76
Рейтинг факторов риска рака молочной железы
Цель
Обновить и обобщить данные о факторах риска рака молочной железы.
Сводные исходные данные
Женщинам с высоким риском развития рака молочной железы доступны различные варианты, в том числе выжидательная тактика, профилактическая хирургия и химиопрофилактика. Становится все более важным точно оценить профиль риска пациента, чтобы убедиться, что соотношение затрат и результатов выбранного лечения является благоприятным.
Методы
Оценки относительного риска для задокументированных факторов риска были получены из основополагающих статей, указанных в предыдущих обзорах. Эти оценки были обновлены, где это уместно, данными из более поздних отчетов с использованием больших размеров выборки или метаанализом предыдущих исследований. Эти отчеты были выявлены в результате обзора базы данных Medline с 1992 по 2002 год.
Результаты
Факторы риска, получившие широкую огласку (употребление гормонов, употребление алкоголя, ожирение, отсутствие рождаемости), представляют относительно небольшой относительный риск рака молочной железы (<2). Факторы, связанные с наличием в анамнезе опухолевого заболевания или атипической гиперплазии, и факторы, связанные с генетической предрасположенностью, значительно влияют на риск рака молочной железы с относительным риском в диапазоне от 3 (для некоторых случаев положительного семейного анамнеза) до 200 (для женщин в пременопаузе с положительным результатом на РМЖ). мутация BRCA ).
Выводы
Для оценки индивидуального риска рака молочной железы потребуются более точные инструменты, основанные на методах молекулярной биологии, таких как анализ микрочипов.
Подсчитано, что у женщин, доживших до 85 лет, вероятность развития рака молочной железы составляет 1 к 9 в течение жизни. Однако эта степень риска неравномерно распределена среди населения. В то время как некоторые люди никогда не заболеют раком молочной железы, другие подвержены повышенному риску. Для этих женщин с высоким риском может быть рекомендовано агрессивное наблюдение и/или лечение. Вместо того, чтобы подвергаться длительным периодам наблюдения, некоторые женщины могут выбрать профилактическую овариэктомию или мастэктомию, чтобы снизить уровень риска. Совсем недавно, с результатами исследования NSABP P-01, что тамоксифен может снизить заболеваемость раком молочной железы почти на 50% у пациентов с высоким риском, 1некоторые женщины выбирают долгосрочное лечение тамоксифеном в качестве химиопрофилактической стратегии. Однако лечение тамоксифеном не лишено побочных эффектов и рисков. Помимо усугубления симптомов менопаузы, лечение тамоксифеном было связано с увеличением частоты легочной эмболии и рака эндометрия. Другие лекарства, которые появятся на горизонте в качестве потенциальных химиопрофилактических средств, несомненно, будут иметь свой спектр побочных эффектов. Таким образом, становится все более важным иметь возможность точно оценить профиль риска пациента, чтобы убедиться, что соотношение затрат и результатов выбранного лечения является благоприятным.
В этом обзоре будут обсуждаться факторы, которые, как было определено, увеличивают риск инвазивного рака молочной железы, а также будут рассмотрены различные модели, используемые в настоящее время для оценки аддитивных эффектов нескольких факторов риска. Также будут обсуждаться будущие возможности анализа рисков, основанные на новых методах взятия образцов ткани молочной железы и измерения аномалий на молекулярном уровне.
ДОКУМЕНТИРОВАННЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Документально подтвержденные факторы риска рака молочной железы показаны в Таблица 1, расположенные примерно в порядке относительного риска. Относительный риск означает риск для человека с положительным результатом на фактор по сравнению с риском для человека с отрицательным результатом на фактор. Относительный риск 1 указывает на отсутствие повышенного риска, тогда как относительный риск 10 указывает на 10-кратное увеличение риска.
Таблица 1. ФАКТОРЫ РИСКА РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
* Существуют разногласия по поводу того, является ли патологическая гиперплазия, обнаруженная в образцах биопсии молочной железы, прямым эквивалентом цитологической гиперплазии, обнаруженной в образцах, полученных с помощью FNA или аспирации соска.
† Begg 52 предположил, что эти относительные риски подвержены систематической ошибке при установлении и могут переоценивать истинный риск, связанный с мутациями зародышевой линии в генах BRCA.
Возраст
Одним из наиболее документированных факторов риска рака груди (и многих других видов рака) является возраст. Как видно вРисунок 1, заболеваемость раком молочной железы чрезвычайно низка до 30 лет (заболеваемость <25 случаев на 100 000), после чего она увеличивается линейно до 80 лет, достигая плато чуть менее 500 случаев на 100 000. 2 Если всех женщин моложе 65 лет сравнить с женщинами в возрасте 65 лет и старше, относительный риск рака молочной железы, связанный с пожилым возрастом, составит 5,8.
