72
Родственник первой степени родства с колоректальным раком: что мы упускаем?
(перевод с английского)
Поскольку колоректальный рак (КРР) вносит значительный вклад в глобальное бремя рака , а также распространена семейная кластеризация КРР, относительно большая часть населения будет иметь родственника первой степени родства (родитель, родной брат, сестра или родственник). потомство) с КРР. Хотя популяционные данные о распространенности распространенных видов рака в семейном анамнезе все еще скудны, по оценкам, около 5% населения США имеют по крайней мере одного родственника первой степени родства с КРР . У некоторых будет только один родственник с диагностированным КРР в более старшем возрасте, тогда как у других может быть два или более родственников, диагностированных в возрасте до 50 лет. Те, у кого есть один родственник первой степени родства, имеют в 2 раза более высокий риск КРР, те, у кого есть два или более родственника, - в 4 раза, независимо от возраста на момент постановки диагноза.
Что лежит в основе этого повышенного риска? Известны генетические мутации, вызывающие семейный аденоматозный полипоз толстой кишки и синдром Линча (также называемый наследственным неполипозным колоректальным раком), два наиболее характерных наследственных синдрома, которые составляют примерно 5% всех случаев CRC. При семейном аденоматозном полипозе мутации зародышевой линии происходят в гене APC , который является частью сигнального пути Wnt/wingless ; наследственный неполипозный колоректальный рак характеризуется микросателлитной нестабильностью, вызванной мутациями зародышевой линии в генах репарации несоответствия (например, MLH1 и MSH2 ). Описаны и другие наследственные синдромы, такие как MYH-ассоциированный полипоз и семейный колоректальный рак типа X .
Мы можем предположить, что несемейный КРР может быть результатом еще не определенной наследственной восприимчивости в сочетании с соответствующими воздействиями окружающей среды. Эта предрасположенность может быть связана с комбинацией высокочастотных вариаций с низкой пенетрантностью в тех же генах, которые участвуют в наследственных синдромах; в генах других путей; или в генах, кодирующих ферменты, участвующие в других видах репарации ДНК или в метаболизме канцерогенов, питательных веществ и т. д. В настоящее время признаны наиболее важными факторами окружающей среды, повышающими риск несемейного колоректального рака, включая избыточный вес, потребление обработанного и красного мяса, употребление алкоголя и курение, в то время как физическая активность, использование нестероидных противовоспалительных препаратов и постменопаузальных гормонов, а также относительно высокое потребление продуктов, богатых кальцием, витамином D, фолиевой кислотой. Повышенный риск CRC среди тех, у кого есть родственник первой степени с CRC, может быть объяснен рецессивным геном и / или общей средой в течение определенного периода времени. Некоторые обсервационные исследования показывают совместное влияние семейного анамнеза у родственника первой степени родства и факторов окружающей среды на риск КРР. Например, Ле Маршан и др. в крупном мультиэтническом популяционном исследовании CRC на основе метода «случай-контроль» на Гавайях наблюдали несколько взаимодействий между образом жизни и семейным анамнезом CRC первой степени (родители или братья и сестры). При использовании суммарного показателя образа жизни не было обнаружено связи семейного анамнеза с риском колоректального рака среди мужчин, которые лишь умеренно подвергались воздействию факторов риска окружающей среды. Напротив, отношение шансов для мужчин с семейным анамнезом и высоким терцильным риском для всех переменных образа жизни составило 11,7 (95% доверительный интервал, 5,8-23,9). После поправки на другие ковариаты потребление говядины и алкоголя, в частности, показало сильную связь с семейным анамнезом первой степени в повышении риска КРР среди мужчин. Напротив, среди женщин не наблюдалось взаимодействия семейной истории и образа жизни. В «Исследовании здоровья медсестер», проспективном когортном исследовании среди женщин-медсестер, в котором семейный анамнез КРР у родителей или братьев и сестер оценивался с помощью вопросника через несколько временных интервалов, Fuchs et al. показали, что, хотя потребление фолиевой кислоты имело только минимально обратную связь среди женщин без родственников первой степени родства с колоректальным раком, более высокое потребление фолиевой кислоты было связано с существенно сниженным риском среди женщин с родственниками первой степени родства. Кроме того, влияние семейного анамнеза CRC на риск рака толстой кишки было заметно уменьшено среди пользователей поливитаминов. Основываясь на этих выводах, авторы предположили, что люди с семейным анамнезом, которые принимают поливитаминные добавки более 5 лет, могут снизить риск развития рака толстой кишки почти на 50%. Этот эффект не наблюдался у тех, у кого не было родственников первой степени родства с КРР. В этом же исследовании потребление алкоголя от умеренного до сильного, по-видимому, увеличивало риск, связанный с семейным анамнезом первой степени у этих женщин. Исследование здоровья женщин в штате Айова, однако, показало, что связь большинства пищевых компонентов с заболеваемостью раком толстой кишки была одинаковой для лиц с семейным анамнезом КРР у родственников первой степени родства и без него, хотя потребление общего кальция, витамина Е, пищевых волокон, фрукты и овощи были обратно связаны с раком толстой кишки только среди тех, у кого не было семейного анамнеза.
