Гормоны и этиология рака. Рак молочной железы
Рак молочной железы является наиболее распространенным видом рака у женщин, и в 1999 г. на его долю пришлось около 176 300 новых диагнозов рака и 43 700 смертей. Имеющиеся данные о гормональной этиологии рака молочной железы наиболее согласуются с гипотезой о том, что эстроген является основным стимулятором пролиферации клеток молочной железы. Одновременное присутствие прогестерона, вероятно, дополнительно увеличивает скорость пролиферации. Этот последний вывод в значительной степени основан на том факте, что пик митотической активности молочной железы приходится на лютеиновую фазу менструального цикла.
Наиболее последовательно задокументированными гормонально связанными факторами риска развития рака молочной железы являются ранний возраст наступления менархе, поздний возраст наступления менопаузы, поздний возраст первой доношенной беременности и масса тела ( таблица 13.1 ). Кривая возрастной заболеваемости раком молочной железы подчеркивает важность овуляции в определении риска. Первые случаи возникают в раннем взрослом возрасте, затем скорость роста заболеваемости резко возрастает с возрастом до наступления менопаузы, когда она резко замедляется. Скорость увеличения в постменопаузальном периоде составляет примерно одну шестую скорости увеличения в пременопаузальном периоде. Таким образом, эта возрастная кривая заболеваемости, по-видимому, в значительной степени определяется влиянием активности яичников. Поэтому крайне важно понимать детерминанты, как генетические, так и экологические, возникновения, регулярности и прекращения овуляции, чтобы продолжать разрабатывать эффективные методы профилактики рака молочной железы.
Таблица 13.1
Краткое изложение установленных гормональных факторов риска и факторов защиты от рака молочной железы.
Репродуктивные факторы
Ранний возраст наступления менархе является установленным фактором риска развития рака молочной железы. В целом, риск снижается приблизительно на 20 % за каждый год задержки менархе, и это соотношение может дополнительно изменяться в зависимости от возраста начала регулярных овуляторных менструальных циклов. В исследовании молодых женщин Хендерсон и его коллеги регистрировали как возраст начала менструации, так и возраст, когда впервые установилась «регулярная» (т.е. предсказуемая) менструация. Для фиксированного возраста наступления менархе установление регулярных менструальных циклов в течение 1 года после первой менструации более чем удвоило риск рака молочной железы по сравнению с женщинами с 5-летней или более задержкой установления регулярных менструаций. Женщины с ранним менархе (т. е. в возрасте 12 лет и младше) и быстрым установлением регулярных циклов имели почти в четыре раза повышенный риск рака молочной железы по сравнению с женщинами с поздним менархе (т. е. в возрасте 13 лет и старше) и большой продолжительностью менструаций. нерегулярные циклы.
Эти наблюдения позволяют предположить, что регулярные овуляторные циклы увеличивают риск рака молочной железы у женщин, и они подтверждают результаты более раннего исследования, сравнивающего уровни циркулирующих гормонов у дочерей женщин с раком молочной железы и у дочерей того же возраста из контрольной группы. Дочери женщин с раком молочной железы, у которых риск как минимум в два раза выше, чем у населения в целом, имеют более высокие уровни циркулирующих эстрогена и прогестерона, чем в контрольной группе.
Исследования близнецов предполагают наличие основного генетического компонента в начале менархе. Полиморфизм гена CYP17 был связан с более ранним менархе, а также с более высокими уровнями циркулирующего эстрадиола и прогестерона. Это наблюдение предполагает, что ген CYP17 является одним из ключевых генов, влияющих на начало и качество овуляции. Связь между этим геном и другими генами, влияющими на путь биосинтеза стероидов, показана на рис. 13.2 . Помимо CYP17, в биосинтезе эстрадиола важны CYP19 (ген ароматазы) и 17HSDB1 (см . рис. 13.2 ).). Продолжаются исследования по оценке полиморфизмов (например, замены одиночных нуклеотидных оснований [SNPs], нуклеотидные повторы) в этих генах, поскольку они могут быть связаны с риском рака молочной железы за счет их влияния на количество биодоступного эстрадиола, доступного для ткани молочной железы ( таблица 13.2 ).