Рисунок 1. Заболеваемость раком молочной железы (на 100 000) в зависимости от возраста. (Данные взяты из Обзора статистики рака SEER, 1973–1997 гг. 2 )
Образ жизни и факторы окружающей среды
Широкая общественность проявляет большой интерес к факторам риска, которые могут находиться под непосредственным контролем человека, как в случае с курением сигарет и раком легких. Исследователи изучают захватывающий потенциал предотвращения рака путем изменения поведения или путем избегания канцерогенных агентов. Однако, в отличие от курения сигарет и рака легких, до сих пор не выявлено никаких факторов такого рода, оказывающих существенное влияние на риск развития рака молочной железы. Однако есть несколько факторов, которые имеют более ограниченный эффект.
Потребление алкоголя
Был предложен ряд механизмов, посредством которых потребление алкоголя может увеличить риск рака молочной железы. Предложенные механизмы варьировались от относительно специфических (стимулирование метаболизма канцерогенов, таких как ацетальдегид) до более глобальных (снижение эффективности репарации ДНК или снижение потребления защитных питательных веществ). 3 При этом документально подтвержденное влияние употребления алкоголя на заболеваемость раком молочной железы представляется скромным. Многочисленные исследования показали, что употребление одного напитка в день или меньше (примерно 12 г алкоголя) не оказывает существенного влияния на риск развития рака молочной железы. 4–6 Это было подтверждено метаанализом Ellison et al. соответствующих исследований, опубликованных в период с 1966 по 1999 год. 7В 42 отчетах, которые соответствовали критериям исследования, мета-анализ показал относительный риск 1,1 для лиц, употребляющих одну порцию алкоголя в день, 1,21 для лиц, употребляющих два напитка в день, и 1,4 для лиц, употребляющих три напитка в день, по сравнению с лица, не употреблявшие алкоголь. Из этих 42 исследований мало данных о влиянии более высоких доз алкоголя, но есть указания на то, что относительный риск не превышает 2 даже при очень высоких дозах (семь или восемь порций в день). Не было различий в относительном риске в зависимости от типа потребляемого алкоголя (вино, пиво или дистиллированные спиртные напитки).
Между исследованиями, рассмотренными в исследованиях Эллисона, существуют значительные различия, и в двух недавних отчетах было высказано предположение, что это может быть связано с результатами смешанных факторов. Вашон и др. изучили взаимодействие между потреблением алкоголя и семейным анамнезом в 426 семьях с раком молочной железы в разных поколениях. 8 Они обнаружили, что относительный риск, связанный с ежедневным употреблением алкоголя, составлял 2,45 у родственников первой степени родства пациентов с раком молочной железы и 1,27 у родственников второй степени родства, но только 0,99 у неродственных женщин, вступивших в брак с членами семьи. Эти результаты не были подтверждены в более позднем исследовании Ursin et al. 9Ройо-Бордонадо и др. сообщили, что относительный риск, связанный с употреблением алкоголя, был увеличен у людей с индексом массы тела (ИМТ) выше среднего.
Индекс массы тела
В крупнейшем на сегодняшний день исследовании, изучающем взаимосвязь между ИМТ и индексом рака молочной железы, 570 000 норвежских женщин в возрасте от 30 до 69 лет были взвешены и измерены, а затем от 6 до 18 лет наблюдались в отношении заболеваемости и исходов рака молочной железы. 11ИМТ рассчитывали по измерениям роста и веса как вес, деленный на рост в квадрате (индекс Кетле). Субъекты были разделены на квинтили на основе ИМТ, и сравнения были сделаны между самым высоким и самым низким квинтилем в каждой 5-летней возрастной группе (30–34, 35–39 и т. д.). У женщин в пременопаузе ИМТ не был фактором риска заболеваемости раком молочной железы и, возможно, даже играл незначительную защитную роль. Однако у женщин в постменопаузе относительный риск заболеваемости раком молочной железы в самом высоком и самом низком квинтиле ИМТ составлял 1,1 у женщин в возрасте от 55 до 59 лет, 1,18 у женщин в возрасте от 60 до 64 лет и 1,22 у женщин в возрасте от 65 до 69 лет.
