Статьи

Таргетная терапия


Таргетная (целевая) терапия


Таргетная терапия или молекулярно-направленная терапия является одной из основных форм лечения (фармакотерапии) рака, похожими терапиями являются - гормональная терапия и цитотоксическая химиотерапия . Как форма молекулярной медицины целевая терапия блокирует рост раковых клеток , воздействуя на специфические молекулы- мишени , необходимые для канцерогенеза и роста опухоли ,  а не просто воздействуя на все быстро делящиеся клетки (например, с помощью традиционной химиотерапии).). Поскольку большинство агентов для целевой терапии представляют собой биофармацевтические препараты, термин «биологическая терапия» иногда является синонимом целевой терапии при использовании в контексте терапии рака (и, таким образом, отличается от химиотерапии, то есть цитотоксической терапии). 

Другая форма целевой терапии включает использование наноинженерных ферментов для связывания с опухолевой клеткой, так что естественный процесс деградации клеток организма может уничтожить клетку, эффективно выводя ее из организма.

Ожидается, что таргетная терапия рака будет более эффективной, чем более старые формы лечения, и менее вредной для нормальных клеток. Многие целевые методы лечения являются примерами иммунотерапии (с использованием иммунных механизмов для терапевтических целей), разработанной в области иммунологии рака . Таким образом, в качестве иммуномодуляторов они являются одним из типов модификаторов биологического ответа .

Наиболее успешными целевыми методами лечения являются химические вещества, которые нацелены или предпочтительно нацелены на белок или фермент, который несет мутацию или другое генетическое изменение, специфичное для раковых клеток и не обнаруженное в нормальной ткани человека. Одним из наиболее успешных молекулярно-целевых терапевтических средств является Гливек, который является ингибитором киназы с исключительной аффинностью к онкофузионному белку BCR-Abl, который является сильным фактором онкогенеза при хроническом миелогенном лейкозе . Несмотря на то, что Гливек используется при других показаниях, он наиболее эффективен для BCR-Abl. Другие примеры молекулярно-направленных терапевтических средств, нацеленных на мутированные онкогены, включают PLX27892, который нацелен на мутант B-raf при меланоме.

Есть целевые методы лечения рака легких , колоректальный рак , рак головы и шеи , рак молочной железы , множественная миелома , лимфома , рак предстательной железы , меланомы и других видов рака. 

Биомаркеры обычно необходимы, чтобы помочь отбору пациентов, которые, вероятно, ответят на данную целевую терапию. 

Совместно направленная терапия включает использование одного или нескольких терапевтических средств, нацеленных на несколько мишеней, например PI3K и MEK, в попытке генерировать синергетический ответ и предотвращать развитие лекарственной устойчивости. 


Окончательные эксперименты, которые показали, что целевая терапия могла бы обратить злокачественный фенотип опухолевых клеток, включали обработку клеток, трансформированных Her2 / neu, моноклональными антителами in vitro и in vivo лабораторией Марка Грина и опубликованные в 1985 году. 

Некоторые оспаривают использование термина "таргетная терапия," утверждая, что лекарства, обычно ассоциируемые с этим термином, недостаточно избирательны. 

Скрининг рака толстой кишки

Скрининг рака толстой кишки


Колоноскопия является одним из тестов для выявления колоректального рака, доступных людям в США старше 50 лет. Другие скрининговые тесты включают гибкую сигмоидоскопию , двойную контрастную бариевую клизму, компьютерную томографическую (КТ) колонографию (виртуальная колоноскопия), иммунохимический анализ кала (FIT) и многоцелевой анализ ДНК на стул ( Cologuard). 

Последующие повторные скрининги планируются на основе  первоначальных результатов. Люди с семейным анамнезом рака толстой кишки часто впервые проходят скрининг в подростковом возрасте. Среди людей, у которых была первая колоноскопия, которая не нашла полипов, риск развития колоректального рака в течение пяти лет чрезвычайно низок. Поэтому этим людям нет необходимости проходить повторную колоноскопию раньше, чем через пять лет после первого обследования. 

