Иммунодепрессивный препарат

Иммунодепрессивный препарат

Иммунодепрессанты , также известные как иммунодепрессанты , иммунодепрессанты и препараты против отторжения, - это препараты, которые подавляют или предотвращают активность иммунной системы.

Классификация

Иммунодепрессанты можно разделить на пять групп:

• глюкокортикоиды
• цитостатики
• антитела
• препараты, действующие на иммунофилины
• другие препараты

Глюкокортикоиды

В фармакологических (супрафизиологических) дозах глюкокортикоиды, такие как преднизон , дексаметазон и гидрокортизон , используются для подавления различных аллергических , воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Их также вводят в качестве посттрансплантарных иммунодепрессантов для предотвращения острого отторжения трансплантата и реакции «трансплантат против хозяина» . Тем не менее, они не предотвращают инфекцию, а также тормозят последующие репаративные процессы .

Иммуносупрессивный механизм

Глюкокортикоиды подавляют клеточный иммунитет . Они действуют путем ингибирования генов, которые кодируют цитокины Интерлейкин 1 (ИЛ-1), ИЛ-2 , ИЛ-3 , ИЛ-4 , ИЛ-5 , ИЛ-6 , ИЛ-8 и TNF-альфа, наиболее важные из них. в том числе Ил-2. Меньшее производство цитокинов снижает пролиферацию Т-клеток .

Глюкокортикоиды также подавляют гуморальный иммунитет , заставляя В-клетки экспрессировать меньшее количество рецепторов IL-2 и IL-2 . Это снижает как экспансию клонов В-клеток, так и синтез антител .

Противовоспалительные эффекты

Глюкокортикоиды влияют на все типы воспалительных явлений, независимо от их причины. Они вызывают синтез липокортина-1 (аннексина-1), который затем связывается с клеточными мембранами, предотвращая контакт фосфолипазы А2 с ее субстратом арахидоновой кислотой . Это приводит к снижению выработки эйкозаноидов . Циклооксигеназы (ЦОГ как-1 и ЦОГ-2) выражение также подавляется, усиливает эффект.

Глюкокортикоиды также стимулируют выход липокортина-1 во внеклеточное пространство, где он связывается с рецепторами мембран лейкоцитов и подавляет различные воспалительные процессы: адгезию эпителия , эмиграцию , хемотаксис , фагоцитоз , респираторный взрыв и высвобождение различных медиаторов воспаления (лизосомальные ферменты, цитокины, тканевый активатор плазминогена , хемокины и др.) из нейтрофилов , макрофагов и мастоцитов .

Цитостатики 

Цитостатики подавляют деление клеток . В иммунотерапии их используют в меньших дозах, чем при лечении злокачественных заболеваний. Они влияют на пролиферацию как Т-клеток, так и В-клеток. Аналоги пурина из-за их максимальной эффективности применяют наиболее часто.

Алкилирующие агенты 

В алкилирующие агенты , используемые в иммунотерапии являются азот горчицы ( циклофосфамид ), нитрозомочевины , платиновые соединения и другие. Циклофосфамид (цитоксан Бакстера), вероятно, является наиболее мощным иммунодепрессивным соединением. В малых дозах он очень эффективен при терапии системной красной волчанки , аутоиммунных гемолитических анемий , гранулематоза с полиангиитом и других иммунных заболеваний. Высокие дозы вызывают панцитопению и геморрагический цистит .

Антиметаболиты 

Антиметаболиты нарушают синтез нуклеиновых кислот. К ним относятся:

• аналоги фолиевой кислоты , такие как метотрексат
• аналоги пурина , такие как азатиоприн и меркаптопурин
• аналоги пиримидина , такие как фторурацил
• ингибиторы синтеза белка.

Метотрексат 

Метотрексат - аналог фолиевой кислоты . Он связывает дигидрофолатредуктазу и предотвращает синтез тетрагидрофолата . Он используется при лечении аутоиммунных заболеваний (например, ревматоидного артрита или болезни Бехчета) и при трансплантации.