Неудивительно, что высокий ИМТ должен быть, по крайней мере, незначительным фактором риска рака груди в этой возрастной группе, поскольку жировая ткань является важным внегонадным источником биодоступных эстрогенов у женщин в постменопаузе. Воздействие этих эстрогенов в постменопаузе увеличивает сроки, в течение которых они могут влиять как на возникновение, так и на развитие рака молочной железы. Кроме того, несколько исследований показывают, что высокий ИМТ связан с повышенным уровнем инсулина и инсулиноподобных факторов роста, которые связаны с повышенным риском рака молочной железы. Это имеет особое значение для женщин в пери- и постменопаузе, поскольку накопление жира в организме в этой возрастной группе обычно происходит в области живота, а абдоминальное ожирение тесно связано с гиперинсулинемией, фактором риска рака молочной железы.
Заместительная гормональная терапия
По состоянию на 1995 год почти 40% женщин в постменопаузе в США использовали заместительную гормональную терапию (ЗГТ) для контроля симптомов менопаузы и профилактики остеопороза. Хотя ЗГТ была впервые рекомендована при симптомах менопаузы в начале 1970-х годов , почти 20 лет спустя начали появляться тревожные сообщения, связывающие ЗГТ с повышенной заболеваемостью раком молочной железы. До публикации данных Инициативы по охране здоровья женщин (WHI) самым крупным исследованием по этому вопросу был метаанализ 51 эпидемиологического исследования, проведенный Совместной группой по гормональным факторам при раке молочной железы, опубликованный в 1997 г. В этом анализе учитывались данные 52 705 женщин с раком молочной железы и 108 411 женщин без рака молочной железы. Для текущих пользователей ЗГТ или для тех, кто прекратил использование от 1 до 4 лет назад, риск развития рака молочной железы увеличивался с каждым годом использования, демонстрируя относительный риск 1,35 после 5 или более лет использования. Это исследование не обнаружило различий в относительном риске в зависимости от типа используемой гормональной терапии (эстроген против эстрогена и прогестерона). Хотя эти данные были убедительными, они основывались на эпидемиологических данных. Многие считали, что окончательный ответ на вопрос о том, как ЗГТ влияет на риск рака молочной железы, будет получен, когда будут обнародованы результаты WHI.
WHI — это крупное межведомственное исследование, в котором приняли участие более 16 000 женщин в постменопаузе в возрасте от 50 до 79 лет для проспективной оценки рисков и преимуществ ЗГТ с использованием наиболее часто назначаемой формы эстрогена плюс прогестерона или только эстрогена. В июле 2002 года Национальные институты здравоохранения внезапно приостановили исследование группы эстрогенов и прогестерона, поскольку промежуточный анализ данных показал, что риски продолжения ЗГТ перевешивают преимущества. В дополнение к ожидаемому увеличению риска инсульта у женщин в этой группе исследования также было обнаружено неожиданное увеличение риска ишемической болезни сердца. Важно отметить, что это крупномасштабное проспективное исследование продемонстрировало увеличение риска рака молочной железы на 26% за 5-летний период. Это полностью согласуется с результатами более раннего метаанализа эпидемиологических исследований.
Важно отметить, что оба исследования показывают, что повышенный риск рака молочной железы наблюдается только у тех, кто в настоящее время или недавно принимал ЗГТ. Среди пользователей, прекративших ЗГТ более 5 лет назад, риск не выше, чем у тех, кто никогда не принимал ЗГТ. Также представляет интерес недавнее исследование Ursin et al. 9 обнаружили, что риск, связанный с ЗГТ, не увеличивался в зависимости от ИМТ, употребления алкоголя, паритета, доброкачественных заболеваний молочной железы в анамнезе или семейного анамнеза рака молочной железы.
Текущие статистические данные о влиянии ЗГТ на риск рака молочной железы применимы только к схемам эстроген плюс прогестерон. В то время как эпидемиологические исследования показывают, что эстроген сам по себе может также увеличить риск рака молочной железы, это не было очевидно в исследовании WHI, и в настоящее время разрешено продолжение исследования только эстрогена.
Радиационное воздействие
Хотя большая часть наших ранних знаний о канцерогенных эффектах радиационного воздействия на человеческую популяцию была получена из исследований выживших после атомной бомбардировки, терапевтическое радиационное воздействие для мониторинга или лечения заболеваний в настоящее время является наиболее важной причиной радиационно-индуцированного канцерогенеза. Исследования Boice et al. с участием больных туберкулезом документально подтвердили, что множественные рентгеноскопии являются значительным фактором риска развития рака молочной железы. В обновленной версии 1991 года заболеваемость раком молочной железы была сведена в таблицу для 2573 женщин, которые были обследованы с помощью рентгеноскопии в среднем 88 раз во время лечения туберкулеза и за которыми наблюдали в среднем 30 лет. Экстраполируя данные, собранные в этой популяции, относительный риск радиационного облучения в 1 Гр при латентном периоде в 10 лет оценивается в 1,61. Они обнаружили, что более молодые женщины подвергались более высокому риску, чем пожилые женщины, и что повышенный риск рака молочной железы, начавшийся через 10–15 лет после первоначального воздействия, оставался высоким на протяжении всей жизни женщины.
