Взаимодействие раковых клеток с ECM
Инвазия матрикса является важной предпосылкой для метастазирования и должна рассматриваться в основном как механический процесс, зависящий от экспрессии молекул адгезии и ферментов, разрушающих матрикс. Как указано Brabek et al. [ 1], архитектура и состав микроокружения с точки зрения структурных и биохимических свойств ВКМ (морфология сети волокон, содержание коллагена, толщина волокон, протяженность внутрифибриллярных поперечных связей и соотношение размера сетки к диаметру мигрирующей клетки) определяют степень сопротивления, с которым сталкивается движущаяся клетка. Это, в свою очередь, будет определять стратегию миграции и эффективность инвазии раковых клеток. Опухолевые клетки способны к механосенсорному восприятию состава внеклеточного матрикса, чему способствуют интегрин-опосредованные адгезии и нижестоящие механосенсорные белки, такие как киназа фокальной адгезии (p125 FAK ). С одной стороны, повышенная «жесткость» вызывает фокальные спайки и увеличивает RhoA-опосредованное сокращение актомиозина. Таким образом, жесткость ткани может сильно стимулировать направленную миграцию клеток.3 ]. С другой стороны, механические свойства внеклеточного матрикса могут быть изменены опухолевыми клетками, что приводит к характерному усилению опухолевой ткани за счет перекрестного связывания коллагена и повышенному образованию фокальных спаек при раке молочной железы [ 4 ]. Кроме того, контактное руководство, которое представляет собой выравнивающее поведение, опосредованное механосенсорными интегринами, также определяет миграционное поведение опухолевых клеток. Ингибирование передачи сигналов интегрина подавляет инвазию и, следовательно, интегрины и их нижестоящие медиаторы представляют собой жизнеспособные терапевтические мишени для противоракового лечения. Фактически, нацеливание на несколько интегринов, особенно на интегрин β1 [ 5] в настоящее время оценивается в доклинических или клинических исследованиях различных типов опухолей, включая αvβ3 (витаксин, MEDI-522), αvβ3 и αvβ5 (циленгитид, EMD 121974), интегрины αv (CNTO 95), α5β1-I и αvβ3 (ATN-161). , субъединица интегрина α2 (E7820) и интегрин α5β1 (волоциксимаб, Eos-200-4, M-200) [рассмотрено в Ref. [ 6 ]]. Снижение лизилоксидазы (LOX), медь-зависимой аминоксидазы, которая катализирует перекрестное связывание коллагенов, эластина и фибриллина в ECM [ 7 ], снижает жесткость матрикса и тем самым препятствует малигнизации и влияет на развитие опухоли в MaCa [ 4 ]. Кроме того, перекись водорода, образующаяся как метаболический продукт активности LOX, стимулирует активность малой ГТФазы Rac1 [ 8 ].] и тем самым усиливает миграционное/инвазивное поведение опухолевых клеток [ 9 ]. Однако, хотя LOX, по-видимому, представляет собой многообещающую молекулярную мишень [ 10 ], ингибиторы LOX еще не были проверены в клинических условиях.
Раковые клетки используют разные стратегии миграции, а именно коллективное или индивидуальное перемещение [ 11 ]. Во время коллективных перемещений опухолевые клетки сохраняют свои внутриклеточные соединения [ 11 ], в то время как стратегии индивидуальной миграции могут осуществляться как мезенхимально, так и амебоидно. Обе стратегии взаимозаменяемы с двунаправленным переходом и по-разному контролируются факторами роста. Преобразование эпителиальных клеток в индивидуально мигрирующие мезенхимальные клетки достигается за счет процесса, называемого эпителиально-мезенхимальным переходом (ЕМТ). ЭМП может быть вызвана несколькими стимулами, например , TGF-β1, и рассматривается как предпосылка для миграции и инвазии мезенхимальных раковых клеток при раке молочной железы и поджелудочной железы [рассмотрено в Refs. [ 12 ,13 ]]. Эта концепция в последнее время привлекла большое внимание, поскольку, помимо своей роли в передаче способности к индивидуальной миграции опухолевых клеток, она также способствует лекарственной устойчивости [ 14 ], избавлению от преждевременного старения, вызванного онкогенами [ 15 ], приобретению свойств стволовых клеток [ 16 ] и резистентность к аноикису [ 17 ] в различных опухолях. TGF-β способствует ЭМП и подвижности одиночных клеток, что делает возможной инвазию в кровеносные сосуды, в то время как в отсутствие TGF-β клетки ограничены коллективным движением и лимфатическим распространением [ 18 ].]. При мезенхимальной инвазии клетки принимают веретенообразную форму с псевдоподиями, тогда как амебоидный тип инвазии характеризуется циклами расширения и сжатия тела клетки и пузырькообразными выпячиваниями. Амебоидный способ миграции был описан в лейкоцитах и многих типах опухолевых клеток, который требует незначительной или нулевой адгезии, обеспечиваемой рецептором, к внеклеточному матриксу. Поскольку этот процесс не зависит от протеаз, он может быть менее чувствительным как к ингибиторам интегрина, так и к ингибиторам матриксной металлопротеазы (ММП). Действительно, неспособность ингибиторов ММР в недавних клинических испытаниях предотвратить прогрессирование рака указывает на возможность того, что независимые от протеаз механизмы инвазии могут быть клинически значимыми. Например, опухолевые клетки могут подвергаться переходу от мезенхимы к амебоидам после блокирования перицеллюлярного протеолиза или интегринов
