Патогенез
Рак ободочной и прямой кишки представляет собой заболевание, возникающее из эпителиальных клеток, выстилающих ободочную кишку или прямую кишку желудочно-кишечного тракта , чаще всего в результате мутаций в пути передачи сигналов Wnt, которые увеличивают активность передачи сигналов. Мутации могут быть наследственными или приобретенными , и, скорее всего, они встречаются в стволовых клетках кишечной крипты . Наиболее часто мутированным геном при всем колоректальном раке является ген АРС , который продуцирует белок АРС. Белок АРС предотвращает накопление β-катенинабелка. Без APC, β-катенин накапливается до высоких уровней и транслоцируется (перемещается) в ядро, связывается с ДНК и активирует транскрипцию из прото онкогенов . Эти гены обычно важны для обновления и дифференцировки стволовых клеток, но при неправильной экспрессии на высоких уровнях они могут вызывать рак. В то время как APC мутирует в большинстве случаев рака толстой кишки, некоторые виды рака имеют повышенный β-катенин из-за мутаций в β-катенине (CTNNB1), которые блокируют его расщепление, или имеют мутации в других генах с функцией, сходной с APC, такой как AXIN1 , AXIN2 , TCF7L2 или NKD1 .
Помимо дефектов в пути передачи сигналов Wnt , для того, чтобы клетка стала раковой, должны происходить другие мутации. Р53 белок, произведенный с помощью ТР53 гена, обычно отслеживает деление клеток и вызывает их запрограммированную гибель , если они имеют Wnt пути метаболизма дефектов. В конце концов, клеточная линия приобретает мутацию в гене TP53 и трансформирует ткань из доброкачественной эпителиальной опухоли в инвазивный эпителиально-клеточный рак . Иногда ген, кодирующий р53, не мутирует, но вместо этого мутирует другой защитный белок, называемый ВАХ .
Другими белками, ответственными за запрограммированную гибель клеток, которые обычно дезактивируются при колоректальном раке, являются TGF-β и DCC ( удалено при колоректальном раке ). TGF-β имеет дезактивирующую мутацию по меньшей мере в половине случаев колоректального рака. Иногда TGF-β не деактивируется, но нижестоящий белок под названием SMAD деактивируется. DCC обычно имеет удаленный сегмент хромосомы при колоректальном раке.
Приблизительно 70% всех генов человека экспрессируются при колоректальном раке, и чуть более 1% имеют повышенную экспрессию при колоректальном раке по сравнению с другими формами рака. Некоторые гены являются онкогенами : они сверхэкспрессируются при колоректальном раке. Например, гены, кодирующие белки KRAS , RAF и PI3K , которые обычно стимулируют клетку делиться в ответ на факторы роста, могут приобретать мутации, которые приводят к чрезмерной активации пролиферации клеток. Хронологический порядок мутаций иногда важен. Если произошла предыдущая мутация APC, первичная мутация KRAS часто прогрессирует до рака, а не самоограничивающегося гиперпластического или пограничного поражения. PTEN , опухолевый супрессор, обычно ингибирует PI3K, но иногда может мутировать и дезактивироваться.
Комплексный анализ в масштабе генома показал, что колоректальные карциномы можно разделить на типы с гипермутацией и не гипермутацией. В дополнение к онкогенным и инактивирующим мутациям, описанным выше для генов, не гипермутированные образцы также содержат мутированные CTNNB1 , FAM123B , SOX9 , ATM и ARID1A . Прогрессируя через определенный набор генетических событий, в гипермутационных опухолях присутствуют мутированные формы ACVR2A , TGFBR2 , MSH3 , MSH6 , SLC9A9, TCF7L2 и BRAF., Общей темой среди этих генов в обоих типах опухолей является их участие в сигнальных путях Wnt и TGF-β, что приводит к повышению активности MYC , центрального игрока в колоректальном раке.
Опухоли с несовершенной репарацией (MMR) характеризуются относительно высоким количеством полинуклеотидных тандемных повторов. Это вызвано дефицитом белков MMR, которые обычно вызваны эпигенетическим молчанием и / или наследственными мутациями (например, синдром Линча ). От 15 до 18 процентов опухолей колоректального рака имеют дефицит MMR, причем 3 процента развиваются из-за синдрома Линча. Роль системы исправления несоответствия заключается в защите целостности генетического материала в клетках (то есть: обнаружение и исправление ошибок). Следовательно, дефицит белков MMR может привести к неспособности обнаружить и восстановить генетическое повреждение, что может привести к возникновению дальнейших вызывающих рак мутаций и развитию колоректального рака.
Последовательность прогрессии полипа к раку является классической моделью патогенеза колоректального рака. Последовательность полипа к раку описывает фазы перехода от доброкачественных опухолей к колоректальному раку в течение многих лет. В центре последовательности полипа к CRC находятся генные мутации, эпигенетические изменения и локальные воспалительные изменения. Последовательность полипа к CRC может быть использована в качестве базовой структуры, чтобы проиллюстрировать, как конкретные молекулярные изменения приводят к различным подтипам рака.