Риск рака молочной железы также повышен у женщин, получающих лучевую терапию на область грудной клетки для лечения лимфомы Ходжкина, особенно у женщин, получающих лечение с момента полового созревания до 30 лет . латентный период (примерно 15 лет), но возникающие в результате раковые заболевания все же часто возникают у женщин, которые еще не начали регулярный маммографический скрининг. Клемонс и др. проанализировали 17 опубликованных исследований, посвященных заболеваемости раком молочной железы у выживших после болезни Ходжкина. Они обнаружили средний относительный риск 5,2 (диапазон 1,4–33, плюс значение выброса 75,3) при среднем латентном периоде 14 лет (диапазон 5–15,1).
Репродуктивные факторы
Бринтон и др. изучила взаимосвязь между репродуктивными факторами и риском рака молочной железы в серии исследований с участием субъектов Демонстрационного проекта по обнаружению рака молочной железы. Это была многоцентровая программа скрининга рака молочной железы, в которой приняли участие более 280 000 женщин в 29 центрах. Информация о репродуктивных переменных (время наступления менархе и менопаузы, количество и время рождения детей) была получена в ходе домашних интервью, проведенных обученными медсестрами-интервьюерами. В конечном итоге данные случай-контроль были получены от 2908 пациентов с раком молочной железы и 3180 контрольных пациентов, соответствующих по этнической принадлежности и возрасту.
Эти данные показали, что у женщин, у которых менструация началась до 12 лет, относительный риск развития инвазивного рака молочной железы составлял 1,3 по сравнению с теми, у кого менструация началась после 15 лет . до 55 лет или позже относительный риск составил 1,22 по сравнению с теми, у кого наступила менопауза до 45 лет. Это несколько ниже, чем относительный риск 1,5, о котором сообщалось в более раннем исследовании Trichopoulos et al. Основываясь на таких данных, Фогель предположил, что риск рака молочной железы, связанный с этими гинекологическими переменными, является простой функцией количества овуляторных менструальных циклов, которым женщина подвергается в течение своей жизни. В поддержку этой идеи было замечено, что женщины, у которых оба яичника были удалены до 40 лет, демонстрируют снижение риска на 45% по сравнению с женщинами, у которых естественная менопауза наступила в возрасте от 50 до 54 лет.
Исследования Бринтона также продемонстрировали, что риск рака груди увеличивается, если женщина не рожала или впервые родила живого ребенка в возрасте до 30 лет. По сравнению с женщиной, родившей первого живого ребенка в возрасте до 20 лет, относительный риск для нерожавшей женщины был 1,67, а риск для женщины, рожавшей в возрасте 30 лет или позже, составил 2,23. Это согласуется с более поздней работой Уайта, которая оценила относительный риск в 1,9 как для нерожавших женщин, так и для рожавших в возрасте 30 лет или позже. Исследование Бринтона также показало отсутствие защитного эффекта от раннего беременность, если она не была доношена до срока. Это может быть связано с дифференцировкой клеток, которая происходит в молочной железе во время последней части первой доношенной беременности женщины и последующей лактации. Шарп предположил, что эпителиальные стволовые клетки могут быть менее восприимчивы к канцерогенезу после этой окончательной эпителиальной дифференцировки.
Предшествующая история опухолевых заболеваний или гиперплазии груди
Лица, у которых в анамнезе была инвазивная карцинома, карцинома in situ или атипичная гиперплазия молочной железы, могут иметь значительно повышенный риск развития инвазивной карциномы молочной железы в будущем. Большинство врачей предпочитают вести таких женщин консервативно под тщательным наблюдением, хотя некоторые женщины с очень высоким риском могут выбрать профилактическую мастэктомию.
Инвазивная протоковая карцинома
Хэнки и др. 33 зафиксировали заболеваемость вторичным раком у 27 275 пациентов с первичным раком молочной железы и обнаружили, что среднегодовая заболеваемость вторичным раком составляет 0,7%. Это согласуется с исследованием Rosen et al., 34 , которые обнаружили, что среднегодовая заболеваемость вторичным раком составляет 0,8% в год. Это контрастирует со средней заболеваемостью раком груди примерно 0,11% в год среди населения в целом.
