Канцерогенез ультрафиолетового излучения
Джеймс Э. Кливер , доктор философии и Дэвид Л. Митчелл
67
Рак кожи возникает в уникально доступных местах и вызывается четко определенными факторами окружающей среды; следовательно, их образование иллюстрирует многочисленные характерные черты канцерогенеза. Хотя о большинстве случаев не сообщается, ежегодная заболеваемость оценивается примерно в 1 миллион, что составляет около 45% всех злокачественных новообразований. Кожные опухоли у человека составляют около 30% всех новых случаев рака, регистрируемых ежегодно. Эпидемиологические и лабораторные исследования подтверждают прямую причинную роль воздействия солнечного света в индукции рака, и высокая скорость канцерогенеза кожи является прямым результатом высокой мощности дозы от этого возбудителя. И базально-клеточный, и плоскоклеточный карциномы обнаруживаются на подвергнутых воздействию солнечных лучей частях тела (например, на лице и туловище у мужчин, на лице и ногах у женщин); и их частота коррелирует с кумулятивным воздействием солнечного света. Заболеваемость и смертность опухолей увеличиваются с уменьшением широты, соответствующей экспозиции; рак кожи реже встречается у темнокожих людей, чем у светлокожих; и заболеваемость опухолями увеличивается с профессиональным воздействием, например, у владельцев ранчо и рыбаков. Меланома, хотя и связана с воздействием солнечного света, демонстрирует более слабую зависимость от общего воздействия солнечного света и распределение по телу, которое коррелирует с периодически, а не с постоянно воздействующими областями.
Воздействие прямых солнечных лучей в средних широтах Соединенных Штатов приводит к накоплению средней смертельной дозы для незащищенных клеток человека в течение примерно 30 минут. Единственный другой канцероген, которому мы подвергаемся и который даже приближается к этим уровням, - это сигаретный дым от очень заядлых курильщиков. Изменения индивидуальной восприимчивости также четко наблюдаются при канцерогенезе кожи. Человеческую кожу можно разделить на типы от I до IV: от людей, которые всегда горят и никогда не загорают, до тех, кто загорает, но никогда не загорает; восприимчивость к раку кожи соответственно меняется. Но наиболее яркими примерами вариаций в восприимчивости человека являются генетические нарушения человека, которые проявляют повышенную реакцию на воздействие солнечного света. К ним относятся пигментная ксеродермия (XP), синдром Кокейна (CS), трихотиодистрофия (TTD), синдром базально-клеточного невуса (BCNS), синдром диспластического невуса, синдром Ротмунда-Томпсона, порфирии и фенилкетонурия. Некоторые другие расстройства связаны с приобретенной чувствительностью к солнцу, включая полиморфную световую сыпь, актинический ретикулоид, солнечную крапивницу, красную волчанку и болезнь Дарье. Менее специфические факторы, способствующие чувствительности к солнцу, включают тип кожи, расу, цвет глаз и волос, а также склонность к веснушкам; дополнительные факторы могут включать лекарства и иммунологический статус. Воздействие солнечного света также оказывает сильное иммуносупрессивное действие, приводящее к потере антигенпрезентирующих клеток Лангерганса и появлению дискератотических кератиноцитов (апоптотических клеток солнечного ожога) в верхнем эпидермисе.
Эпидемиология
Частота рака кожи и возраст начала
Солнечный свет (УФВ) является основным фактором окружающей среды, который ускоряет клинические симптомы канцерогенеза кожи. Это хорошо установлено для плоскоклеточного и базально-клеточного рака, но некоторые разногласия остаются относительно меланомы. Немеланомный рак кожи - одно из самых распространенных видов рака, ежегодно возникающих в Соединенных Штатах. На них приходится около 45% всех случаев рака, и заболеваемость растет тревожными темпами и может считаться тихой 20- й.эпидемия века. Роль солнца в возникновении этих видов рака была подтверждена рядом проницательных клинических наблюдений на рубеже веков и впоследствии подтверждена эпидемиологическими исследованиями. Как следствие, существует огромное количество эпидемиологических данных о рисках рака кожи, связанных с географическим положением, типом кожи и различными фотосенсибилизирующими, усиливающими и защитными применениями. Существует также возможность большему риску , при получении экспозиции в детском и подростковом возрасте , чем позже. Таким образом, немеланомный рак кожи является одним из немногих злокачественных новообразований, для которых есть четкие доказательства идентификации возбудителя: компонента солнечного излучения UVB. Связь рака кожи меланомы с воздействием солнца и возможный спектр действия менее ясна , но, по-видимому, связана с острыми ожогами, а не с накопленной дозой.
Важность ДНК как хромофора для более коротких волн иллюстрируется аутосомно-рецессивным заболеванием XP. При этом заболевании нарушение одного клеточного защитного механизма, репарации ДНК, связано с значительным увеличением скорости возникновения плоскоклеточного и базально-клеточного рака и меланомы. 7 Среднее начало рака кожи у населения США в целом приходится на возраст от 50 до 60 лет; у пациентов с XP канцерогенез ускорен, а медиана наступления наступает в пределах первого десятилетия. Это раннее начало является прямым следствием изменений ДНК клеток кожи, вызванных солнечным светом. Понимание значимости этих изменений требует описания фотохимических реакций ДНК, механизмов репарации ДНК и их мутагенных и канцерогенных последствий.
Рисунок 15.1
Возраст появления симптомов XP. Возраст появления кожных симптомов (обычно чувствительность к солнцу или пигментация) был зарегистрирован у 430 пациентов. Возраст начала рака кожи был зарегистрирован у 186 пациентов и сравнивается с возрастным распределением у 29 757 пациентов
Спектр солнечного света и длины волн, ответственные за рак кожи
Ультрафиолетовая часть солнечного спектра, несомненно, является основным фактором рака кожи. Ультрафиолетовое излучение (УФИ) делится на три диапазона длин волн на основе различий в фотохимии и биологической важности. UVA (320–400 нм) является фотоканцерогенным и участвует в фотостарении, но слабо абсорбируется ДНК и белком. Следовательно, соответствующие хромофоры могут включать мишени, которые приводят к выработке активного кислорода и свободных радикалов, которые вторично вызывают повреждение ДНК. UVB (290–320 нм) перекрывает верхний конец спектров поглощения ДНК и белков и является диапазоном, который в основном отвечает за рак кожи из-за прямого фотохимического повреждения ДНК. УФС (240–290 нм) не присутствует в окружающем солнечном свете, но легко вырабатывается ртутными стерилизующими лампами низкого давления. Пиковая длина волны ртутного возбуждения (254 нм) совпадает с пиком поглощения ДНК (260 нм), и эта длина волны имеет большое значение в экспериментальных исследованиях. Поглощение ультрафиолетового излучения стратосферным озоном значительно ослабляет эти длины волн, так что незначительный свет короче 300 нм достигает поверхности Земли. Следовательно, хотя свет UVA и UVB составляет ничтожную часть излучаемых длин волн солнечного излучения (0,0000001%), они в первую очередь ответственны за патологические эффекты солнца. Физическая защита критических клеток кожи достигается за счет пигмента меланина и слоев кератина; Внутриклеточная защита зависит от восстановления повреждений ДНК, антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутаза, глутатионредуктаза и т. д.), эндогенных гасителей свободных радикалов, а также индуцируемых детоксифицирующих ферментов и биохимических систем.Сам по себе меланин может играть две противоположные роли: не только защищать клетки от прямого УФ-повреждения, но и косвенно производить повреждающие свободные радикалы через окислительно-восстановительные реакции, стимулированные УФ-излучением.
