контрольными родственниками. Семейный анамнез был более сильным фактором риска для родственников больных с ранним началом (<50 лет) (ОШ = 1,97, 95% ДИ: 1,51, 2,58), чем для родственников с более поздним началом заболевания (ОШ = 1,53, 95). % ДИ: 1,36, 1,72). Связь была выше у тех, у кого был брат или сестра с раком легких (ОШ = 1,96, 95% ДИ: 1,65, 2,34) по сравнению с отцом (ОШ = 1,33, 95% ДИ: 1,13, 1). 57) или мать (ОШ=1,39, 95% ДИ: 1,12, 1,75) с заболеванием. В субанализе братьев и сестер с никогда не курящими родителями связь между наличием родственника первой степени родства с раком легких и риском рака легких осталась (ОШ = 2,18, 95% ДИ: 1,52-3,11) после корректировки (данные не показаны). Никогда не курившие родственники заболевших имели несколько большую вероятность рака легких по сравнению с никогда не курившими родственниками из контрольной группы (ОШ = 1,31, 95% ДИ: 0,96, 1,78), но эта связь не была статистически значимой. Лица, которые когда-либо были курильщиками и были связаны со случаем, имели в 1,57 раза больше шансов заболеть раком легких, чем курильщики, которые были связаны с контрольной группой (95% ДИ: 1,41, 1,76). связь между наличием родственника первой степени родства с раком легкого и риском рака легкого осталась (ОШ = 2,18, 95% ДИ: 1,52-3,11) после корректировки (данные не показаны). Никогда не курившие родственники заболевших имели несколько большую вероятность рака легких по сравнению с никогда не курившими родственниками из контрольной группы (ОШ = 1,31, 95% ДИ: 0,96, 1,78), но эта связь не была статистически значимой. Лица, которые когда-либо были курильщиками и были связаны со случаем, имели в 1,57 раза больше шансов заболеть раком легких, чем курильщики, которые были связаны с контрольной группой (95% ДИ: 1,41, 1,76). связь между наличием родственника первой степени родства с раком легкого и риском рака легкого осталась (ОШ = 2,18, 95% ДИ: 1,52-3,11) после корректировки (данные не показаны). Никогда не курившие родственники заболевших имели несколько большую вероятность рака легких по сравнению с никогда не курившими родственниками из контрольной группы (ОШ = 1,31, 95% ДИ: 0,96, 1,78), но эта связь не была статистически значимой. Лица, которые когда-либо были курильщиками и были связаны со случаем, имели в 1,57 раза больше шансов заболеть раком легких, чем курильщики, которые были связаны с контрольной группой (95% ДИ: 1,41, 1,76).

Перейти к:

Обсуждение

Представленные здесь результаты представляют собой наиболее полный анализ связи между семейным анамнезом рака легких и раком легких с тех пор, как почти 50 лет назад было сообщено о первых убедительных доказательствах семейной агрегации ( 17 ). На сегодняшний день это крупнейший объединенный анализ, который включает традиционный анализ случай-контроль, а также использует данные отдельных членов семьи для изучения риска с поправкой на пол и статус курения каждого родственника. Лица с семейным анамнезом в родственниках первой степени имеют примерно на 50% повышенный риск рака легких по сравнению с теми, у кого нет семейного анамнеза, и эта ассоциация сохраняется независимо от пола, расы/этнической принадлежности, гистологического типа и после корректировки на другие известные легкие. факторы риска рака.

Большинство случаев рака легких диагностируют у нынешних или бывших курильщиков, а табачный дым в окружающей среде также увеличивает риск ( 18 , 19 ). Учитывая убедительные доказательства, связывающие этиологию рака легких с четко определенными профессиональными или экологическими источниками, меньше исследований было сосредоточено на других причинах этого заболевания, включая влияние семейного анамнеза. Исследования близнецов, особенно те, в которых можно сравнить конкордантность между монозиготными и дизиготными близнецами, могут предоставить информацию о том, вызвана ли семейная агрегация наследственными факторами или факторами окружающей среды. Доказательства ограниченной наследственности рака легких были получены из данных популяционных регистров в Юте, Швеции, Дании и Финляндии ( 20–22 ) .). Даже в этих крупных популяционных исследованиях мощность для большинства видов рака, включая рак легких, ограничена. Величина риска, связанного с семейным анамнезом рака легких, аналогична риску, связанному с семейной агрегацией рака толстой кишки ( 23 ), рака предстательной железы ( 24 ) и рака молочной железы в семьях без BRCA ( 25 ). Сообщалось о более сильной связи, когда у родственника было раннее начало заболевания этими видами рака ( 23 , 26 , 27 ), а также раком легких ( 28–30 ) .). В этом объединенном анализе связь была сильнее для лиц, у которых рак легких был диагностирован до 50 лет, или у которых в семейном анамнезе был рак легких у родственника в возрасте до 50 лет. Разница была наиболее выражена среди братьев и сестер, с вероятностью при раке легкого с ранним началом почти в два раза выше, чем у пробандов с более поздним началом.

