Рецидив рака после иммуносупрессивной терапии
у пациентов с иммуноопосредованными заболеваниями: систематический обзор и метаанализ
Предпосылки и цели
Врачи часто сталкиваются с пациентами с иммуноопосредованными заболеваниями и злокачественными новообразованиями в анамнезе. Данные о безопасности иммуносупрессивной терапии для этих пациентов ограничены. Опубликованные исследования были небольшими, с небольшими событиями, что исключает надежные оценки риска.
Методы
Мы провели поиск в Medline, EMBASE и материалах конференций по терминам, связанным с иммуноопосредованным заболеванием, иммуносупрессивной терапией и рецидивом рака с начала до апреля 2015 г. Мы включили 16 исследований (9 пациентов с ревматоидным артритом, 8 пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и пациентов с псориазом) и стратифицированных исследований по типу иммуносупрессивной терапии (моноклональные антитела к фактору некроза опухоли [анти-TNF], обычные иммуномодулирующие агенты или отсутствие иммуносупрессии). Был проведен метаанализ случайных эффектов для расчета совокупных показателей заболеваемости, а также различий в рисках между различными видами лечения.
Полученные результаты
В наш анализ были включены 11 702 человека, на долю которых пришлось 31 258 человеко-лет наблюдения после ранее поставленного диагноза рака. Частота рецидивов рака была аналогичной среди лиц, получавших терапию анти-TNF (33,8 / 1000 py), иммуномодуляторную терапию (36,2 / 1000 py) или отсутствие иммуносупрессии (37,5 / 1000 py), но была численно выше среди пациентов, получавших комбинированный иммунитет. подавление (54,5 / 1000 ру) ( P> .1 для всех). Подгрупповой анализ новых и рецидивов рака по отдельности, типа иммуномодуляторной терапии или иммуноопосредованного заболевания показал аналогичные результаты без увеличения риска. Мы обнаружили аналогичные объединенные значения заболеваемости для новых или первичных раковых заболеваний, когда иммуносупрессия была начата в течение 6 лет (33,6 / 1000 пи для иммуномодулирующих агентов и 43,7 / 1000 рупий для агентов против TNF) по сравнению с более чем 6 годами после индексного рака (32,9 / 1000 py для иммуномодулирующих агентов; P = 0,86 и 21,0 / 1000 py для агентов против TNF; P = 0,43)
Вывод
В метаанализе 16 исследований мы наблюдали схожую частоту рецидивов рака среди людей с предыдущим раком, которые не получали иммуносупрессию, терапию анти-TNF, терапию иммуномодуляторами или комбинированные методы лечения. Проспективные исследования необходимы для определения оптимальных интервалов для повторного начала иммуносупрессивной терапии для людей с определенными видами рака.
Ключевые слова: иммуносупрессия, меланома, лимфома, ВЗК
ВСТУПЛЕНИЕ
Иммуносупрессия является краеугольным камнем в лечении хронических воспалительных заболеваний, включая воспалительные заболевания кишечника (ВЗК; болезнь Крона (БК), язвенный колит (ЯК)), ревматоидный артрит (РА) и псориаз (Псориаз), которые вместе поражают более 10 миллионов человек в США и еще несколько миллионов во всем мире . Эти заболевания имеют общие лежащие в основе генетические и иммунологические механизмы, прогрессируют и приводят к инвалидности, вызывая значительные физические, психологические и социально-экономические нарушения. Следовательно, парадигмы лечения эволюционировали, переходя от облегчения симптомов к раннему агрессивному иммуносупрессивному лечению для достижения ремиссии и предотвращения необратимых осложнений. Это привело к более широкому использованию традиционной иммуносупрессии (IMM) с тиопуринами (азатиоприн, 6-меркаптопурин) и метотрексатом и таргетной биологической терапии, преимущественно с использованием моноклональных антител к фактору некроза опухоли α (анти-TNF), часто назначаемых в сочетании с традиционными агентами.
Улучшенная эффективность лечения с помощью обычных схем immunosupressants и анти-TNF агентов должны быть сбалансированы с соответствующим повышенным риском развития рака в связи с нарушением иммунного надзора , облегчением онкогенных вирусов, и , возможно , изменением в ДНК . Например, Thiopurines связаны с повышенным риском развития лимфомы ( в первую очередь лимфомы неходжкинской) в то время как эта ассоциация для анти-ФНО терапии менее ясна . Кроме того, терапия против TNF, тиопурины и метотрексат связаны с повышенным риском рака кожи (меланома и немеланома) . Напротив, за исключением рака шейки матки, риск развития рака солидных органов остается неизменным. Тем не менее, несмотря на незначительное увеличение риска злокачественных новообразований, абсолютный риск инцидента рака у лиц без предыдущего рака остается очень низким, обеспечивая уверенность в отношении широкого распространения использования таких стратегий лечения в популяции .