Медицинские общества рекомендуют проводить скрининговую колоноскопию каждые 10 лет, начиная с 50 лет, для взрослых без повышенного риска развития колоректального рака.  Исследования показывают, что риск рака низок в течение 10 лет,  в случае если высококачественная колоноскопия не выявляет рак, поэтому тесты для этой задачи назначаются каждые десять лет. 

Колоноскопический скрининг предотвращает приблизительно две трети случаев смерти от колоректального рака.

Колоноскопия снижает частоту возникновения рака, выявляя  полипы и рак толстой кишки на левой стороне толстой кишки достаточно рано, чтобы их можно было лечить, и меньшее количество на правой стороне; многие из этих левосторонних новообразований были бы обнаружены с помощью процедуры сигмоидоскопии .

Поскольку полипам часто требуется от 10 до 15 лет, чтобы превратиться в рак, то рекомендуют через 10 лет проводить колоноскопию повторно. (Этот интервал не относится к людям с высоким риском развития колоректального рака или к тем, у кого наблюдаются симптомы колоректального рака.) 

Колоноскопия

Колоноскопия

Колоноскопия это эндоскопическое исследование толстой кишки и дистальной части тонкой кишки - Специальное устройство с волоконно - оптической камерой на гибкой трубке. Этим исследованием можно можно визуально поставить диагноз (например, изъязвление , полипы ) и есть возможность взять биопсию или удалить предполагаемые  поражения колоректального рака .

Колоноскопия позволяет удалить полипы размером менее одного миллиметра. После удаления полипов их можно исследовать с помощью микроскопа, чтобы определить, являются ли они предраковыми или нет. Полип может стать раковым в течение 15 лет. 

Колоноскопия похожа на сигмоидоскопию - разница связана с тем, какие отделы толстой кишки можно исследовать. Колоноскопия позволяет обследовать всю толстую кишку (  длиной 1200–1500 мм). Сигмоидоскопия позволяет исследовать дистальную часть (около 600  мм) толстой кишки,. 

Сигмоидоскопия часто используется в качестве процедуры скрининга для полной колоноскопии, часто проводимой в сочетании с анализом кала на скрытую кровь (FOBT). Около 5% пациентов направляются на колоноскопию.

Виртуальная колоноскопия , при которой используется двухмерные и трехмерные изображения, восстановленные по данным компьютерной томографии (КТ) или по данным ядерного магнитного резонанса (МР), также возможна как  неинвазивный медицинский тест. Виртуальная колоноскопия не позволяет проводить терапевтические маневры, такие как удаление полипов и опухолей или биопсию, а также визуализацию повреждений менее 5 миллиметров; если рост или полип обнаружен с помощью КТ-колонографии, это потребует удаления во время стандартной колоноскопии.

Кровотечение нижних отделов желудочно-кишечного тракта

Кровотечение нижних отделов желудочно-кишечного тракта


Нижнее желудочно-кишечное кровотечение , обычно сокращаемое LGIB , представляет собой любую форму желудочно-кишечного кровотечения в нижних отделах желудочно-кишечного тракта. LGIB является распространенной причиной обращения за медицинской помощью в отделение неотложной помощи больницы.  LGIB составляет 30–40% всех желудочно-кишечных кровотечений и встречается реже, чем верхние желудочно-кишечные кровотечения (UGIB). По оценкам, на UGIB приходится 100–200 на 100 000 случаев против 20–27 на 100 000 случаев для LGIB. Приблизительно 85% нижних желудочно-кишечных кровотечений связаны с ободочной кишкой, 10% от кровотечений, которые на самом деле являются кровотечениями из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, а 3-5% связаны с тонкой кишкой.


Признаки и симптомы 

Нижнее желудочно-кишечное кровотечение определяется как кровотечение, возникающее дистально от илеоцекального клапана, которое включает в себя ободочную кишку , прямую кишку и задний проход . LGIB был ранее определен как любое кровотечение, которое происходит дистально от связки Treitz , которая включала вышеупомянутые части кишечника и также включала последние 1/4 двенадцатиперстной кишки и всю область тощей кишки и подвздошной кишки . Это было разделено на среднее желудочно-кишечное кровотечение (от связки Treitz до илеоцекального клапана) и нижнее желудочно-кишечное кровотечение, которое включает кровотечение в любом месте от илеоцекального клапана до заднего прохода. 

