Статьи

Гормоны

Гормон представляет собой любой из класса сигнальных молекул , производимых железами в многоклеточных организмах , которые транспортируются в системе кровообращения целевых отдаленные органов , чтобы регулировать физиологию и поведение . Гормоны имеют разнообразную химическую структуру, в основном 3 класса: эйкозаноиды , стероиды и производные аминокислот / белков ( амины , пептиды и белки).). Гланды, которые выделяют гормоны, составляют эндокринную систему. Термин «гормон» иногда расширяется и включает химические вещества, вырабатываемые клетками, которые влияют на ту же самую клетку ( аутокринная или внутрикринная передача сигналов ) или соседние клетки ( паракринная передача сигналов ).

Гормоны используются для связи между органами и тканями для физиологической регуляции и поведенческой деятельности, такой как пищеварение, метаболизм , дыхание , функция тканей , сенсорное восприятие , сон , выделение , лактация , стресс , рост и развитие , движение , размножение и настроение .

Гормоны воздействуют на отдаленные клетки, связываясь со специфическими рецепторными белками в клетке-мишени, что приводит к изменению функции клетки. Это может привести к ответам, характерным для определенного типа клеток, которые включают быстрые изменения активности существующих белков или более медленные изменения экспрессии генов-мишеней. Гормоны на основе аминокислот ( амины и пептидные или белковые гормоны ) водорастворимы и действуют на поверхность клеток-мишеней через пути передачи сигнала; стероидные гормоны , будучи жирорастворимыми, перемещаются через плазматические мембраны клеток-мишеней, чтобы действовать внутри их ядер .

Эндокринная система

Эндокринная система является химической системой , содержащей мессенджер петли обратной связи гормонов , выпущенных внутренними железами в качестве организма непосредственно в кровеносную систему , регулирующих отдаленные органы - мишени. У человека основными эндокринными железами являются щитовидная железа и надпочечники . В позвоночных , то гипоталамус является нейронным центром управления для всех эндокринных систем. Изучение эндокринной системы и ее нарушений известно как эндокринология . Эндокринология - это раздел внутренней медицины .

Ряд желез, которые сигнализируют друг другу в последовательности, обычно называют осью, такой как ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники . В дополнение к специализированным эндокринным органам, упомянутым выше, многие другие органы, которые являются частью других систем организма, выполняют вторичные эндокринные функции, включая кости , почки , печень , сердце и гонады . Например, почки секретируют эндокринный гормон эритропоэтин. Гормоны могут быть аминокислотными комплексами, стероидами , эйкозаноидами , лейкотриенами или простагландинами. 

Эндокринная система может быть противопоставлена ​​как экзокринным железам , которые выделяют гормоны за пределы тела, так и паракринной передаче сигналов между клетками на относительно коротком расстоянии. Эндокринные железы не имеют протоков , являются сосудистыми и обычно имеют внутриклеточные вакуоли или гранулы, в которых хранятся их гормоны. Напротив, экзокринные железы, такие как слюнные железы , потовые железы и железы в желудочно-кишечном тракте , как правило, гораздо менее сосудистые и имеют протоки или полый просвет .

Слово эндокринное происходит через новую латынь от греческих слов ἔνδον , endon , «внутри, внутри», и «crine» от κρίνω , krīnō , «разделять, различать».

Ингибитор ароматазы
Анастрозол , нестероидный ингибитор ароматазы и широко используемый препарат при лечении рака груди .

Ингибиторы ароматазы ( ИА ) - это класс препаратов, используемых для лечения рака груди у женщин в постменопаузе и гинекомастии у мужчин. Их также можно использовать не по прямому назначению для снижения конверсии эстрогена при использовании внешнего тестостерона. Их также можно использовать для химиопрофилактики у женщин с высоким риском.

Ароматаза - это фермент, который катализирует ключевой этап ароматизации в синтезе эстрогена . Он превращает еноновое кольцо предшественников андрогенов, таких как тестостерон, в фенол, завершая синтез эстрогена. Поскольку гормонально-положительный рак молочной железы и яичников требует для роста эстрогена, ИИ используются для блокирования выработки эстрогена или действия эстрогена на рецепторы.