Рисунок 13.2
Схематическое изображение метаболизма эстрогенов в эпителии яичников и молочной железы и четыре гена-кандидата, которые могут играть роль в этиологии рака молочной железы. Интересующие гены: ген цитохрома P450c17α (CYP17), цитохром ароматазы (подробнее...)
Таблица 13.2
Гены-кандидаты в гормонозависимом раке.
Хотя менархе и начало овуляции в некоторой степени определяются генетически, также важно установить поведение, которое может изменить кумулятивное количество овуляторных циклов в течение жизни. Интенсивная физическая активность может задержать менархе. У девочек-подростков, которые регулярно занимаются балетом, танцами, плаванием или бегом, наблюдается значительная задержка начала менструаций. Например, в одном исследовании у танцовщиц балета средний возраст наступления менархе составлял 15,4 года, по сравнению с 12,5 годами в контрольной группе. У этих танцовщиц также задерживалось развитие груди, и в подростковом возрасте у них была периодическая аменорея, пока они оставались активными танцорами. Даже умеренная физическая активность в подростковом возрасте может привести к ановулярным циклам. Девочки, занимающиеся регулярной умеренной физической активностью (в среднем расходуемой энергии не менее 600 ккал в неделю), в 2,9 раза чаще, чем девочки, занимавшиеся меньшей физической активностью, имели ановулярную форму. Совсем недавно Бернштейн и его коллеги сообщили, что модели физической активности в свободное время в течение всей жизни значительно влияют на риск рака молочной железы как у молодых женщин (< 40 лет), так и у пожилых женщин в постменопаузе (55–64 лет). Хотя многие исследования в настоящее время продемонстрировали снижение риска рака молочной железы, связанное с увеличением количества физических упражнений, некоторые этого не сделали. Несоответствие, вероятно, связано со сложностью сбора информации о схемах упражнений.
Точно так же, как раннее начало менархе и регулярная овуляция приравниваются к большему кумулятивному воздействию эстрогена в течение жизни и риску рака молочной железы, позднее наступление менопаузы и длительное воздействие овуляторных циклов в конце менструальной жизни также увеличивают риск. Риск рака молочной железы у женщин, у которых естественная менопауза наступает в возрасте до 45 лет, вдвое меньше, чем у женщин, у которых менопауза наступает после 55 лет. Искусственная менопауза, вызванная либо двусторонней овариэктомией, либо облучением таза, также заметно снижает риск рака молочной железы; этот эффект, по-видимому, немного больше, чем у естественной менопаузы.
Взаимосвязь между весом и риском рака молочной железы критически зависит от возраста. Среди женщин в постменопаузе увеличение массы тела на 10 кг приводит к увеличению риска развития рака молочной железы примерно на 80%. Объяснение этого эффекта заключается в том, что более тяжелые женщины в постменопаузе имеют более высокие уровни циркулирующих эстрогенов из-за превращения надпочечникового андрогена андростендиона в эстрон ферментами, присутствующими в жировых отложениях. У женщин в пременопаузе взаимосвязь между массой тела и риском менее четко установлена, но, во всяком случае, ситуация, по-видимому, обратна той, что наблюдается у женщин в постменопаузе (т.е. высокий вес, по-видимому, связан со сниженным риском). Это может быть связано с уменьшением частоты овуляторных менструальных циклов, связанных с высокой массой тела.
Предполагая, что активность яичников влияет на риск развития рака молочной железы, исследования рака молочной железы методом случай-контроль должны выявить более высокие уровни циркулирующего эстрадиола среди больных раком молочной железы, чем среди здоровых женщин. Бернштейн и его коллеги описали результаты двух параллельных исследований случай-контроль в США (Лос-Анджелес) и Китае (Шанхай). В целом, у пациентов с раком молочной железы концентрация эстрадиола в сыворотке была на 14% выше, с превышением от случая к контролю на 17% у китайских женщин и на 11% у женщин европеоидной расы соответственно. У женщин из контрольной группы из Лос-Анджелеса концентрация эстрадиола была на 21% выше, чем у женщин из контрольной группы из Шанхая, и поправка на массу тела объясняла только 25% этой разницы. Недавнее проспективное исследование Тониоло и его коллег обнаружили значительное увеличение риска рака молочной железы, связанное с более высоким уровнем циркулирующего общего и свободного эстрадиола. Аналогичные результаты нескольких когортных исследований были обобщены Thomas et al.