Стул лица с  низким желудочно - кишечным кровотечением является хорошим (но не непогрешим) показанием того, где кровотечение происходит. Стул черного смолистого цвета, по медицинским показаниям называемый мелена, обычно указывает на кровь, которая находилась в желудочно-кишечном тракте в течение по крайней мере 8 часов. Мелена в четыре раза чаще страдает от верхних желудочно-кишечных кровотечений, чем от нижних отделов ЖКТ; однако, это может также произойти или в двенадцатиперстной кишке и тощей кишке, и иногда частях тонкой кишки и проксимального отдела толстой кишки. Ярко-красный стул, называемый гематохезией , является признаком быстро движущегося активного желудочно-кишечного кровотечения. 

Иногда у человека с LGIB нет никаких признаков внутреннего кровотечения, особенно если есть хроническое кровотечение с продолжающимся низким уровнем кровопотери. В этих случаях при диагностической оценке или предварительной оценке следует наблюдать за другими признаками и симптомами, которые могут возникнуть у пациента. Они включают, но не ограничиваются ими, гипотонию , тахикардию , стенокардию , обморок , слабость , спутанность сознания , инсульт , инфаркт миокарда / сердечный приступ .


Диагноcтика


Диагностическая оценка должна проводиться после адекватной оценки состояния пациентов. Если подозревается источник крови в  верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, то сначала должна быть выполнена верхняя эндоскопия . Оценка нижних отделов желудочно-кишечного тракта может быть выполнена с помощью аноскопии, гибкой сигмоидоскопии, колоноскопии, редко бариевой клизмы и различных рентгенологических исследований. 


Причины кровотечения нижних отделов желудочно-кишечного тракта


Ниже приведены возможные причины LGIB:



  • Дивертикулярная болезнь - дивертикулез, дивертикулит
  • Колит
    • Ишемический колит
    • Радиационный колит
    • Инфекционный колит
    • Псевдомембранозный колит
      • E. coli O157: H7
      • Shigella
      • сальмонелла
      • Campylobacter jejuni
  • Геморрой
  • Новообразования, такие как колоректальный рак
  • Ангиодисплазия
  • Кровотечение с места, где был удален полип толстой кишки
  • Воспалительное заболевание кишечника, такое как болезнь Крона или язвенный колит
  • Варикозное расширение вен
  • Коагулопатия - особенно кровоточащий диатез
  • Анальные трещины
  • Ректальные инородные тела
  • Брыжеечная ишемия
  • НПВС
  • Entamoeba Histolytica
  • Стерокальное изъязвление
  • Диеулафой поражение (редко)


Рак толстой кишки: Лечение. Хирургия. Химиотерапия. Лучевая терапия. Иммунотерапия. Паллиативная помощь

Рак толстой кишки: Лечение. Хирургия. Химиотерапия. Лучевая терапия. Иммунотерапия. Паллиативная помощь


Лечение колоректального рака может быть направлено на излечение или паллиативное лечение. Решение о том, какую цель принять, зависит от различных факторов, в том числе от состояния здоровья и предпочтений человека, а также от стадии опухоли.  Когда колоректальный рак выявляется на ранней стадии, операция может быть излечивающей. Однако, когда это обнаруживается на более поздних стадиях (присутствуют метастазы ), это менее вероятно, и лечение часто направлено на паллиацию, чтобы облегчить симптомы, вызванные опухолью, и обеспечить человеку максимально комфортное состояние. 


Хирургия 

Схема локальной резекции рака толстой кишки на ранней стадииСхема местной хирургии при раке прямой кишки



Если рак обнаружен на очень ранней стадии, он может быть удален во время колоноскопии с использованием различных методов, включая EMR и ESD .  Для людей с локализованным раком предпочтительным лечением является полное хирургическое удаление с адекватными краями с попыткой достижения излечения. Выбранная процедура - это частичная колэктомия (или проктоколэктомия при повреждениях прямой кишки), при которой пораженная часть толстой кишки или прямой кишки удаляется вместе с частями ее мезоколона и кровоснабжения для облегчения удаления дренирующих лимфатических узлов . Это может быть сделано с помощью открытой лапаротомии или лапароскопически в зависимости от пациента и факторов поражения.