В целом, наличие брата или сестры с раком легких давало самую сильную связь, и братья и сестры больных подвергались повышенному риску по сравнению с братьями и сестрами из контрольной группы. Совокупные исследования других типов рака, таких как рак предстательной железы ( 31 , 32 ) и молочной железы ( 25 ), также сообщают о более сильной связи с пораженными братьями и сестрами по сравнению с родителями, однако это менее установлено для рака толстой кишки ( 33 ).). Связь между семейным анамнезом и раком легких сохранялась для братьев и сестер даже после поправки на курение родственника. Точно так же среди никогда не куривших пробандов связь была выше у тех, кто сообщил о раке легких у брата или сестры, а не у родителя. Ассоциация также сохранилась у братьев и сестер из некурящих домохозяйств (т.е. оба родителя никогда не были курильщиками). Наконец, после поправки на курение как у пробанда, так и у братьев и сестер остались убедительные доказательства связи между семейным анамнезом и раком легких у братьев и сестер в случаях по сравнению с братьями и сестрами в контрольной группе. Относительный тип следует учитывать при оценке риска, связанного с семейным анамнезом рака легкого. В целом, повышенный риск заболевания у братьев и сестер свидетельствует о рецессивном эффекте ( 34 ).). Повышенный риск у пораженных братьев и сестер может быть результатом общего воздействия окружающей среды в детстве или указывать на наличие вовлеченных рецессивных генов. В пяти исследованиях, в которых была предоставлена ​​информация обо всех братьях и сестрах, вероятность наличия братьев и сестер у пациентов не была выше, чем у контрольной группы (82,4% и 83,8% соответственно), а родственные связи были схожими по размеру, в среднем по три брата и сестры в обоих случаях и в контрольной группе. контролирует. Поправка на количество братьев и сестер не изменила наши результаты. Тем не менее, еще одним фактором, который необходимо учитывать при интерпретации сильного риска для братьев и сестер, является возрастное распределение, так как больные братья и сестры часто имеют более молодой возраст начала заболевания по сравнению с больными родителями пробандов. В нашем исследовании средний возраст постановки диагноза для больных братьев и сестер и больных родителей индексных случаев составил 60,2 и 66,2 года соответственно. Следовательно, более сильные семейные относительные риски, наблюдаемые у братьев и сестер, могут быть частично связаны с более ранним возрастом начала заболевания. Эти результаты также могут быть результатом того, что пробанд лучше помнит о раковом статусе своего поколения (по сравнению с поколением их родителей) и лучших диагностических методов в последующие годы, но также могут представлять собой свидетельство генетического вклада в этиологию рака легких.

Большинство исследований рака легкого и семейной агрегации включали в основном немелкоклеточный рак легкого. Хотя трудно установить гистологию рака легкого у родственников, мы смогли установить гистологический тип рака легкого у пробандов и стратифицировать результаты в соответствии с типом. Несмотря на различную этиологию и исходы, связанные с различными гистологическими типами, отношение шансов находилось в довольно узком диапазоне (диапазон ОШ 1,28-1,81). Например, редкие (~1%) карциноидные опухоли легких, которые не считаются связанными с курением и характеризуются отличной общей выживаемостью ( 35 ), показали связь с положительным семейным анамнезом рака легких (ОШ). = 1,28, 95% ДИ: 1,13-1,45), подтверждая в большом наборе данных ранние сообщения Hassan et al. (2008)( 36). Связь с более частыми (15%) и летальными мелкоклеточными карциномами ( 37 , 38 ) немного выше (ОШ = 1,51, 95% ДИ: 1,33, 1,70), как и предполагалось в недавнем мета-анализе ( 39 ). В целом, сходная величина влияния семейного анамнеза на рак легкого при различных гистологических типах предполагает, что семейная агрегация может быть независимой от связи с курением сигарет. Гипотеза о том, что семейная агрегация рака легкого может быть связана с признаками, которые действуют независимо от курения сигарет, получила подтверждение в результате последующего исследования области хромосомы 6q, которая сообщает о гаплотипе, ассоциированном с риском рака легких, независимо от степени курения. аналогичный риск у носителей ( 40). Поиск других факторов риска, не связанных с курением, остается крайне важным, учитывая количество случаев рака легких среди никогда не куривших.

Глобальные оценки показывают, что примерно 25% случаев рака легких во всем мире приходится на никогда не курящих людей ( 41 , 42 ). В этом анализе примерно 14% всех случаев рака легких были диагностированы у никогда не куривших, а семейный анамнез рака легких был связан с наличием рака легких. Различные другие воздействия, которые не были измерены в этих группах населения, могут частично объяснить этот риск, хотя исследования среди никогда не куривших с раком легких, даже после поправки на другие известные канцерогенные воздействия, подтверждают, что семейный анамнез является важным фактором риска ( 43–45 ) .