Азатиоприн и меркаптопурин 

Азатиоприн ( Имуран Прометея) является основным иммунодепрессивным цитотоксическим веществом. Он широко используется для контроля реакций отторжения трансплантата. Он неферментативно расщепляется до меркаптопурина , который действует как аналог пурина и ингибитор синтеза ДНК. Сам меркаптопурин также можно вводить напрямую.

Предотвращая клональную экспансию лимфоцитов в фазе индукции иммунного ответа, он влияет как на клеточный, так и на гуморальный иммунитет . Он также эффективен при лечении аутоиммунных заболеваний.

Цитотоксические антибиотики

Среди них дактиномицин является наиболее важным. Используется при трансплантации почек . Другими цитотоксическими антибиотиками являются антрациклины , митомицин С , блеомицин , митрамицин .

Антитела 

Антитела иногда используются в качестве быстрой и мощной иммуносупрессивной терапии для предотвращения острых реакций отторжения, а также для целенаправленного лечения лимфопролиферативных или аутоиммунных заболеваний (например, моноклональные препараты против CD20).

Поликлональные антитела 

Гетерологичные поликлональные антитела получают из сыворотки крови животных (например, кролика , лошади ) и вводят с тимоцитами или лимфоцитами пациента . Используются антилимфоцитарные ( ALG ) и антитимоцитарные антигены ( ATG ). Они являются частью резистентной к стероидам реакции острого отторжения и лечения тяжелой апластической анемии . Однако их добавляют в основном к другим иммунодепрессантам, чтобы уменьшить их дозировку и токсичность. Они также позволяют перейти на терапию циклоспорином.

Поликлональные антитела ингибируют Т-лимфоциты и вызывают их лизис , который представляет собой как опосредованный комплементом цитолиз, так и опсонизацию, опосредованную клетками, с последующим удалением ретикулоэндотелиальных клеток из кровотока в селезенке и печени . Таким образом, поликлональные антитела подавляют клеточно-опосредованные иммунные реакции, включая отторжение трансплантата, замедленную гиперчувствительность (т.е. кожную реакцию туберкулина ) и болезнь трансплантат против хозяина (GVHD), но влияют на продукцию антител, зависящую от тимуса .

По состоянию на март 2005 г. на рынке доступны два препарата: атгам , полученный из сыворотки крови лошади, и тимоглобулин , полученный из сыворотки кролика. Поликлональные антитела влияют на все лимфоциты и вызывают общую иммуносупрессию, что может приводить к посттрансплантационным лимфопролиферативным нарушениям (ЛТЛД) или серьезным инфекциям, особенно цитомегаловирусом . Чтобы снизить эти риски, лечение проводится в больнице, где имеется адекватная изоляция от инфекции. Обычно их вводят в течение пяти дней внутривенно в соответствующем количестве. Пациенты остаются в больнице до трех недель, чтобы дать иммунной системе время на восстановление до точки, при которой больше нет риска сывороточной болезни..

Из-за высокой иммуногенности поликлональных антител практически у всех пациентов наблюдается острая реакция на лечение. Он характеризуется лихорадкой , приступами окоченения и даже анафилаксией . Позже во время лечения у некоторых пациентов развивается сывороточная болезнь или иммунный комплексный гломерулонефрит . Сывороточная болезнь возникает через семь-четырнадцать дней после начала терапии. Пациент страдает лихорадкой, болями в суставах и эритемой, которые можно снять с помощью стероидов и анальгетиков . Также может присутствовать крапивница (крапивница). Их токсичность можно снизить, используя высокоочищенныефракции сыворотки и внутривенное введение в комбинации с другими иммунодепрессантами, например ингибиторами кальциневрина , цитостатиками и кортикостероидами . Наиболее частой комбинацией является одновременное использование антител и циклоспорина, чтобы не дать пациентам постепенно развить сильный иммунный ответ на эти препараты, снижая или устраняя их эффективность.