Дольковая карцинома на месте
Дольковая карцинома in situ (LCIS) всегда представляла собой дилемму лечения для врачей. Хотя это признанный фактор риска развития инвазивной карциномы, сам по себе он не является прединвазивным состоянием. Повышенный риск распространяется на всю ткань молочной железы, а не только на область первоначального поражения или на ипсилатеральную грудь. Кроме того, последующее инвазивное поражение, скорее всего, будет протокового происхождения, а не лобулярного. Таким образом, ограниченная операция по иссечению поражения не имеет терапевтической ценности, равно как и нет пользы от более обширной биопсии пациента для выявления дополнительных поражений LCIS. В обзоре четырех исследований, опубликованном Стайбо и Вудом, частота инвазивной карциномы (ипсилатеральной и контралатеральной), зарегистрированной у пациентов с предыдущим диагнозом LCIS, варьировала от 7% до 36% (медиана 33%) в течение периода наблюдения от 17 до 24 лет (медиана 18,5 лет). Это означает приблизительный годовой уровень заболеваемости 1,8% и относительный риск 16,4 по сравнению с лицами, не имевшими в анамнезе LCIS.
Протоковая карцинома на месте
В отличие от LCIS, протоковая карцинома in situ (DCIS) является преинвазивным поражением, поэтому неудивительно, что диагноз DCIS связан с повышенным риском инвазивной карциномы. Основополагающее исследование Page et al. наблюдали за женщинами с DCIS, получавшими только биопсию, и сообщили о 28% случаев инвазивной карциномы при среднем периоде наблюдения 15 лет. Это означает ежегодную заболеваемость 1,9% и относительный риск 17,3.
Гиперплазия
Эпителиальная гиперплазия (обычная или типичная) характеризуется увеличением количества нормальных эпителиальных клеток в нормальном расположении относительно базальной мембраны. Атипичная гиперплазия характеризуется клетками, которые приобрели некоторые неопластические характеристики DCIS. Как обычная гиперплазия, так и атипичная гиперплазия, подтвержденная гистологическим анализом образцов биопсии, связаны с повышенным относительным риском инвазивного рака молочной железы, что документировано в исследовании 1985 года, проведенном Dupont et al. В этом исследовании была повторно оценена биопсия молочной железы у 1925 пациентов с пролиферативным заболеванием (гиперплазией) и 1378 пациентов с непролиферативным доброкачественным заболеванием молочной железы, за которыми наблюдали в среднем 17 лет. По сравнению с пациентами без гиперплазии, они обнаружили, что относительный риск инвазивного рака молочной железы составлял 1,9 у пациенток с ранней гиперплазией, 5,3 у пациенток с атипичной гиперплазией и 11 у пациенток с атипичной гиперплазией с положительным семейным анамнезом (мать, сестра или дочь) с раком молочной железы.
Связь между наличием атипичных клеток и риском рака молочной железы также была продемонстрирована в цитологических исследованиях. Фабиан и др. 41выполнили рандомизированную периареолярную тонкоигольную аспирационную цитологию у 480 женщин, которые были отнесены к группе высокого риска на основании семейного анамнеза рака молочной железы, предшествующей предраковой биопсии или предшествующего инвазивного рака. Предполагаемый риск развития рака в будущем был рассчитан с использованием модели Гейла (см. ниже), и женщины были классифицированы как имеющие риск по Гейлу выше медианы или риск Гейла ниже медианы. На каждую грудь выполняли от восьми до десяти аспираций, и аспираты объединяли для анализа. Образцы классифицировали как непролиферативные, пролиферативные или пролиферативные с атипией. При среднем сроке наблюдения 45 мес. женщины с риском по Gail выше среднего и признаками пролиферации с атипией имели пятикратно повышенный риск развития рака молочной железы по сравнению с женщинами с риском по Gail выше среднего, но без признаков пролиферации с атипией. Женщины с риском Gail ниже медианы и отсутствием признаков пролиферации с атипией не имели случаев рака молочной железы в этот период времени.
Аналогичные результаты были получены с цитологическими образцами, полученными из аспирата жидкости из сосков (NAF). Ренш и др. 42 выполнили аспирацию сосков у 2343 женщин, за которыми впоследствии наблюдали в среднем 12,7 лет. По сравнению с женщинами, у которых жидкость не брали, относительный риск развития рака составил 2,5 у женщин с гиперплазией, 4,9 у женщин с атипичной гиперплазией и 18,1 у женщин с атипичной гиперплазией и у родственников первой степени родства с раком молочной железы.