Медицинское использование

Рак 

В отличие от женщин в пременопаузе , у которых большая часть эстрогена вырабатывается в яичниках , у женщин в постменопаузе эстроген в основном вырабатывается в периферических тканях тела. Поскольку некоторые виды рака груди реагируют на эстроген, снижение выработки эстрогена в месте рака (то есть в жировой ткани груди) с помощью ингибиторов ароматазы оказалось эффективным средством лечения гормоночувствительного рака груди у женщин в постменопаузе. Ингибиторы ароматазы обычно не используются для лечения рака груди у женщин в пременопаузе, потому что до наступления менопаузы снижение уровня эстрогена активирует гипоталамус и гипофиз, чтобы увеличитьсекреция гонадотропина , которая, в свою очередь, стимулирует яичники к увеличению выработки андрогенов . Повышенные уровни гонадотропина также активируют промотор ароматазы, увеличивая выработку ароматазы в условиях повышенного содержания андрогенного субстрата . Это нейтрализует эффект ингибитора ароматазы у женщин в пременопаузе, так как общий эстроген будет увеличиваться.

Текущие области клинических исследований включают оптимизацию адъювантной гормональной терапии у женщин в постменопаузе с раком груди. Хотя тамоксифен ( SERM ) традиционно был препаратом выбора, исследование ATAC показало, что AI дает лучшие клинические результаты у женщин в постменопаузе с локализованным раком груди, положительным по рецепторам эстрогена . Испытания ИИ в адъювантном режиме, когда их назначают для предотвращения рецидива после операции по поводу рака груди, показывают, что они связаны с большей выживаемостью без признаков заболевания, чем тамоксифен, но несколько клинических испытаний, проанализированных традиционным способом, показали, что ИИ имеют общее преимущество в выживаемости по сравнению с тамоксифеном, и нет убедительных доказательств их лучшей переносимости. 

Гинекомастия 

Ингибиторы ароматазы, такие как тестолактон , были одобрены для лечения гинекомастии у детей и подростков. 

Индукция овуляции

Стимуляция яичников летрозолом, ингибитором ароматазы, была предложена для индукции овуляции с целью лечения необъяснимого женского бесплодия. В многоцентровом исследовании, финансируемом Национальным институтом здоровья и развития детей , стимуляция яичников летрозолом привела к значительно более низкой частоте многоплодной беременности (т. Е. Двойня или тройня), но также и к более низкой частоте живорождения по сравнению с гонадотропином. но не с кломифеном . 

Побочные эффекты

У женщин побочные эффекты включают повышенный риск развития остеопороза и заболеваний суставов, таких как артрит , артроз и боли в суставах . У мужчин не наблюдается такого же неблагоприятного воздействия на здоровье костей. Бисфосфонаты иногда назначают для предотвращения остеопороза, вызванного ингибиторами ароматазы, но также имеют другой серьезный побочный эффект - остеонекроз челюсти . Поскольку статины укрепляют кости, сочетание статина с ингибитором ароматазы может помочь предотвратить переломы и предполагаемые сердечно-сосудистые риски, не вызывая остеонекроза челюсти. Более общие побочные реакции , связанные с использованием ингибиторов ароматазы включают снижение скорости созревания костей и роста, бесплодия , агрессивное поведение, недостаточность надпочечников , почечной недостаточности , выпадение волос , и дисфункции печени. Пациенты с аномалиями печени, почек или надпочечников имеют более высокий риск развития нежелательных явлений.

Селективные модуляторы рецепторов эстрогена

Тамоксифен

Селективные модуляторы рецептора эстрогена (SERM)представляют собой важный класс гормональной терапии агентов которые действуют в качестве антагонистов рецептора эстрогена и используютсяосновном для лечения и химиопрофилактики от рака молочной железы . Некоторые члены этого семейства, такие как тамоксифен , на самом деле являются частичными агонистами , которые на самом деле могут усиливать передачу сигналов рецептора эстрогена в некоторых тканях, таких как эндометрий . Тамоксифен в настоящее время является препаратом первой линии для лечения почти всех женщин в пременопаузе с раком груди, положительным по рецепторам гормонов.  Ралоксифен- еще один частичный агонист, SERM, который, по-видимому, не способствует развитию рака эндометрия и используется в основном для химиопрофилактики рака груди у лиц с высоким риском, а также для предотвращения остеопороза . торемифена и фулвестрант является СЭРМОМ практически без агонистической активности, и может быть использована для лечения метастатического рака молочной железы.