Моноклональные антитела 

Моноклональные антитела направлены против точно определенных антигенов. Следовательно, они вызывают меньше побочных эффектов. Особенно важны рецептор IL-2 - (CD25-) и CD3-направленные антитела. Они используются для предотвращения отторжения пересаженных органов, а также для отслеживания изменений в субпопуляциях лимфоцитов. Разумно ожидать появления аналогичных новых препаратов в будущем.

Антитела, направленные на рецепторы Т-клеток 

Муромонаб-CD3 представляет собой мышиное анти-CD3 моноклональное антитело типа IgG2a , который ранее был использован для предотвращения Т-клеток активацию и пролиферацию путем связывания комплекса , присутствующего рецептора Т-клеток на всех дифференцированных Т - клеток. Таким образом, он был одним из первых сильнодействующих иммунодепрессантов, и его вводили для контроля эпизодов острого отторжения, устойчивого к стероидам и / или поликлональным антителам. Поскольку он действует более специфично, чем поликлональные антитела, он также использовался в профилактических целях при трансплантации. Однако муромонаб-CD3 больше не продуцируется, и это мышиное моноклональное антитело было заменено в клинике химерными, гуманизированными или человеческими моноклональными антителами.

Механизм действия муромонаба изучен лишь частично. Известно, что молекула связывает рецепторный комплекс TCR / CD3. При первых нескольких введениях это связывание неспецифически активирует Т-клетки, что приводит к серьезному синдрому через 30-60 минут. Для него характерны лихорадка, миалгия , головная боль и артралгия . Иногда развивается при опасной для жизни реакции сердечно-сосудистой системы и центральной нервной системы, требующей длительного лечения. По прошествии этого периода CD3 блокирует связывание TCR-антиген и вызывает изменение конформации или удаление всего комплекса TCR3 / CD3 с поверхности Т-клеток. Это снижает количество доступных Т-клеток, возможно, за счет их сенсибилизации для захвата эпителиальными ретикулярными клетками.. Перекрестное связывание молекул CD3 также активирует внутриклеточный сигнал, вызывающий анергию или апоптоз Т-клеток, если только клетки не получат другой сигнал через костимуляторную молекулу . Антитела CD3 сдвигают баланс с клеток Th1 на клетки Th2, поскольку CD3 стимулирует активацию Th1. 

У пациента могут развиться нейтрализующие антитела, снижающие эффективность муромонаб-CD3. Муромонаб-CD3 может вызывать чрезмерную иммуносупрессию. Хотя антитела к CD3 действуют более специфично, чем поликлональные антитела, они значительно снижают клеточный иммунитет, предрасполагая пациента к оппортунистическим инфекциям и злокачественным новообразованиям. 

Антитела, направленные против рецептора IL-2 

Интерлейкин-2 является важным регулятором иммунной системы, необходимым для размножения клонов и выживания активированных лимфоцитов T. Его эффекты опосредуются тримерным рецептором клеточной поверхности IL-2a , состоящим из цепей α, β и γ. IL-2a (CD25, антиген активации Т-клеток, ТАС) экспрессируется только уже активированными Т-лимфоцитами. Следовательно, это имеет особое значение для селективного иммуносупрессивного лечения, и исследования были сосредоточены на разработке эффективных и безопасных антител против IL-2. С помощью технологии рекомбинантных генов мышиные антитела против Tac были модифицированы, что привело к презентации двух химерных антител мыши / человека против Tac в 1998 году: базиликсимаба (Simulect) идаклизумаб (Зенапакс). Эти препараты действуют путем связывания α-цепи рецептора IL-2a, предотвращая индуцированное IL-2 клональное разрастание активированных лимфоцитов и сокращая их выживаемость. Они используются для профилактики острого отторжения органа после двусторонней трансплантации почки , оба одинаково эффективны и имеют лишь несколько побочных эффектов.

