ГОРМОНЫ И ЭТИОЛОГИЯ РАКА. РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Экзогенные гормоны
Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) и оральные контрацептивы (ОК) являются экзогенными аналогами эндогенного гормонального воздействия, с которым сталкиваются женщины, и поэтому вызывают озабоченность как потенциальные факторы риска рака молочной железы.
Оральные контрацептивы
Связь использования ОК с риском рака молочной железы была темой многих обзорных статей. 58 Недавний комбинированный анализ 54 исследований, в которых участвовало более 150 000 женщин, дал много важных ответов о риске рака молочной железы среди пользователей комбинированных ОК (КОК), т. е. ОК, которые содержат комбинацию эстрогена и прогестина в одной таблетке ( рис . 13.3). Этот анализ показывает, что среди текущих (относительный риск, RR = 1,24) и недавних (RR = 1,16) принимавших КОК наблюдается умеренный повышенный риск рака молочной железы. Возраст при первом применении КОК изменяет связь с недавним применением. Для недавних пользователей риски самые высокие для тех, кто начал использовать КОК в возрасте до 20 лет. Однако общая продолжительность приема КОК не была связана с повышенным риском рака молочной железы, если принять во внимание давность применения. Хотя объем этого комбинированного анализа был широким, он по-прежнему дает мало информации об эффектах КОК через 10 и более лет после прекращения их использования. Более того, большинство женщин, прекративших прием 10 или более лет назад, принимали КОК только в течение коротких периодов времени. Женщины, которые начали употреблять в подростковом возрасте, сейчас вступают в перименопаузальный и постменопаузальный период.
Рисунок 13.3
Относительный риск рака молочной железы в зависимости от времени, прошедшего с момента последнего применения комбинированных оральных контрацептивов. Относительный риск (указанный с 95% ДИ) по отношению к никогда не принимавшим, стратифицированный по исследованиям, возрасту на момент постановки диагноза, паритету, возрасту при первых родах и возрасту, в котором риск зачатия прекратился.
Заместительная гормональная терапия
Заместительная гормональная терапия увеличивает риск рака молочной железы. Недавний комбинированный анализ 51 исследования, в котором приняли участие более 160 000 женщин, показал, что при текущем или недавнем использовании ЗГТ риск рака молочной железы увеличивается с увеличением продолжительности использования ( рис. 13.4 ). У женщин, принимавших ЗГТ в течение последних 5 лет до постановки диагноза, риск возрастал на 2,3% ( p= 0,0002) за каждый год использования. Однако женщины, прекратившие ЗГТ за 5 и более лет до постановки диагноза, имели лишь очень скромное, незначительное увеличение риска, независимо от продолжительности применения. Подавляющее большинство данных этого комбинированного анализа относились к заместительной терапии только эстрогенами (ЗТТ). Комбинированная заместительная гормональная терапия (ЗГТ), при которой прогестин вводится последовательно или непрерывно с эстрогеном в течение месячного цикла, за последние два десятилетия быстро приобрела популярность. Хотя комбинированный анализ показал, что риск рака молочной железы, связанный с КЗТ, может быть выше, чем для ФЗТ, для анализа было доступно несколько длительных пользователей ЗГТ, поэтому оценки риска были статистически неточными. Росс и его коллеги недавно сообщили о крупнейшем исследовании взаимосвязи CHRT и рака молочной железы. Они обнаружили, что на каждые 5 лет использования риск был почти в четыре раза выше для пользователей CHRT, чем для пользователей ERT.
Рисунок 13.4
Относительный риск рака молочной железы в зависимости от продолжительности и времени, прошедшего с момента последнего использования ЗГТ, в зависимости от степени распространения опухоли по сравнению с никогда не принимавшими, стратифицированными по исследованиям, возрасту на момент постановки диагноза, времени после менопаузы, индексу массы тела, паритету и возрасту женщины.
Хотя этот комбинированный анализ был большим и подробным, он все еще может не определить истинный риск рака молочной железы, который можно отнести даже к ФЗТ, поскольку существует много различий между пользователями ЗГТ и теми, кто их не использует. Пользователи ЗГТ могут иметь разные возможности для диагностики рака молочной железы. Например, они могут чаще проходить маммографические и врачебные осмотры. Женщины с семейным анамнезом рака молочной железы, скорее всего, никогда не будут использовать гормоны, а пользователи ЗГТ, вероятно, будут принадлежать к более высокому социальному классу и образованию. Лайя и др. 61предоставили прямые доказательства того, что нынешнее использование ЗГТ снижает чувствительность и специфичность маммографического скрининга, скорее всего, за счет увеличения рентгенографической плотности груди. Генетические детерминанты, такие как те, которые определяют уровни эндогенных гормонов, также могут играть роль в определении использования ЗГТ.
Генетические детерминанты
Семейный анамнез рака молочной железы связан с повышенным риском заболевания. Это особенно верно, если в анамнезе есть женщина, которая болела в раннем возрасте или имела двустороннее заболевание. В то время как у ближайших родственников женщин с раком молочной железы наблюдалось двукратное-трехкратное увеличение общего риска заболевания, у ближайших родственников женщин в пременопаузе с раком молочной железы было обнаружено девятикратное увеличение риска. двусторонний рак молочной железы. Очень высокий риск (т.е. увеличение в пять раз и более) также был обнаружен у женщин, у которых было несколько родственников первой степени родства с раком молочной железы.
Паттерны риска, наблюдаемые в эпидемиологических исследованиях среди родственников женщин с раком молочной железы, согласуются с наличием у заболевания наследственного компонента. За последние 5 лет два гена ( BRCA1 и BRCA2 ) были клонированы и секвенированы из семей с высоким риском. Первоначальные оценки пенетрантности этих генов были высокими. Однако, используя более широко отобранные семьи, риск рака молочной железы у женщин, несущих мутацию гена BRCA , по-видимому, составляет менее 50%. В генах BRCA обнаружено более 200 различных мутаций . В BRCA1, у лиц еврейского происхождения ашкенази были обнаружены две распространенные мутации: 185delAG встречается примерно у 0,9% и 5382insC примерно у 0,13% ашкеназов. В BRCA2 мутация обнаружена примерно у 1,5% населения ашкенази, тогда как мутация 999del5 встречается примерно у 0,6% всего населения Исландии.
Ведутся поиски дополнительных генов высокого семейного риска. Мутации р53 зародышевой линии (синдром Ли-Фраумени), хотя и встречаются очень редко, указывают на другой потенциальный механизм генетической предрасположенности, 11 поскольку рак молочной железы является частым признаком этого синдрома. Роль некоторых наиболее распространенных аллельных вариаций генов метаболизма эстрогенов (например, CYP17, CYP19, HSD17B1) в семейном риске также изучается.