Несколько других исследований оценивали совместное влияние семейного анамнеза на родственника первой степени родства и факторы окружающей среды , и результаты, похоже, не согласуются. Несоответствия могут быть объяснены очевидными различиями между исследованиями, такими как различия в дизайне, географическом ареале, этнических и расовых характеристиках и т. д. Различия в определении «положительного семейного анамнеза у родственника первой степени родства» и в методах сбора данных могут также существуют.
Семейный анамнез CRC обычно оценивается с помощью анкет, заполняемых самостоятельно. Точность данных, о которых сообщают сами, может быть не оптимальной; наиболее важным является риск занижения данных: Glanz et al. заметили, что более четверти тех, у кого есть братья, сестры или родители с КРР, сообщили об отсутствии родственников первой степени родства с КРР. Знание о CRC и стадии диагноза, по-видимому, было самым сильным предиктором осведомленности о пораженных родственниках первой степени родства. Когда рак родственника был диагностирован в раннем возрасте, брат, сестра или ребенок статистически значимо реже знали об этом. В исследовании «случай-контроль», в котором сравнивались данные о раке, сообщаемые самими людьми, и семейный анамнез, связанный с базой данных, не наблюдалось последовательной разницы между случаями и контролем в точности самоотчетов. В этом исследовании более высокая осведомленность о пострадавших членах семьи наблюдалась среди молодых людей по сравнению с более старшими субъектами. Авторы пришли к выводу, что испытуемые в условиях исследования случай-контроль могут точно сообщать семейные истории нескольких распространенных видов рака и что они могут делать это без наблюдаемой систематической ошибки припоминания . В относительно крупном исследовании случай-контроль чувствительность самооценки положительного семейного анамнеза оценивалась в 0,87 среди случаев и 0,82 среди контрольной группы, а специфичность оценивалась в 0,97 в обеих группах. Хотя всегда может быть полезно проверить как отрицательный, так и положительный семейный анамнез путем просмотра медицинских записей или связи с регистрами рака, записи также могут быть неточными, в зависимости от интервьюера и метода, используемого для оценки семейного анамнеза.
В большинстве исследований, оценивающих совместное влияние семейного анамнеза и факторов окружающей среды, семейный анамнез у родственника первой степени родства обычно грубо резюмируется как бинарный показатель (да/нет). Количество и возрастное распределение заболевших и здоровых родственников, а также семейные структуры не учитывались ни в дизайне, ни в анализе этих исследований. При условии сбора информации о размере семьи, структуре и возрасте членов семьи подход, недавно предложенный Yasui et al., используя эмпирическую байесовскую оценку семейного относительного риска, можно более четко определить влияние модификации фактора риска окружающей среды на семейный относительный риск и наоборот.
Мы, безусловно, можем что-то упустить, если не будем учитывать семейный анамнез в качестве модификатора потенциального эффекта при оценке воздействия окружающей среды, и наоборот: когда мы изучаем семейный риск, необходимо учитывать потенциальные совместные эффекты с воздействием окружающей среды. Последнее может иметь значение не только для несемейного КРР, но и для установленных наследственных синдромов, таких как наследственный неполипозный колоректальный рак. Тот факт, что клинические проявления наследственных неполипозных опухолей колоректального рака различаются между регионами мира и меняются с течением времени, убедительно свидетельствует о том, что факторы окружающей среды играют важную роль в развитии этих синдромов Например, часто встречающиеся опухоли при синдроме наследственного неполипозного колоректального рака в развитых странах изменились так же, как и спорадические опухоли: опухоли желудка казались обычным явлением в начале 1900-х годов, тогда как колоректальные опухоли в настоящее время наиболее распространены при наследственном неполипозном колоректальном раке. Кроме того, различия в возрасте на момент начала заболевания, неполная пенетрантность заболевания и половые различия в пенетрантности среди носителей одной и той же мутации восстановления несоответствия также предполагают, что факторы окружающей среды могут играть роль в наследственном неполипозном колоректальном раке, связанном с канцерогенезом . Подобно потенциальной связи между курением и микросателлитной нестабильностью при спорадическом КРР , употребление табака, по-видимому, модулирует клинические проявления наследственного неполипозного колоректального рака. На сегодняшний день данные о взаимодействии генов с окружающей средой при наследственном синдроме неполипозного колоректального рака ограничены, хотя данные о курении заслуживают изучения других факторов образа жизни.
Как указали Young и Jass в одном из недавних выпусков этого журнала, помимо этих хорошо охарактеризованных семейных синдромов существуют и другие пути, в том числе синдромы CRC, ассоциированные с гиперметилированием, при которых характер лежащей в основе генетической причины семейной раковые заболевания еще предстоит идентифицировать, и, возможно, необходимо рассмотреть возможность изменения потенциального эффекта под воздействием факторов окружающей среды, таких как доступность доноров метильных групп.
В заключение, тщательная оценка переменной «родственник первой линии с КРР» в общей популяции может не только выявить относительно редкие семьи с экстремальным риском развития рака, но и выявить большее число лиц с умеренно повышенным риском развития рака. Полногеномный скрининг может быть особенно интересен среди этой группы для дальнейшего выявления комбинаций генетических вариантов с низкой пенетрантностью, которые в сочетании с факторами окружающей среды могут влиять на повышенный риск CRC. Конечно, эта переменная также имеет большое значение в программах скрининга. Люди из групп высокого риска могут больше принимать советы по изменению образа жизни, повышая эффективность программ вмешательства.