Если в печени или легких имеется только несколько метастазов, их также можно удалить. 

Иногда химиотерапия используется перед операцией, чтобы уменьшить рак, прежде чем пытаться удалить его. Двумя наиболее распространенными местами рецидива колоректального рака являются печень и легкие.

Химиотерапия 


Как в случае рака толстой кишки , так и прямой кишки химиотерапия может быть использована в дополнение к хирургическому вмешательству в некоторых случаях. Решение включить химиотерапию при лечении рака толстой кишки и прямой кишки зависит от стадии заболевания.

На стадии I рака толстой кишки химиотерапия не предлагается, и хирургическое вмешательство является окончательным лечением. Роль химиотерапии при раке толстой кишки II стадии является дискуссионной и обычно не предлагается, если не определены факторы риска, такие как опухоль Т4, недифференцированная опухоль, сосудистая и периневральная инвазия или неадекватный отбор проб лимфатических узлов. Также известно, что люди, которые несут аномалии генов восстановления несоответствия, не извлекают выгоду из химиотерапии. Для рака толстой кишки стадии III и стадии IV химиотерапия является неотъемлемой частью лечения. 

Если рак распространился на лимфатические узлы или отдаленные органы, что имеет место в случае рака толстой кишки стадии III и стадии IV соответственно, добавление химиотерапевтических агентов фторурацил , капецитабин или оксалиплатин увеличивает продолжительность жизни. Если лимфатические узлы не содержат рак, преимущества химиотерапии спорны. Если рак широко метастатический или неоперабельный, лечение является паллиативным . Как правило, в этом случае может использоваться ряд различных химиотерапевтических препаратов. Химиотерапевтические препараты для этого состояния могут включать капецитабин , фторурацил , иринотекан , оксалиплатини UFT . Препараты капецитабин и фторурацил являются взаимозаменяемыми, причем капецитабин является пероральным препаратом, а фторурацил - препаратом для внутривенного введения. Некоторые конкретные схемы, используемые для CRC: CAPOX , FOLFOX , FOLFOXIRI и FOLFIRI.  Антиангиогенные препараты, такие как бевацизумаб , часто добавляют в терапию первой линии. Другим классом лекарств, используемых во второй линии, являются ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста , из которых два одобренных FDA - цетуксимаб и панитумумаб . 

Основным отличием в подходе к раку прямой кишки низкой стадии является включение лучевой терапии. Часто он используется в сочетании с химиотерапией неоадъювантным способом для проведения хирургической резекции, так что в конечном итоге колостомия не требуется. Тем не менее, это может быть невозможно при низколежащих опухолях, и в этом случае может потребоваться постоянная колостома. Рак прямой кишки стадии IV лечится аналогично раку толстой кишки стадии IV.

Лучевая терапия 


Хотя комбинация лучевой и химиотерапии может быть полезна при раке прямой кишки,  ее использование при раке толстой кишки не является обязательным из-за чувствительности кишечника к облучению. Как и в случае химиотерапии , лучевая терапия может использоваться в неоадъювантной и адъювантной обстановке для некоторых стадий рака прямой кишки. Для местно-распространенного рака прямой кишки неоадъювантная химиолучевая терапия стала стандартным лечением. 

Иммунотерапия 

Было обнаружено, что иммунотерапия ингибиторами иммунной контрольной точки полезна при типе колоректального рака с дефицитом несоответствия восстановления и нестабильностью микросателлитов.  Пембролизумаб одобрен для прогрессирующих опухолей CRC, которые имеют дефицит MMR и не прошли обычное лечение. Другие виды колоректального рака по состоянию на 2017 год все еще изучаются. 

Паллиативная помощь 

Паллиативная помощь рекомендуется для любого человека, у которого имеется прогрессирующий рак толстой кишки или у которого имеются значительные симптомы. 

Вовлечение паллиативной помощи может быть полезным для улучшения качества жизни как человека, так и его или ее семьи, путем улучшения симптомов, тревоги и предотвращения госпитализации. 