Анализ NAF привлек повышенный интерес в связи с недавним введением протокового лаважа. Этот метод был разработан для решения ранее возникших проблем с получением достаточно большого образца клеток при простой аспирации соска. При протоковом лаваже в отверстия протоков у соска вводят катетер с двумя портами (один для инфузии, другой для аспирации). В проток вводят солевой раствор для промывания клеток, которые затем аспирируют в камеру для сбора. Исследование Дули и соавт. сообщили, что адекватный материал для анализа был получен от 78% субъектов, использующих протоковый лаваж, по сравнению только с 27% субъектов, использующих аспирацию из сосков. Кроме того, протоковый лаваж собрал значительно больше клеток (в среднем 13 500 эпителиальных клеток на проток против 120 на грудь при аспирации из соска). Хотя это очень многообещающе, все еще есть важные вопросы, на которые нужно ответить о полезности этого метода. Например, каковы клинические последствия отрицательных результатов промывания протоков у женщины из группы высокого риска? Следует ли такой женщине отговаривать прием тамоксифена в качестве химиопрофилактического средства из-за этих результатов? До тех пор, пока не будут даны ответы на эти вопросы, промывание протоков не рекомендуется в качестве метода скрининга и не должно рассматриваться как замена рутинной скрининговой маммографии.
Существуют разногласия по поводу того, эквивалентна ли атипическая гиперплазия, обнаруженная гистологически в образцах биопсии, пролиферации с атипией, обнаруженной в цитологических образцах. Можно предположить, что сообщаемое увеличение риска развития рака, связанное с атипичной пролиферацией клеток, весьма сходно как для гистологического, так и для цитологического подходов (в 4-5 раз), и что положительный семейный анамнез оказывает сходное влияние на увеличение этого риска. Рис. 2). Это подтверждается результатами King et al., которые сообщили о значительной корреляции между гистологической и цитологической атипической гиперплазией в случаях со злокачественным новообразованием.
Рисунок 2. Повышение относительного риска рака молочной железы у женщин с подтвержденной биопсией обычной протоковой гиперплазией (UDH), цитологической пролиферацией в аспирационной жидкости соска (NAF), подтвержденной биопсией атипичной протоковой гиперплазией (ADH), цитологической пролиферацией с атипией в NAF или тонкой -игольная аспирационная биопсия, АДГ с положительным семейным анамнезом и цитологической пролиферацией с атипией (NAF) и положительным семейным анамнезом.
Генетический фон
Генетическая предрасположенность является одним из наиболее интересных с точки зрения интеллекта факторов, связанных с повышенным риском развития рака молочной железы. Растущая база знаний о фундаментальных изменениях в структуре и экспрессии генов, связанных с онкогенезом, предполагает, что модели риска могут быть точно определены для каждого человека. Генетическая предрасположенность отражается примерно у 20% больных раком молочной железы, у которых есть положительный семейный анамнез рака молочной железы, и выявляется более конкретно у 5% пациентов, у которых была идентифицирована специфическая мутация зародышевой линии.
История семьи
Случай семейного рака молочной железы был впервые описан более 135 лет назад, и многие последующие исследования пытались определить уровни риска, связанные с различной степенью положительного семейного анамнеза. Все такие исследования, опубликованные между 1966 и 1996 годами, были систематически рассмотрены и подвергнуты метаанализу Pharoah et al. в 1997 г. Они выявили 52 исследования случай-контроль и 22 когортных исследования, которые количественно оценивали риск, связанный с семейным анамнезом рака молочной железы. Как и предполагалось на основании более ранних исследований, они обнаружили, что степень риска зависит от типа пораженного родственника (первой или второй степени), возраста, в котором у родственника развился рак, и количества пораженных родственников. По сравнению с лицами, не имевшими семейного анамнеза рака молочной железы, они оценили относительный риск 1,8, связанный с родственницей первой степени родства, у которой развился рак молочной железы в возрасте 50 лет и старше, по сравнению с относительным риском 3,3 для родственницы первой степени родства, у которой рак молочной железы развился в возрасте до 50 лет. Относительный риск, связанный с наличием родственника второй степени родства с раком молочной железы, составлял 1,5. Если были затронуты два родственника первой степени родства (например, мать и дочь), относительный риск составлял 3,6.