Антиандрогены 

Антиандрогены - это класс лекарств, которые связывают и ингибируют рецепторы андрогенов , блокируя эффекты тестостерона, способствующие росту и выживанию, при некоторых видах рака простаты . Флутамид и бикалутамид являются антиандрогенами, которые часто используются при лечении рака предстательной железы либо в виде длительной монотерапии, либо в первые несколько недель терапии аналогами ГнРГ. 

Ингибиторы синтеза гормонов. Ингибиторы ароматазы. Аналоги ГнРГ

Нолвадекс ( тамоксифен ) таблетки по 20 мгАримидекс ( анастрозол ) таблетки по 1 мг

Одной из эффективных стратегий голодания опухолевых клеток по гормонам, способствующим росту и выживанию, является использование лекарств, которые подавляют выработку этих гормонов в органе их происхождения.

Ингибиторы ароматазы 

Ингибиторы ароматазы - важный класс лекарств, используемых для лечения рака груди у женщин в постменопаузе . В период менопаузы выработка эстрогена в яичниках прекращается, но другие ткани продолжают вырабатывать эстроген за счет действия фермента ароматазы на андрогены, вырабатываемые надпочечниками . Когда действие ароматазы блокируется, уровень эстрогена у женщин в постменопаузе может упасть до чрезвычайно низкого уровня, вызывая остановку роста и / или апоптоз гормоночувствительных раковых клеток.

Летрозол

Летрозол и анастрозол являются ингибиторы ароматазы , которые , как было показано, превосходил тамоксифен для лечения первой линии рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Экземестан является необратимым «инактиватором ароматазы», ​​который превосходит мегестрола ацетат при лечении метастатического рака молочной железы, не поддающегося лечению тамоксифеном , и, по-видимому, не обладает побочными эффектами, вызывающими остеопороз, по сравнению с другими препаратами этого класса. 

Аминоглутетимид подавляет ароматазу и другие ферменты, важные для синтеза стероидных гормонов в надпочечниках . Ранее он использовался для лечения рака груди , но с тех пор был заменен более селективными ингибиторами ароматазы. Его также можно использовать для лечения гиперадренокортикальных синдромов, таких как синдром Кушинга и гиперальдостеронизм при адренокортикальной карциноме . 

Аналоги ГнРГ 

Аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) могут использоваться для индукции химической кастрации , то есть полного подавления выработки эстрогена и прогестерона женскими яичниками или полного подавления выработки тестостерона мужскими яичками . Это связано с негативным эффектом обратной связи от непрерывной стимуляции гипофиза этими гормонами. Лейпрорелин и гозерелин являются аналогами гонадолиберина, которые используются в основном для лечения гормонально- зависимого рака простаты . Поскольку исходная эндокриннаяответ на аналоги ГнРГ на самом деле является гиперсекрецией гонадных стероидов, антагонисты рецепторов гормонов, такие как флутамид , обычно используются для предотвращения временного ускорения роста опухоли. 

Гормональная терапия (онкология)

Гормональная терапия в онкологии является одним из основных модальностей медицинской онкологии ( фармакотерапии для рака ), другие являются цитотоксические химиотерапии и таргетной терапии (Biotherapeutics). Он включает в себя манипуляции с эндокринной системой посредством экзогенного или внешнего введения определенных гормонов , в частности стероидных гормонов , или лекарств, которые подавляют производство или активность таких гормонов ( антагонистов гормонов ). Потому что стероидные гормоны являются мощными двигателями экспрессии генов в некоторых раковых клетках изменение уровня или активности определенных гормонов может привести к прекращению роста определенных видов рака или даже к их гибели . Хирургическое удаление эндокринных органов, такое как орхиэктомия и овариэктомия, также может использоваться в качестве формы гормональной терапии.