Препараты, действующие на иммунофилины 

Циклоспорин 

Как и такролимус , циклоспорин (Sandimmune от Novartis) является ингибитором кальциневрина (CNI). Он используется с 1983 года и является одним из наиболее широко используемых иммунодепрессантов. Это циклический пептид грибов, состоящий из 11 аминокислот.

Считается, что циклоспорин связывается с цитозольным белком циклофилином ( иммунофилином ) иммунокомпетентных лимфоцитов, особенно Т-лимфоцитов . Этот комплекс циклоспорина и циклофилина ингибирует фосфатазу кальциневрин, которая в нормальных условиях индуцирует транскрипцию интерлейкина-2 . Препарат также подавляет выработку лимфокинов и высвобождение интерлейкина , что приводит к снижению функции эффекторных Т-клеток.

Циклоспорин использует при лечении острых реакций отторжения, но во всей большей степени замещен новым, и менее нефротоксичный , иммунодепрессантов.

Ингибиторы кальциневрина и азатиоприн были связаны с посттрансплантационными злокачественными новообразованиями и раком кожи у реципиентов трансплантата. Немеланомный рак кожи (NMSC) после трансплантации почки является обычным явлением и может привести к значительной заболеваемости и смертности. Результаты нескольких исследований показывают, что ингибиторы кальциневрина обладают онкогенными свойствами, в основном связанными с выработкой цитокинов, которые способствуют росту опухоли, метастазированию и ангиогенезу.

Сообщалось, что этот препарат снижает частоту регуляторных Т-клеток (T-Reg), и после перехода от монотерапии CNI к монотерапии микофенолатами у пациентов было обнаружено повышение успешности трансплантата и частота T-Reg. 

Такролимус 

Такролимус (торговые названия Prograf, Astagraf XL, Envarsus XR) является продуктом бактерии Streptomyces tsukubaensis . Это макролидный лактон, который ингибирует кальциневрин .

Препарат используется в основном при трансплантации печени и почек, хотя в некоторых клиниках его используют при трансплантации сердца, легких и сердца / легких. Он связывается с иммунофилином FKBP1A с последующим связыванием комплекса с кальциневрином и ингибированием его фосфатазной активности. Таким образом, он предотвращает переход клетки из фазы G 0 в фазу G 1 клеточного цикла . Такролимус более эффективен, чем циклоспорин, и имеет менее выраженные побочные эффекты.

Сиролимус 

Сиролимус (рапамицин, торговое название Rapamune) представляет собой лактон макролидов, продуцируемый бактерией- актиномицетом Streptomyces hygroscopicus . Он используется для предотвращения реакций отторжения. Хотя это структурный аналог такролимуса, он действует несколько иначе и имеет другие побочные эффекты.

В отличие от циклоспорина и такролимуса, препаратов, влияющих на первую фазу активации Т-лимфоцитов, сиролимус влияет на вторую фазу, а именно на передачу сигнала и клональную пролиферацию лимфоцитов. Он связывается с FKBP1A, как такролимус, однако комплекс не ингибирует кальциневрин, а ингибирует другой белок, mTOR . Следовательно, сиролимус действует синергетически с циклоспорином и, в сочетании с другими иммунодепрессантами, имеет мало побочных эффектов. Кроме того, он косвенно ингибирует несколько Т-лимфоцит-специфических киназ и фосфатаз, тем самым предотвращая их переход из G 1 в S-фазу клеточного цикла. Аналогичным образом сиролимус предотвращает дифференцировку В-клеток в плазматические клетки, снижая выработку антител IgM, IgG и IgA.

Он также активен против опухолей , зависимых от PI3K / AKT / mTOR.

Эверолимус 

Эверолимус - аналог сиролимуса, а также ингибитор mTOR.

Зотаролимус 

Зотаролимус - это полусинтетическое производное сиролимуса, которое используется в стентах с лекарственным покрытием .

Другие препараты

Интерфероны 

IFN-β подавляет выработку цитокинов Th1 и активацию моноцитов. Он используется для замедления прогрессирования рассеянного склероза . IFN-γ может запускать лимфоцитарный апоптоз .