Специфические мутации зародышевой линии, связанные с раком молочной железы
Гены BRCA1 и BRCA2 связаны с наследственной предрасположенностью к раку груди и яичников. Первоначальные исследования показали, что повышенный риск для носителей мутаций BRCA был очень высоким, при этом ожидаемая заболеваемость раком в течение жизни приближалась к 90% к 70 годам. Easton et al. оценили относительный риск более чем в 200 человек в возрасте до 40 лет и относительный риск в 15 человек в возрастной группе от 60 до 69 лет. Совсем недавно Колин Бегг из Memorial Sloan-Kettering провел переоценку риска, связанного с генами BRCA , и предположил, что более ранние оценки могли быть слишком высокими. Поскольку большинство BRCAносители мутации были установлены по членству в семьях с высокой заболеваемостью раком молочной железы и яичников, фактические эффекты гена, вероятно, смешиваются с факторами окружающей среды или сопутствующей активностью других генов. Эта идея подтверждается широким разбросом оценок заболеваемости раком молочной железы в течение жизни (26–74%) среди восьми исследований, рассмотренных в отчете Бегга. Идея о том, что влияние генов BRCA на предрасположенность к раку молочной железы может быть значительно меньше, чем считалось ранее, является важной, поскольку BRCA -положительные женщины часто рассматривают возможность профилактической мастэктомии для снижения риска.
Вероятен по крайней мере один (а возможно и несколько) другой основной ген предрасположенности, поскольку только часть семей с высоким риском, как было показано, имеет мутации в BRCA1 или BRCA2 . Кроме того, de Jong et al. идентифицировали 13 полиморфизмов в 10 дополнительных генах, которые связаны с раком молочной железы на уровне значимости 5%, некоторые из которых могут быть связаны с предрасположенностью к раку молочной железы, наблюдаемой при ряде редких генетических синдромов (например, синдром Ли Фраумени, синдром Каудена, атаксия-телеангиэктазия ).
МОДЕЛИ ДЛЯ ОЦЕНКИ РИСКА РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, СВЯЗАННОГО С МНОЖЕСТВЕННЫМИ ФАКТОРАМИ
Исследования, изучающие отдельные факторы риска развития рака молочной железы, часто обнаруживают, что на рассматриваемый фактор синергетически влияет присутствие других факторов риска. Например, относительный риск, связанный с употреблением алкоголя, увеличивается в зависимости от увеличения массы тела, в то время как относительный риск, связанный с массой тела, увеличивается в зависимости от возраста пациента. Было разработано несколько моделей для оценки интерактивного влияния нескольких факторов риска на общий риск для пациента.
Гейл Модель
Наиболее широко применимой моделью для общей оценки риска является модель Гейла. Гейл и др. оценили различные потенциальные факторы риска с помощью нестратифицированного логистического регрессионного анализа. В анализе использовались проспективно собранные данные от 2852 белых женщин с раком молочной железы и 3146 белых женщин контрольной группы, все из которых прошли ежегодный скрининг рака молочной железы в рамках Демонстрационного проекта по выявлению рака молочной железы. Они определили некоторые факторы, которые не были в значительной степени связаны с риском рака молочной железы (например, курение сигарет или использование оральных контрацептивов), а также другие факторы, которые, хотя и были значительными факторами риска, затрагивали лишь небольшое число женщин (употребление алкоголя). Они обнаружили, что основными детерминантами риска в этой популяции женщин были: (1) семейный анамнез у родственника первой степени родства, (2) поздний возраст при родах, (3) раннее менархе и (4) множественные предшествующие доброкачественные биопсии молочной железы. . Модель Гейла основана на этих четырех факторах с учетом возраста (менее 50 лет против 50 лет и старше) и рассчитывает риск за определенный период. Хотя Гейл и соавт. также признали, что наличие атипической гиперплазии при биопсии является значительным фактором риска, отчетов о патологии не были доступны для значительного числа пациентов в исследовании. Для пациентов с имеющимися патологическими данными и положительным результатом атипической гиперплазии эффект аппроксимируется путем умножения рассчитанного относительного риска на 1,82.
Первоначальная модель Гейла, как описано выше, оценивала риск инвазивного рака молочной железы или рака молочной железы in situ для белых женщин, проходящих ежегодный скрининг. Модифицированная модель Гейла, адаптированная для использования в исследовании NSABP P1, была изменена, чтобы включить пациентов афроамериканского происхождения и оценить риск только инвазивного рака молочной железы. Последующая модификация внесла поправки для использования с латиноамериканскими женщинами. Компьютеризированная версия модифицированной модели Гейла доступна в Интернете и широко распространена на дисках Национальным институтом рака.