Гормональная терапия используется при нескольких типах рака, вызванных гормонально-чувствительными тканями , включая молочную железу , простату , эндометрий и кору надпочечников . Гормональная терапия также может использоваться для лечения паранеопластических синдромов или для облегчения некоторых симптомов , связанных с раком и химиотерапией , таких как анорексия . Пожалуй, наиболее известным примером гормональной терапии в онкологии является использование селективного модулятора эстрогенового ответа тамоксифена для лечения рака груди. , хотя другой класс гормональных агентов, ингибиторы ароматазы , теперь играют все более важную роль в этом заболевании.

Имунотеррапия

Иммунотерапия или биологическая терапия - это лечение заболевания путем активации или подавления иммунной системы. Иммунотерапия, предназначенная для выявления или усиления иммунного ответа, классифицируется как активационная иммунотерапия, тогда как иммунотерапия, которая уменьшает или подавляет иммунитет , классифицируется как супрессивная иммунотерапия .

В последние годы иммунотерапия стала представлять большой интерес для исследователей, клиницистов и фармацевтических компаний , особенно в связи с ее обещанием лечить различные формы рака . 

Схемы иммуномодуляции часто имеют меньше побочных эффектов, чем существующие лекарства, включая меньший потенциал для создания устойчивости при лечении микробных заболеваний. 

Клеточная иммунотерапия эффективна при некоторых раковых заболеваниях. Иммунные эффекторные клетки, такие как лимфоциты , макрофаги , дендритные клетки , природные клетки-киллеры (NK-клетки), цитотоксические Т-лимфоциты (CTL) и т. Д., Работают вместе, чтобы защитить организм от рака, направляя аномальные антигены, экспрессируемые на поверхности опухолевых клеток.

Терапия, такая как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), интерфероны , имиквимод и клеточные мембранные фракции бактерий , лицензирована для медицинского применения. Другие, включая IL-2 , IL-7 , IL-12 , различные хемокины , синтетические цитозин-фосфат-гуанозин (CpG), олигодезоксинуклеотиды и глюканы , участвуют в клинических и доклинических исследованиях.

Активация иммунотерапии 

Лечение рака раньше было направлено на уничтожение или удаление раковых клеток и опухолей с помощью химиотерапии, хирургического вмешательства или облучения. Эти методы лечения могут быть очень эффективными и во многих случаях все еще используются. В 2018 году Нобелевская премия по физиологии и медицине была присуждена Джеймсу П. Эллисону и Тасуку Хонджо «за открытие терапии рака путем подавления отрицательной иммунной регуляции». Иммунотерапия рака пытается стимулировать иммунную систему к разрушению опухолей. Разнообразные стратегии используются или проходят исследования и испытания. Сообщалось о рандомизированных контролируемых исследованиях при различных видах рака, приводящих к значительному увеличению выживаемости и периода без заболеваний и его эффективность повышается на 20–30%, когда клеточная иммунотерапия сочетается с традиционными методами лечения.

Одной из самых старых форм иммунотерапии рака является использование вакцины БЦЖ , которая первоначально предназначалась для вакцинации против туберкулеза, а затем была признана полезной при лечении рака мочевого пузыря . Использование моноклональных антител в терапии рака было впервые введено в 1997 году с ритуксимабом, анти-CD20 антителом для лечения В-клеточной лимфомы.  С тех пор несколько моноклональных антител были одобрены для лечения различных гематологических злокачественных новообразований, а также для солидных опухолей. 

Извлечение G-CSF лимфоцитов из крови и расширение in vitro против опухолевого антигена перед повторным введением клеток с соответствующими стимулирующими цитокинами . Затем клетки разрушают опухолевые клетки, которые экспрессируют антиген . В местной иммунотерапии используется крем для повышения иммунитета ( имиквимод ), который вырабатывает интерферон , заставляя Т-клетки- получатели уничтожать бородавки ,  актиновые кератозы , базальноклеточный рак , вагинальная интраэпителиальная неоплазия , плоскоклеточный рак,  кожная лимфома,  и поверхностная злокачественная меланома. Инъекционная иммунотерапия («внутрилезиональная» или «внутриопухолевая») использует инъекции паротита, кандида, вакцины против ВПЧ  или инъекции трихофитинового антигена для лечения бородавок (опухолей, вызванных ВПЧ).

Адоптивный перенос клеток был протестирован на легких  и других раковых заболеваниях, при этом наибольший успех был достигнут при меланоме .