У людей с неизлечимым колоректальным раком паллиативная помощь может состоять из процедур, которые снимают симптомы или осложнения от рака, но не пытаются вылечить основной рак, тем самым улучшая качество жизни . Хирургические варианты могут включать не лечащее хирургическое удаление части раковой ткани, обход части кишечника или размещение стента. Можно считать, что эти процедуры улучшают симптомы и уменьшают такие осложнения, как кровотечение из опухоли, боль в животе и кишечную непроходимость.  Неоперативные методы симптоматического лечения включают лучевую терапию для уменьшения размера опухоли, а также обезболивающие препараты. 

Скрининг колоректального рака. Рекомендации.


Скрининг колоректального рака


Поскольку более 80% случаев колоректального рака возникает из-за аденоматозных полипов , скрининг на этот рак эффективен как для раннего выявления, так и для профилактики. Диагностика случаев колоректального рака путем скрининга обычно происходит за 2–3 года до постановки диагноза с симптомами. Любые обнаруженные полипы могут быть удалены, обычно с помощью колоноскопии или сигмоидоскопии , и, таким образом, предотвращают их превращение в рак. Скрининг может снизить смертность от колоректального рака на 60%. 

Тремя основными скрининговыми тестами являются колоноскопия , анализ кала на скрытую кровь и гибкая сигмоидоскопия . Из этих трех только сигмоидоскопия не может проверить правую сторону толстой кишки, где обнаружены 42% случаев рака. 

Анализ кала на скрытую кровь (FOBT) кала обычно рекомендуется каждые два года и может быть на основе гваяков или иммунохимического анализа .  Если обнаружены аномальные результаты FOBT, участников обычно направляют на последующее колоноскопическое исследование. Когда скрининг FOBT проводится один раз в 1-2 года,  снижает смертность от колоректального рака на 16%. Иммунохимические тесты являются точными и не требуют изменений в рационе или приеме лекарств перед тестированием. 

Другие варианты скрининга включают виртуальную колоноскопию и скрининг ДНК стула (FIT-DNA). Виртуальная колоноскопия с помощью компьютерной томографии выглядит так же хорошо, как стандартная колоноскопия для выявления раковых заболеваний и крупных аденом, но она дорогая, связана с облучением и не может удалить любые обнаруженные аномальные новообразования, как стандартная колоноскопия. Тест скрининга ДНК стула направлен на поиск биомаркеров, связанных с колоректальным раком и предраковыми поражениями, включая измененную ДНК и гемоглобин крови. Результат должен сопровождаться колоноскопией . FIT-ДНК имеет больше ложных показаний, чем FIT и, следовательно, приводит к более неблагоприятным последствиям.

Рекомендации


В Соединенных Штатах проводить скрининг обычно рекомендуется в возрасте от 50 до 75 лет.  Американское общество рака рекомендует начинать исследования в возрасте 45 лет. Для лиц с высоким риском, скрининг обычно начинается примерно с 40 лет. 

Рекомендовано несколько методов скрининга, включая тесты кала каждые 2 года, сигмоидоскопию каждые 10 лет, иммунохимический анализ кала каждые два года и колоноскопию каждые 10 лет.   Колоноскопия может обнаружить больше раковых заболеваний в первой части толстой кишки.  Для людей со средним риском, у которых была проведена высококачественная колоноскопия с нормальными результатами, Американская гастроэнтерологическая ассоциация не рекомендует какой-либо тип скрининга в течение 10 лет после колоноскопии. Для людей старше 75 лет или с ожидаемой продолжительностью жизни менее 10 лет скрининг не рекомендуется.   

В Канаде среди людей в возрасте от 50 до 75 лет с низким  риском рака рекомендуется проводить иммунохимическое исследование кала или FOBT каждые два года или сигмоидоскопию каждые 10 лет.  Колоноскопия является менее предпочтительной. 

В некоторых странах существуют национальные программы скрининга колоректального рака, которые предлагают FOBT-скрининг для всех взрослых в определенной возрастной группе, как правило, начиная с 50-60 лет. Примеры стран с организованным скринингом включают Соединенное Королевство,  Австралия,  и Нидерланды. 