Клаус Модель
Хотя модель Гейла широко используется, она имеет несколько важных недостатков. Он использует только ограниченный объем информации по семейной истории. Он не учитывает рак молочной железы у родственников второй линии, семейный анамнез контралатерального рака или возраст, в котором у родственников развился рак молочной железы. Также не учитываются признаки рака яичников или лобулярной карциномы in situ. Модель Клауса была разработана для устранения некоторых из этих недостатков. Эта модель была основана на данных, полученных от 4730 пациенток в возрасте от 20 до 54 лет с гистологически подтвержденным раком молочной железы и 4688 контрольных пациентов, сопоставимых по возрасту (по 5-летней возрастной категории) и географическому положению. Оценка риска основывалась на количестве и типе пораженных родственников, а также на возрасте, в котором они заболели. Авторы подчеркивают, что эта модель подходит только для определенной подгруппы пациентов с высоким риском рака молочной железы: тех, у кого есть хотя бы одна родственница женского пола, у которой также диагностирован рак молочной железы.
Другие модели
Другие модели оценки риска рака молочной железы также нацелены на подгруппы пациентов с высоким риском и поэтому менее широко применимы, чем модель Гейла. Модель BRCAPRO рассчитывает вероятность того, что определенный набор критериев семейного анамнеза связан с мутацией в гене BRCA. Эта модель учитывает возраст всех пораженных родственников первой и второй линии, а также наличие у них диагностированного одностороннего рака молочной железы, двустороннего рака молочной железы или рака яичников. Модель Бодиана рассчитывает риск инвазивного рака молочной железы или рака молочной железы in situ на основе возникновения LCIS и возраста, в котором был диагностирован LCIS.
БУДУЩЕЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
В процессе онкогенеза генетический материал мутирует, делетируется, амплифицируется и экспрессируется по сложной программе, приводящей в конечном итоге к развитию злокачественного фенотипа. Этот процесс включает в себя генетическую мозаику из десятков, а то и сотен генов. Хотя мощные инструменты молекулярной биологии позволили исследователям изучить некоторые гены, участвующие в этом процессе, один за другим, они не дали точной картины задействованных многоуровневых взаимодействий.
Технология микрочипов — это новый подход, который позволяет проводить всестороннюю оценку всего генома на уровне ДНК или РНК. Микрочипы состоят из микроскопических сеток, содержащих генетический материал до 25 000 генов одновременно. Микрочипы на основе ДНК позволяют выявлять как качественные, так и количественные вариации геномной ДНК, используя сравнительную гибридизацию. Микрочипы на основе РНК могут измерять экспрессию от 3% до 5% генов, которые активны в любой момент времени.
Микрочипы на основе ДНК, содержащие зонды для 600 генетических локусов, распределенных по всему геному, использовались для измерения потери гетерозиготности (LOH), маркера генетической нестабильности. Юхус и др. предположили, что самые ранние события канцерогенеза молочной железы вызывают нестабильность генома. В исследовании 30 бессимптомных женщин, отобранных с помощью случайной тонкоигольной аспирационной биопсии верхнего наружного квадранта, они продемонстрировали, что LOH связан с наличием цитологической пролиферации (как обычной, так и атипичной) и с повышенным риском рака молочной железы, по оценке с моделью Гейла.
Ван 'т Вир и др. использовали микрочипы на основе РНК для исследования взаимосвязи между профилями экспрессии генов и прогнозом рака молочной железы. Используя РНК, выделенную из 98 первичных опухолей молочной железы, они гибридизировались с микрочипами, содержащими зонды из 25 000 генов. Количество транскриптов РНК определяли количественно путем измерения интенсивности флуоресценции. Они обнаружили, что 5000 генов были значительно экспрессированы, из которых в конечном итоге было обнаружено, что 231 связан с исходом заболевания. Плохой прогноз был связан с активацией генов, связанных с клеточным циклом, инвазией, метастазированием, ангиогенезом и сигнальной трансдукцией.
Хотя в большинстве недавних исследований в этой области использовался материал, полученный из образцов опухоли, в настоящее время технология адаптируется для использования с образцами клеток, полученными при тонкоигольной аспирации и толстой биопсии. Эти относительно неинвазивные методы биопсии могут быть обоснованно использованы у отдельных бессимптомных женщин (например, у женщин с положительным семейным анамнезом) как часть окончательной стратегии оценки риска. Точно так же должна быть возможность адаптировать эту технологию для использования с образцами эпителиальных клеток, полученными с помощью протокового лаважа. Технология микрочипов имеет большие перспективы для разработки молекулярного портрета генетических взаимодействий, которые можно использовать для определения индивидуального риска развития рака молочной железы. Способность обнаруживать самые ранние изменения, связанные с онкогенезом молочной железы, за годы или десятилетия до появления поддающейся измерению опухоли, может позволить внедрить более эффективные стратегии химиопрофилактики.