Адоптивный перенос Т-клеток 

Адоптивный перенос клеток in vitro культивирует аутологичные экстрагированные Т-клетки для последующего переливания. 

Альтернативно, генно-инженерные Т-клетки создаются путем сбора Т-клеток и последующего заражения Т-клеток ретровирусом, который содержит копию гена рецептора Т-клеток (TCR), который специализируется на распознавании опухолевых антигенов. Вирус интегрирует рецептор в геном Т-клеток . Клетки размножаются неспецифично и / или стимулируются. Затем клетки реинфузируются и вызывают иммунный ответ против опухолевых клеток. Техника была протестирована на метастатических меланомах IV стадии и распространенном раке кожи. 

Независимо от того, являются ли Т-клетки генетически сконструированными или нет, перед реинфузией требуется лимфодеплеция реципиента для устранения регуляторных Т-клеток, а также немодифицированных эндогенных лимфоцитов, которые конкурируют с перенесенными клетками за гомеостатические цитокины.  Лимфодеструкция может быть достигнута миелоабляционной химиотерапией, к которой может быть добавлено общее облучение организма для большего эффекта. Переносимые клетки размножались in vivo и сохранялись в периферической крови у многих людей, иногда представляя уровни 75% всех CD8 + T-клеток через 6–12 месяцев после инфузии.  По состоянию на 2012клинические испытания метастатической меланомы продолжались на нескольких участках. Клинические реакции на адоптивный перенос Т-клеток наблюдались у пациентов с метастатической меланомой, устойчивой к множественной иммунотерапии. 

Патогенетические формы рака груди 

В зависимости от патогенеза (механизма развития) рак бывает 4 видов. Латентный (он же прораковый или инкубационный) означает самое начало зарождения опухоли. Разрастания еще нет, но на клеточном уровне происходит малигнизация — трансформация нормальной клетки в злокачественную. В основе процесса – соматическая мутация, когда появляются онкогены. Выявить такую аномалию возможно только при ДНК-изучении образцов.

При прединвазивной (в случае карциномы для этой стадии используется термин «carcinoma in situ») раковые клетки начали делиться и формировать опухоли, но пока «захвата» окружающих участков железы не происходит. Когда же рак приступает к врастанию в здоровые ткани груди (которые из-за этого отмирают), то речь идет об инвазивной форме заболевания.

Если рак груди гормонозависимый, то выделяют гипертериодную (связанную с нарушениями выработки гормонов щитовидной железой), яичниковую (со сбоями в работе яичников), гипертензионно-надпочечниковую и гипофизарную форму. Также существуют пролактивные опухоли, развивающиеся по причине чрезмерного выброса пролактина (в зоне риска – беременные и кормящие женщины).

Типы рака груди в зависимости от гистологического строения

Образцы, взятые во время биопсии, изучаются на предмет определения типа раковых клеток. По гистологической классификации, злокачественная опухоль груди бывает эпителиальной, неэпителиальной (карцинома) и смешанной. Также выделяют неинвазивную и инвазивную формы, которые, в свою очередь, разделяются на группы:

• Неинвазивный рак.
• Внутрипротоковая карцинома – злокачественные разрастания начинаются в эпителии молочных протоков груди.
• Дольковая карцинома – раковый очаг располагается в дольках железы.
• Инвазивный рак.
• Протоково-инвазивный – зарождается в млечных протоках и врастает вглубь железы.
• Дольково-инвазивный – зарождается в дольках и врастает в окружающие ткани.
• Муцинозный – образуются комки слизи с «плавающими» раковыми клетками, которые при делении затрагивают эпителий и уже оттуда разрастаются по тканям.
• Медуллярный – формируется из полиморфных клеток с большим количеством митозов. Соединительные межклеточные прослойки отсутствуют, поэтому опухоль очень плотная.
• Трубчатый – раковые клетки разрастаются из эпителия, расположенного в один ряд. Такая опухоль быстро врастает в жировую клетчатку.

Есть еще другие гистологические разновидности рака молочной железы – апокриновый (раковые клетки образуют железистые, кистозные структ­уры), папиллярные (очаги находятся в грубоволокнистой соединительной ткани) и пр. Но эти виды диагностируются крайне редко (менее чем в 0,8 % от всех случаев рака груди).