Профилактика колоректального рака. Образ жизни

Профилактика колоректального рака


Было подсчитано, что около половины случаев колоректального рака обусловлены факторами образа жизни, и около четверти всех случаев можно предотвратить.  Усиление эпиднадзора, физическая активность, диета с высоким содержанием клетчатки, отказ от курения и употребления алкоголя снижают риск. 

Образ жизни 

Факторы риска образа жизни с убедительными доказательствами включают в себя отсутствие физических упражнений, курение сигарет, алкоголь и ожирение.  Риск рака толстой кишки может быть предотвращен путем поддержания нормальной массы тела путем сочетания достаточных физических упражнений и здорового питания . 

Начиная с 1970-х годов, диетические рекомендации по предотвращению колоректального рака часто включали увеличение потребления цельного зерна, фруктов и овощей и сокращение потребления красного мяса и переработанного мяса . Это было основано на исследованиях на животных и ретроспективных наблюдательных исследованиях. Тем не менее, крупномасштабные проспективные исследования не смогли продемонстрировать значительный защитный эффект, и из-за многочисленных причин возникновения рака и сложности изучения взаимосвязей между питанием и здоровьем, неясно, какая конкретно еда (за исключением здорового питания) будет иметь значительные защитные эффекты.  В 2018 году Национальный институт рака заявил, что «нет достоверных доказательств того, что диета, начатая во взрослом возрасте с низким содержанием жиров и мяса и высоким содержанием клетчатки, фруктов и овощей, снижает риск КРК в клинически важной степени». 

Что касается пищевых волокон, в докладе Всемирной организации здравоохранения 2014 года о раке отмечается, что была выдвинута гипотеза о том, что волокна могут помочь предотвратить колоректальный рак, но большинство исследований не подтвердили это, и это оставалось неясным по состоянию на 2014 год.  Обзор 2019 года, однако, обнаружил доказательства полезности пищевых волокон и цельного зерна. Всемирный фонд исследований рака перечислел преимущества волокна для профилактики колоректального рака, «вероятно».

Высокий уровень физической активности снижает риск рака толстой кишки примерно на 21%.  Регулярное сидение в течение длительных периодов связано с более высокой смертностью от рака толстой кишки. Риск не сводится на нет регулярными физическими упражнениями, хотя и снижается. 

Эпигенетика

Эпигенетика

Эпигенетические изменения встречаются гораздо чаще при раке толстой кишки, чем генетические (мутационные) изменения. Как описано Vogelstein et al., , средний рак толстой кишки имеет только 1 или 2 мутации онкогена и 1-5 мутаций супрессора опухоли (вместе обозначаемых как «мутации водителя»), с еще около 60 «мутациями пассажира». Онкогены и гены-супрессоры опухолей хорошо изучены и описаны выше в разделе « Патогенез» .

В дополнение к эпигенетическому изменению экспрессии miRNAs, другие распространенные типы эпигенетических изменений при раке, которые изменяют уровни экспрессии генов, включают прямое гиперметилирование или гипометилирование CpG-островков белков-кодирующих генов и изменения в гистонах и архитектуре хромосом, которые влияют на экспрессию генов. Например, 147 гиперметилирования и 27 гипометилирования белков, кодирующих гены, часто ассоциировались с колоректальным раком. Из гиперметилированных генов 10 были гиперметилированы в 100% случаев рака толстой кишки, а многие другие были гиперметилированы в более чем 50% случаев рака толстой кишки.  Кроме того, 11 гиперметилирования и 96 гипометилирования miRNAs также были связаны с колоректальным раком. Ненормальный (аберрантный) Метилирование происходит как нормальное следствие нормального старения, и риск развития колоректального рака возрастает с возрастом. Источник и триггер этого возрастного метилирования неизвестны.  Приблизительно половина генов, которые показывают возрастные изменения метилирования, - это те же самые гены, которые были идентифицированы как вовлеченные в развитие колоректального рака.  Эти данные могут указывать на то, что возраст связан с повышенным риском развития колоректального рака. 

Эпигенетическое снижение экспрессии фермента репарации ДНК, вероятно, может привести к геномной и эпигеномной нестабильности, характерной для рака. Как резюмировано в статьях « Канцерогенез и новообразование» , при спорадических раковых заболеваниях в целом дефицит репарации ДНК иногда происходит из-за мутации в гене репарации ДНК, но гораздо чаще из-за эпигенетических изменений. которые уменьшают или заглушают экспрессию генов репарации ДНК. [ цитата нужна ]

Эпигенетические изменения, связанные с развитием колоректального рака, могут повлиять на реакцию человека на химиотерапию. 