Опиоиды 

Продолжительное употребление опиоидов может вызывать иммуносупрессию как врожденного, так и адаптивного иммунитета. Уменьшение пролиферации, а также иммунной функции наблюдается как в макрофагах, так и в лимфоцитах. Считается, что эти эффекты опосредуются опиоидными рецепторами, экспрессируемыми на поверхности этих иммунных клеток. 

TNF-связывающие белки

ФНО-α (фактор некроза опухоли-альфа) связывающий белок представляет собой моноклональное антитело или циркулирующих рецепторов , такие как инфликсимаб (Remicade), этанерцепт (Enbrel), или адалимумаб (Humira) , который связывается с TNF-alpha, предотвращая его индуцируя синтез ИЛ-1 и ИЛ-6 и адгезия молекул, активирующих лимфоциты. Они используются при лечении ревматоидного артрита , анкилозирующего спондилита , болезни Крона и псориаза .

Эти препараты могут повысить риск заражения туберкулезом или вызвать активизацию скрытой инфекции. Инфликсимаб и адалимумаб имеют предупредительные надписи на этикетках, в которых говорится, что пациенты должны быть обследованы на наличие латентной инфекции ТБ и лечение должно быть начато до начала терапии ими.

TNF или эффекты TNF также подавляются различными природными соединениями, включая куркумин (ингредиент куркумы ) и катехины (в зеленом чае ).

Микофенолят 

Микофеноловая кислота действует как неконкурентный, селективный и обратимый ингибитор инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы (IMPDH), который является ключевым ферментом в синтезе гуанозиновых нуклеотидов de novo . В отличие от других типов клеток человека, лимфоциты B и T очень зависят от этого процесса. Микофенолятмофетил используется в комбинации с циклоспорином или такролимусом у пациентов, перенесших трансплантацию.

Малые биологические агенты 

Финголимод - это новый синтетический иммунодепрессант, который в настоящее время проходит 3 фазу клинических испытаний. Он увеличивает экспрессию или изменяет функцию определенных молекул адгезии ( интегрин α4 / β7 ) в лимфоцитах, поэтому они накапливаются в лимфатической ткани (лимфатических узлах) и их количество в кровотоке уменьшается. В этом отношении он отличается от всех других известных иммунодепрессантов.

Сообщалось, что мириоцин в 10-100 раз более эффективен, чем циклоспорин .

Терапия 

Иммуносупрессивные препараты используются в иммуносупрессивной терапии для:

• Предотвращение отказа от пересаженных органов и тканей (например, костный мозг , сердце , почки , печень )
• Treat аутоиммунных заболеваний или заболеваний, которые наиболее вероятно аутоиммунного происхождения (например, ревматоидный артрит , рассеянный склероз , миастения , псориаз , витилиго , гранулематоз с поливаскулитом , системная красная волчанка , системный склероз / склеродермия , саркоидоз , фокального сегментарного гломерулосклероза , болезнь Крона , Болезнь Бехчета , пузырчатка , анкилозирующий спондилит и язвенный колит ).
• Лечение некоторых других неаутоиммунных воспалительных заболеваний (например, долгосрочный контроль аллергической астмы ).

Побочные эффекты

Общим побочным эффектом многих иммунодепрессантов является иммунодефицит , потому что большинство из них действуют неизбирательно, что приводит к повышенной восприимчивости к инфекциям и снижению иммунного надзора за раком . Есть и другие побочные эффекты, такие как гипертония , дислипидемия , гипергликемия , пептические язвы , липодистрофия , лунное лицо , повреждение печени и почек . Иммунодепрессанты также взаимодействуют с другими лекарствами и влияют на их метаболизм.и действие. Фактические или предполагаемые иммунодепрессанты можно оценить с точки зрения их воздействия на субпопуляции лимфоцитов в тканях с помощью иммуногистохимии .