Типы рака молочной железы

Злокачественные опухоли груди делятся на два типа: протоковые и железистые. Протоковый рак молочной железы встречается чаще. Он может быть внутриэпителиальным (in situ) и инвазивным. У внутриклеточного протокового рака молочной железы более благоприятный прогноз, он редко дает метастазы и излечивается в 98% случаев. Инвазивный же вариант опухоли склонен к бесконтрольному росту и генерализации процесса. Железистый рак молочной железы может быть дольковым (инвазивная лобулярная карцинома) или произрастать из других клеток железистой ткани. Для долькового рака нередко характерен мультицентричный рост. Скорость увеличения в размерах и сроки метастазирования форм узлового рака груди зависят от степени дифференцировки опухоли.

Виды рака в зависимости от макроскопического строения

В зависимости от внешнего строения и зоны поражения опухоли в груди бывают узловыми и диффузными. Последнюю форму подразделяют на инфильтративно-отечную, диффузно-распространенную и панцирную. Отдельно выделяют рак соска и околососковой области.

Каждый из морфологических (макроскопических) видов злокачественных новообразований ведет себя по-разному, следовательно, универсальных способов борьбы с ними не существует. Например, при узловой форме чаще всего лечение начинают с операции, а при диффузном раке хирургическое вмешательство часто приводит к раннему рецидиву, поэтому предварительно необходимо проведение химиотерапии или лучевой терапии.

Узловой рак

Может формироваться в разных частях молочной железы. Чаще локализуется в верхне-наружном квадранте железы, ближе к подмышечной впадине. Легко диагностируется, так как с первых стадий сквозь кожу прощупываются плотные бугорки, которые «сидят» неподвижно из-за врастания в окружающие ткани. Если опухоль затрагивает сосок, то происходит его втяжение вовнутрь.

На УЗИ узелковые разрастания выявляются по выраженной акустической непроницаемости, неоднородности структуры и четким, но неровным краям. Маммография часто показывает присоединение к опухоли микрокальцинатов (они образуются из-за некротического распада «захваченных» раком здоровых тканей).

Диффузный рак

При таком типе онкологии возникают «размытые» опухоли без четко выявленных границ. Возникают не плотные бугорки, а масштабные поражения (опухает сначала большая часть железы, а при прогрессировании рака оказывается увеличенной вся грудь).

Диффузный рак бывает 4 видов. Первый – отечно-инфильтративный, то есть быстро врастает в ткани и «покрывается» сверху отеком, который затрудняет определение местоположения раковых очагов. По классификации TNM этому типу патологии соответствует Т4а или Т4в. Имеет очень агрессивную природу (быстро прогрессирует, трудно поддается лечению).

Маститоподобный, в отличие от других форм онкологии груди, имеет свойство долго протекать бессимптомно, но потом внезапно обостряться (утром женщина чувствует себя хорошо, а к вечеру грудь увеличивается в 2–3 раза, повышается температура, мучают сильнейшие боли и пр.). Такая стремительность развития болезни может вводить в заблуждение врачей, которые, будучи обманутыми ярко выраженными проявлениями болезни, приступают к лечению не рака, а мастита.

Еще одна разновидность диффузного рака – рожистоподобный. Опухоли при пальпации не прощупываются. УЗИ и маммография малоэффективны, так как раковые клетки не скапливаются, а распространяются по лимфатическим щелям и сосудам, метастазирование наступает мгновенно.

При четвертом виде диффузного рака (он называется панцирным) поражается подкожная клетчатка. В этом случае характерно не увеличение груди, а, наоборот, ее сморщивание. Кожа сильно уплотняется, напоминая панцирь.

Рак соска

Если раковым очагом является сосок или ареола, то шансы быстро обнаружить и устранить разрастание наиболее высоки. Такой рак (он называется раком Педжета) легко диагностируется, так как симптомы проявляются в самом начале развития патологии.

Опухоль в соске хорошо выявляется, врастание в соседние ткани медленное, поэтому хирурги легко ее отделяют во время операции. Но есть условие – лечение должно проводиться как можно раньше, потому что если затянуть с операции и химиотерапией, то рак Педжета переходит в узелковую форму