Как указано выше, полиморфизм гена CYP17 связан с более высокими уровнями циркулирующих эстрогенов и прогестерона. Интересно, что аллель высокого риска (А2) чаще встречается у азиаток, чем у американок. Возраст наступления менархе быстро снижается в большинстве азиатских популяций; скорее всего, это связано с улучшением питания, снижением частоты детских заболеваний и малоподвижным образом жизни. В Лос-Анджелесе японские женщины в настоящее время имеют возраст менархе, который в среднем, по крайней мере, так же ранний, как у их белых коллег, 36 лет , несмотря на их более низкий средний вес в позднем детстве и подростковом возрасте. Уровни циркулирующего эстрогена в настоящее время являются самыми высокими у этих японских женщин, а уровень заболеваемости раком молочной железы у них поднялся до уровня, по крайней мере, такого же высокого, как у женщин европеоидной расы. Это замечательное изменение в показателях заболеваемости раком молочной железы, по-видимому, легче всего объяснить следствием полного проявления их генетического фенотипа в благотворной детской среде.
Возраст при первом рождении
Ранний возраст первых родов (т.е. до 20 лет) защищает от рака молочной железы, снижая риск для женщин примерно на 50% по сравнению с нерожавшими женщинами. Доношенные беременности в более позднем возрасте добавляют меньшие приращения защиты. Женщины, у которых первая доношенная беременность наступила на очень поздних сроках, на самом деле подвержены более высокому риску рака молочной железы, чем нерожавшие женщины. Этот парадоксальный эффект поздней первой доношенной беременности неоднократно подтверждался эпидемиологическими исследованиями. Кроме того, недавняя доношенная беременность увеличивает риск. Среди женщин, рожавших в течение предыдущих 3 лет, риск рака молочной железы почти в три раза выше, чем у женщин того же возраста, паритета и возраста при первых родах, последние роды которых произошли не менее чем за 10 лет до этого. Хотя некоторые исследования показали, что аборты в первом триместре, будь то спонтанные или индуцированные, и происходящие до первой доношенной беременности, с более высоким риском рака молочной железы, эта интерпретация противоречит последним исследованиям.
На основании этих результатов представляется, что первая беременность оказывает два противоречивых влияния на риск рака молочной железы; краткосрочное увеличение риска, за которым следует существенное снижение риска в долгосрочной перспективе. Этот кажущийся парадокс имеет физиологическое объяснение, основанное на закономерностях секреции и метаболизма эстрогена, а также пролактина во время беременности. В течение первого триместра уровень биодоступного эстрадиола быстро повышается, и этот эффект более заметен во время первой, чем при последующих беременностях. Таким образом, с точки зрения воздействия эстрогена на грудь, чистый эффект на этом раннем этапе беременности представляет собой повышенный риск, который эквивалентен воздействию нескольких овуляторных циклов в течение относительно короткого периода времени. Однако в долгосрочной перспективе это негативное влияние ранней беременности на риск рака молочной железы может быть преодолено двумя благоприятными гормональными последствиями завершения беременности. Сообщалось, что уровень пролактина значительно ниже у рожавших женщин по сравнению с нерожавшими женщинами. Пролактин представляет собой полипептидный гормон, который регулирует лактацию и, по-видимому, усиливает действие эстрогена на ткани молочной железы. Кроме того, сообщалось, что у рожавших женщин уровень биодоступного эстрадиола ниже, чем у их нерожавших женщин. На молекулярном уровне вполне вероятно, что гормональные изменения во время беременности вызывают необратимую дифференцировку и апоптоз в некоторых клетках, которые уже накопили одну или несколько соответствующих соматических мутаций, необходимых для развития рака молочной железы.