Учитывая улучшение выживаемости при раке за последние несколько десятилетий, врачи все чаще лечат пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями и ранее диагностированным раком. Многие руководства по лечению и мнения экспертов рекомендуют ограниченное использование иммунодепрессантов в течение как минимум 5 лет после постановки диагноза рака. Однако существуют ограниченные клинические данные, подтверждающие эту рекомендацию или устанавливающие безопасный интервал для возобновления терапии. Несколько наблюдательных когорт и исследований на основе регистров не показали увеличения риска рецидива рака; тем не менее, частота событий была низкой, что ограничивало статистическую мощность для определения истинного эффекта. Кроме того, некоторые предыдущие исследования имели возможность сравнить частоту рецидивов предшествующего рака или развития нового первичного рака между различными видами иммуносупрессивной терапии . Учитывая растущую доступность различных терапевтических целей, сравнительные исследования безопасности имеют решающее значение для правильного позиционирования этих методов лечения.
Мы выполнили этот систематический обзор и метаанализ, чтобы определить частоту рецидивов предшествующих раковых заболеваний и развития новых первичных раковых заболеваний у лиц с хроническими иммунологическими заболеваниями, получавших иммуносупрессивную терапию после перенесенного злокачественного новообразования; и выполнить попарное сравнение таких показателей между группами лечения в группах без иммуносупрессии, традиционной иммуносупрессии и биологической терапии против TNF.
МЕТОДЫ
Поиск литературы
Мы провели отдельные поиски в MEDLINE (с апреля 2015 г.) и EMBASE (с начала по апрель 2015 г.) по всем релевантным англоязычным статьям и вручную провели поиск в списках литературы из потенциально релевантных исследований. Кроме того, выдержки из научных встреч Американской гастроэнтерологической ассоциации, Американского колледжа гастроэнтерологии, Объединенной европейской недели гастроэнтерологии, Европейской организации Крона и колита, Саммита по воспалительным кожным заболеваниям, Американского колледжа ревматологии, Европейской лиги борьбы с ревматизмом и Британской Поиск в Обществе ревматологов проводился до апреля 2015 года. Исследования были идентифицированы путем объединения четырех тем поиска с использованием логического оператора «И». Первая тема, воспалительные опосредованные заболевания, объединила терминыБолезнь Крона, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит, псориаз, системная красная волчанка или анкилозирующий спондилит . Вторая тема, иммуносупрессивная терапия, объединила термины азатиоприн, 6-меркаптопурин, тиопурин, метотрексат, иммуномодулятор, средство против TNF, ингибитор фактора некроза опухоли, инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, цертолизумаб или этанерцепт . Третья тема, повторение, объединила термины повторяющийся, повторяющийся, предшествующий, ранее существовавший, предыдущий или оставшийся в живых . Четвертая тема, рак, объединила термины рак, злокачественное новообразование или новообразование.. Мы не включали исследования рецидивов рака после трансплантации органов, поскольку иммуносупрессивные режимы, используемые в этих клинических условиях, отличаются от тех, которые используются при воспалительных заболеваниях.
Критерии включения и исключения
Мы включили все когортные исследования или исследования случай-контроль, оценивающие влияние тиопуринов, метотрексата или агентов против TNF на риск рецидива или нового первичного рака у пациентов с иммуноопосредованными заболеваниями и историей предшествующих злокачественных новообразований. Некоторые исследования при РА не делали различий между иммунодепрессивными и неиммуносупрессивными БПВП (сульфасалазин, гидроксихлорохин). Однако, поскольку большинство пациентов в таких когортах находились на иммуносупрессивной терапии, они были включены в категорию обычных иммунодепрессантов. Исследования были разделены на популяционные и клинические. Подходили для включения исследования с контрольной популяцией или без нее. Однако исследования, сообщающие о заболеваемости первичным раком в неотобранной популяции (не ограничиваясь теми, у кого ранее были раковые заболевания), не были включены.
