Масса тела
Высокая масса тела приводит к повышенному риску рака эндометрия в любом возрасте. Три исследования женщин в постменопаузе с наибольшим числом случаев рака эндометрия и контрольной группы показывают как минимум удвоение риска между худыми и полными женщинами. Жировая ткань богата ферментной системой ароматазы, которая превращает андростендион в эстрон. В свою очередь, эстрон может быть преобразован непосредственно в эстрадиол. Кроме того, связывание эстрогенов с белками в крови ниже у женщин с ожирением, поэтому количество биодоступного эстрадиола у таких женщин выше, чем можно было бы ожидать от периферического превращения андростендиона в эстрон.
Объяснение существенно повышенного риска рака эндометрия при ожирении у женщин в пременопаузе менее очевидно. Хотя ожирение, по-видимому, связано с небольшим повышением уровня биодоступного эстрадиола у женщин в пременопаузе, одного этого недостаточно для объяснения такого глубокого эффекта. Более вероятным объяснением является то, что ожирение у женщин в пременопаузе связано с аменореей и субнормальными уровнями прогестерона в лютеиновой фазе, что приводит к длительному воздействию на эндометрий непротиворечивого эстрогена.
Оральные контрацептивы
Роль эстрогенов как основной причины рака эндометрия дополнительно подтверждается заметно повышенным риском после относительно кратковременного использования последовательных ОК, которые доставляют эстроген без сопротивления в течение большей части месячного цикла. Несмотря на эффективность ФЗТ и последовательных ОК в изменении риска рака эндометрия, эти эффекты можно смягчить одновременным введением прогестагенов. Серия исследований случай-контроль последовательно продемонстрировала, что КОК (единственный тип КОК, представленный в настоящее время на рынке), которые доставляют эстроген и прогестаген одновременно в течение каждого дня использования, снижают риск рака эндометрия на 11,7% в год. Два проспективных исследования, исследование противозачаточных средств в Уолнат-Крик и Исследование оральных контрацептивов Королевского колледжа врачей общей практики продемонстрировали аналогичное снижение риска. В большинстве этих исследований риск рака эндометрия неуклонно снижался с увеличением продолжительности использования.
Другой основной, установленный фактор риска рака эндометрия, низкий паритет, также легко объясняется непротиворечивой эстрогенной гипотезой. Самый высокий риск рака эндометрия возникает как у замужних, так и у незамужних нерожавших женщин, и с каждым увеличением четности риск снижается. У нерожавших женщин риск развития рака эндометрия в три-пять раз выше, чем у женщин с паритетом более трех. Этот эффект ожидается, так как митотическая активность эндометрия не возникает во время беременности из-за постоянно высокого уровня прогестерона.
Рак яичников
Эпидемиология эпителиального рака яичников, как и рака молочной железы и эндометрия, хорошо изучена. Тем не менее, гормональная основа рака яичников, по-видимому, отличается от других видов рака, вызванных гормонами, тем, что одним из наиболее важных митогенов эпителиальных клеток яичников является гонадотропин, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) Стимулом деления клеток при раке яичников является не только гормональный, но и вторичный эффект после овуляции. 2В этом случае было высказано предположение, что эпителиальные клетки внутри яичника или покрывающие поверхность яичника являются клетками происхождения рака яичника. Эти клетки реплицируются во время или после каждой овуляции; таким образом, любая передышка от овуляции будет защищать от рака яичников. Эта гипотеза подтверждается большим количеством эпидемиологических данных, которые постоянно демонстрируют, что риск развития рака яичников снижается с увеличением паритета и применением КОК оба из которых вызывают ановуляцию.
Таблица 13.4
Краткое изложение установленных гормональных факторов риска и защитных факторов рака яичников.
Как и в случае с другими видами рака, связанными с гормонами, существует мало доказательств того, что любой внешний канцероген (например, табак, пищевые жиры) напрямую влияет на риск развития рака яичников. Существует небольшой процент рака яичников, связанный с BRCA1 ; однако, за исключением этих редких семейных случаев, генетическая основа индивидуальной предрасположенности к раку яичников практически не изучена. Как и при раке молочной железы и эндометрия, гены-кандидаты включают гены, участвующие в биосинтезе стероидов (например, CYP17), и, что важно, ген гонадотропного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) . Эстрадиол и ФСГ стимулируют рост эпителиальных клеток яичников.
Как и в случае рака молочной железы и эндометрия, кривая заболеваемости раком яичников в зависимости от возраста подчеркивает важность овуляции в определении риска. Кривая заболеваемости раком яичников по возрасту может быть приведена в соответствие с известным линейным логарифмическим графиком других негормонозависимых эпителиальных опухолей, если рассматривать возраст яичников как начинающийся с менархе и продолжающийся со сниженной скоростью (примерно 30% нормы) в периоды ановуляции, включая постменопаузальный период.