Связь между семейным анамнезом рака легких у родственника первой степени родства и раком легких зависит от этнической принадлежности. Ассоциации были самыми высокими среди азиатов и самыми низкими среди белых, а оценки для афроамериканцев находились между ними. Хотя в некоторых исследованиях сообщается о различиях в риске развития рака легких, связанного с курением сигарет, в зависимости от расы/этнической принадлежности ( 46–48 ) .) лишь немногие сообщают об оценках семейного анамнеза по расе/этнической принадлежности, поскольку популяции отдельных исследований относительно однородны. В текущем объединенном анализе отношение шансов было выше для афроамериканцев, но статистически не отличалось от результатов для белого населения. В исследованиях, посвященных азиатскому населению, сообщалось об оценках риска семейной агрегации рака легкого, аналогичном двукратному увеличению, обнаруженному в настоящем сводном анализе ( 49 , 50 ).). Более низкие фоновые показатели заболеваемости могут объяснять эти очевидно более сильные ассоциации среди азиатского населения. Поскольку модели курения, воздействие окружающей среды и профессиональной деятельности, диета и генетика различаются в зависимости от расы/этнической принадлежности, неудивительно, что сила связи между семейным анамнезом и риском рака легких также будет различаться.

Представленные выводы не лишены ограничений. Во-первых, все исследования основывались на самоотчетах о семейном анамнезе и, таким образом, могут быть склонны к предвзятости припоминания. Подтверждение каждого рака легких среди родственников было бы идеальным, но слишком затратным по времени и средствам. Исследования, которые подтвердили семейный анамнез из другого источника, последовательно сообщают о высокой точности (чувствительность > 0,80) рака легких ( 51–53 ) .). Точно так же мы не смогли выполнить стандартизированный патологоанатомический обзор для подтверждения гистологического типа у пробандов или пострадавших родственников. Кроме того, методологии, используемые для определения контроля, различались в разных исследованиях. Когда мы ограничили наш анализ исследованиями с использованием одного и того же контрольного источника, результаты были практически одинаковыми. В наш анализ включены только родители, братья и сестры, поскольку в шести исследованиях не собиралась информация о потомстве, а еще два исследования были сосредоточены на раннем развитии заболевания, когда большинство потомков были в возрасте до 21 года. Наконец, объединенные анализы ограничены количеством общих переменных, собранных в каждом исследовании. Возраст, пол, этническая принадлежность, образование и история курения были собраны для всех субъектов исследования, которые являются основными известными факторами риска рака легких. Возможно, что остается остаточное влияние курения, поскольку статус курения не позволяет полностью оценить воздействие табачного дыма. Информация о воздействии табачного дыма в окружающей среде (в детстве или во взрослом возрасте) не собиралась унифицированным образом, поэтому мы не смогли стандартизировать ее с учетом этого, поэтому наши результаты могут быть искажены этим упущением. Относительная информация с большей вероятностью могла отсутствовать определенные переменные по сравнению с пробандными данными, и мы не корректировали модели с учетом размера семьи, так как это было недоступно для большинства исследований. Когда мы ограничили наш анализ исследованиями с переменной размера семьи, результаты существенно не отличались. Информация о воздействии табачного дыма в окружающей среде (в детстве или во взрослом возрасте) не собиралась унифицированным образом, поэтому мы не смогли стандартизировать ее с учетом этого, поэтому наши результаты могут быть искажены этим упущением. Относительная информация с большей вероятностью могла отсутствовать определенные переменные по сравнению с пробандными данными, и мы не корректировали модели с учетом размера семьи, так как это было недоступно для большинства исследований. Когда мы ограничили наш анализ исследованиями с переменной размера семьи, результаты существенно не отличались. Информация о воздействии табачного дыма в окружающей среде (в детстве или во взрослом возрасте) не собиралась унифицированным образом, поэтому мы не смогли стандартизировать ее с учетом этого, поэтому наши результаты могут быть искажены этим упущением. Относительная информация с большей вероятностью могла отсутствовать определенные переменные по сравнению с пробандными данными, и мы не корректировали модели с учетом размера семьи, так как это было недоступно для большинства исследований. Когда мы ограничили наш анализ исследованиями с переменной размера семьи, результаты существенно не отличались. и мы не корректировали модели по размеру семьи, так как это было недоступно для большинства исследований. Когда мы ограничили наш анализ исследованиями с переменной размера семьи, результаты существенно не отличались. и мы не корректировали модели по размеру семьи, так как это было недоступно для большинства исследований. Когда мы ограничили наш анализ исследованиями с переменной размера семьи, результаты существенно не отличались.

Таким образом, семейный анамнез является простым косвенным показателем генетического риска и зависит как от общего, так и от индивидуального воздействия окружающей среды. Связь между раком легких и семейным анамнезом рака легких сохраняется даже после поправки на курение. В отличие от тестирования мутаций зародышевой линии, оценка семейного анамнеза довольно проста и недорога при сборе анамнеза пациента. Хотя роль генетической изменчивости в этиологии рака легкого еще не определена, сразу же доступна оценка семейного анамнеза, и люди с положительным анамнезом представляют группу повышенного риска. Положительный семейный анамнез рака легких, возможно, должен быть одним из факторов, учитываемых при отборе населения, подходящего для скрининга рака легких.