Патогенез. Рак ободочной и прямой кишки

Патогенез 


Рак ободочной и прямой кишки представляет собой заболевание, возникающее из эпителиальных клеток, выстилающих ободочную кишку или прямую кишку желудочно-кишечного тракта , чаще всего в результате мутаций в пути передачи сигналов Wnt, которые увеличивают активность передачи сигналов. Мутации могут быть наследственными или приобретенными , и, скорее всего, они встречаются в стволовых клетках кишечной крипты . Наиболее часто мутированным геном при всем колоректальном раке является ген АРС , который продуцирует белок АРС. Белок АРС предотвращает накопление β-катенинабелка. Без APC, β-катенин накапливается до высоких уровней и транслоцируется (перемещается) в ядро, связывается с ДНК и активирует транскрипцию из прото онкогенов . Эти гены обычно важны для обновления и дифференцировки стволовых клеток, но при неправильной экспрессии на высоких уровнях они могут вызывать рак. В то время как APC мутирует в большинстве случаев рака толстой кишки, некоторые виды рака имеют повышенный β-катенин из-за мутаций в β-катенине (CTNNB1), которые блокируют его расщепление, или имеют мутации в других генах с функцией, сходной с APC, такой как AXIN1 , AXIN2 , TCF7L2 или NKD1 . 

Помимо дефектов в пути передачи сигналов Wnt , для того, чтобы клетка стала раковой, должны происходить другие мутации. Р53 белок, произведенный с помощью ТР53 гена, обычно отслеживает деление клеток и вызывает их запрограммированную гибель , если они имеют Wnt пути метаболизма дефектов. В конце концов, клеточная линия приобретает мутацию в гене TP53 и трансформирует ткань из доброкачественной эпителиальной опухоли в инвазивный эпителиально-клеточный рак . Иногда ген, кодирующий р53, не мутирует, но вместо этого мутирует другой защитный белок, называемый ВАХ . 

Другими белками, ответственными за запрограммированную гибель клеток, которые обычно дезактивируются при колоректальном раке, являются TGF-β и DCC ( удалено при колоректальном раке ). TGF-β имеет дезактивирующую мутацию по меньшей мере в половине случаев колоректального рака. Иногда TGF-β не деактивируется, но нижестоящий белок под названием SMAD деактивируется.  DCC обычно имеет удаленный сегмент хромосомы при колоректальном раке. 

Приблизительно 70% всех генов человека экспрессируются при колоректальном раке, и чуть более 1% имеют повышенную экспрессию при колоректальном раке по сравнению с другими формами рака. Некоторые гены являются онкогенами : они сверхэкспрессируются при колоректальном раке. Например, гены, кодирующие белки KRAS , RAF и PI3K , которые обычно стимулируют клетку делиться в ответ на факторы роста, могут приобретать мутации, которые приводят к чрезмерной активации пролиферации клеток. Хронологический порядок мутаций иногда важен. Если произошла предыдущая мутация APC, первичная мутация KRAS часто прогрессирует до рака, а не самоограничивающегося гиперпластического или пограничного поражения. PTEN , опухолевый супрессор, обычно ингибирует PI3K, но иногда может мутировать и дезактивироваться. 

Комплексный анализ в масштабе генома показал, что колоректальные карциномы можно разделить на типы с гипермутацией и не гипермутацией. В дополнение к онкогенным и инактивирующим мутациям, описанным выше для генов, не гипермутированные образцы также содержат мутированные CTNNB1 , FAM123B , SOX9 , ATM и ARID1A . Прогрессируя через определенный набор генетических событий, в гипермутационных опухолях присутствуют мутированные формы ACVR2A , TGFBR2 , MSH3 , MSH6 , SLC9A9, TCF7L2 и BRAF., Общей темой среди этих генов в обоих типах опухолей является их участие в сигнальных путях Wnt и TGF-β, что приводит к повышению активности MYC , центрального игрока в колоректальном раке. 