Сбор информации
Решение о включении каждого исследования было принято независимо двумя авторами (ES и AA). Были извлечены данные, включая год публикации, дизайн и место исследования, количество включенных пациентов, тип иммуноопосредованного заболевания, тип предшествующего рака (немеланомный рак кожи, меланома, лимфома, грудь, твердый орган и смешанный), воздействие лечения, и количество новых и / или рецидивов рака. Была также получена информация о доле раковых заболеваний высокого риска (мочевого пузыря, саркомы, злокачественной меланомы, почек, немеланомного рака кожи и миеломы) с разбивкой по риску рецидива рака, как ранее описано Penn et al. 44. Для каждого исследования тип иммуносупрессии, человеко-годы последующего наблюдения и количество новых первичных и рецидивов рака были извлечены из опубликованных результатов, а уровень заболеваемости на 1000 человеко-лет и доверительный интервал (ДИ) были рассчитаны с учетом распределения Пуассона. . Случаи рака были определены как новые или рецидивирующие, при этом новые виды рака - это те, которые развились в органе, отличном от органа, связанного с предыдущим раком, или в том же органе с другим гистологическим типом. В большинстве исследований человеко-время воздействия рассчитывалось с даты постановки диагноза первоначального рака. Для пациентов, повторно инициирующих иммуносупрессию, это делалось через различные интервалы времени после индексного рака. Если полные данные не были доступны в реферате или полной публикации,
Качество исследования
Из-за неприменимости существующих шкал оценки качества исследований мы разработали инструмент для оценки качества включенных исследований на основе консенсуса между исследователями. Эта оценка была основана на шести критериях: включение неотобранной или последовательной когорты пациентов с предшествующим раком, подвергшихся иммуносупрессии; наличие контрольной популяции в пределах того же географического района и типа болезни; использование систематического протокола для выявления новых или рецидивов рака; различие между рецидивирующим раком и новым первичным злокачественным новообразованием; обеспечение временного интервала между индексным раком и повторным введением иммуносупрессии; и достаточное последующее наблюдение (≥ 2 лет) после контакта с целью развития нового рака или рецидива рака. Исследования, отвечающие четырем или более критериям, считались исследованиями высокого качества.
Статистический анализ
Объединенные уровни заболеваемости с их 95% доверительным интервалом для новых первичных или рецидивирующих видов рака среди пациентов с предыдущим раком были рассчитаны на 1000 человеко-летнего воздействия, стратифицированного по воздействию биологической терапии против TNF, терапии IMM или отсутствия иммуносупрессии (без IS). Мы рассчитали объединенные уровни заболеваемости для разных воздействий, а не для метаанализа различий в частоте возникновения инцидентов для каждого исследования, поскольку многие исследования включали только одну группу воздействия. При вторичном анализе, когда данные были доступны для более чем одной группы облучения в рамках одного исследования, мы вычислили объединенную разницу в частоте возникновения новых первичных или рецидивирующих онкологических заболеваний между различными воздействиями. Из-за неоднородности исследований метаанализ проводился с использованием модели случайных эффектов с использованием весов Дер-Симоняна-Лэрда.. Неоднородность между исследованиями оценивалась с помощью Кокрановских Q и i 2.статистика со значениями от 0% (нет неоднородности) до 100%; значения> 50% указывают на значительную неоднородность. Между группами сравнения объединенных показателей заболеваемости раком выполнялись с использованием мета-регрессии с p <0,05, что указывает на статистически значимый эффект лечения. Мета-регрессия также была проведена для выявления источников неоднородности, включая дизайн исследования, местоположение, возраст, долю раковых заболеваний высокого риска, предшествующие подтипы рака, количество участников и год публикации. Когда были выявлены значительные эффекты, проводился стратифицированный анализ. Кроме того, были выполнены предварительно определенные анализы подгрупп (i) по типу иммуноопосредованного заболевания; (ii) отдельно новые первичные злокачественные новообразования и рецидивирующие злокачественные опухоли; (iii) доля рака высокого риска ≥ 50% когорты; (iv) по типу индексного рака (гематологический, кожный, твердый орган); и (v) вид иммуномодулирующей терапии (тиопурины, метотрексат). В этом анализе, когда отдельные данные не были доступны для пользователей тиопурина и метотрексата, исследованиям была присвоена категория наиболее частого агента. Систематическая ошибка публикации была исследована с использованием графиков воронки методами Бегга и Эггера. Все данные были записаны в электронную таблицу Microsoft Excel (Microsoft Corp, Редмонд, Вашингтон) и проанализированы с использованием Stata 13.2 (StataCorp, College Station, TX).