Опухоли с несовершенной репарацией (MMR) характеризуются относительно высоким количеством полинуклеотидных тандемных повторов. Это вызвано дефицитом белков MMR, которые обычно вызваны эпигенетическим молчанием и / или наследственными мутациями (например, синдром Линча ).  ​​От 15 до 18 процентов опухолей колоректального рака имеют дефицит MMR, причем 3 процента развиваются из-за синдрома Линча. Роль системы исправления несоответствия заключается в защите целостности генетического материала в клетках (то есть: обнаружение и исправление ошибок). Следовательно, дефицит белков MMR может привести к неспособности обнаружить и восстановить генетическое повреждение, что может привести к возникновению дальнейших вызывающих рак мутаций и развитию колоректального рака. 

Последовательность прогрессии полипа к раку является классической моделью патогенеза колоректального рака.  Последовательность полипа к раку описывает фазы перехода от доброкачественных опухолей к колоректальному раку в течение многих лет. В центре последовательности полипа к CRC находятся генные мутации, эпигенетические изменения и локальные воспалительные изменения.  Последовательность полипа к CRC может быть использована в качестве базовой структуры, чтобы проиллюстрировать, как конкретные молекулярные изменения приводят к различным подтипам рака. 

Воспалительное заболевание кишечника. Генетика

Воспалительное заболевание кишечника


Люди с воспалительным заболеванием кишечника ( язвенный колит и болезнь Крона ) подвергаются повышенному риску рака толстой кишки.  Риск увеличивается, чем дольше человек заболевает, и тем хуже степень воспаления. В этих группах высокого риска рекомендуется как профилактика аспирином, так и регулярная колоноскопия .  Эндоскопическое наблюдение в этой группе высокого риска может снизить развитие колоректального рака путем ранней диагностики, а также может снизить вероятность смерти от рака толстой кишки. Люди с воспалительным заболеванием кишечника составляют менее 2% случаев рака толстой кишки в год. У людей с болезнью Крона 2% заболевают колоректальным раком через 10 лет, 8% через 20 лет и 18% через 30 лет.  У людей, страдающих язвенным колитом, примерно у 16% развивается предшественник рака или рак толстой кишки в течение 30 лет. 

Генетика


Те, у кого семейный анамнез есть у двух или более родственников первой степени (например, один из родителей или брат или сестра), имеют в два-три раза больший риск заболевания, и на эту группу приходится около 20% всех случаев. Ряд генетических синдромов также связан с более высокими показателями колоректального рака. Наиболее распространенным из них является наследственный неполипозный колоректальный рак (HNPCC или синдром Линча), который встречается примерно у 3% людей с колоректальным раком. Другие синдромы, которые тесно связаны с колоректальным раком, включают синдром Гарднера и семейный аденоматозный полипоз (FAP).  У людей с этими синдромами рак почти всегда возникает и составляет 1% случаев рака. Тотальная проктоколэктомия может быть рекомендована людям с ФАП в качестве профилактической меры из-за высокого риска развития злокачественных новообразований. Колэктомия, удаление толстой кишки, может быть недостаточной профилактической мерой из-за высокого риска рака прямой кишки, если прямая кишка остается. 
Мутации в паре генов ( POLE и POLD1 ) были связаны с семейным раком толстой кишки. 
Большинство смертей от рака толстой кишки связаны с метастазированием. Ген, который, по-видимому, вносит вклад в потенциал метастазирования, метастазирование, связанное с раком толстой кишки 1 ( MACC1 ).  Это транскрипционный фактор, который влияет на экспрессию фактора роста гепатоцитов . Этот ген связан с пролиферацией, инвазией и рассеянием раковых клеток толстой кишки в клеточной культуре, а также с ростом опухоли и метастазированием у мышей. MACC1 может быть потенциальной мишенью для лечения рака, но эта возможность должна быть подтверждена клиническими исследованиями. 

Эпигенетические факторы, такие как аномальное метилирование ДНК промоторов, подавляющих опухоль, играют роль в развитии колоректального рака. 

У евреев-ашкенази риск заболеть аденомами, а затем и раком толстой кишки на 6% выше, поскольку ген APC встречается чаще.